21.

1 SINTESIS ASAM LEMAK

Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid

Setelah penemuan itu diperlukan oksidasi asam lemak tempat oleh penghapusan oksidatif
dari twocarbon berturut-turut (asetil-KoA) unit, ahli biokimia pikir biosintesis asam lemak
dapat dilanjutkan dengan pembalikan sederhana dari langkah-langkah enzimatik yang sama.
Namun, karena mereka mencari tahu, biosintesis asam lemak dan kerusakan terjadi oleh jalur
yang berbeda, dikatalisis oleh berbagai set
enzim, dan berlangsung di bagian sel yang
berbeda. Apalagi biosintesis membutuhkan
partisipasi perantara tiga karbon, malonyl-CoA,
yang tidak terlibat dalam asam lemak kerusakan.

Malonyl-CoA Terbentuk dari Acetyl-CoA

dan Bikarbonat

Pembentukan malonil-KoA dari asetil-KoA

adalah proses ireversibel, dikatalisis oleh asetil-
KoA karboksilase. Enzim bakteri memiliki tiga
polipeptida yang terpisah subunit; dalam sel
hewan, ketiganya kegiatan adalah bagian dari
polipeptida multifungsi tunggal. Sel-sel
tumbuhan mengandung kedua jenis asetil-CoA
karboksilase. Dalam semua kasus, enzim
tersebut mengandung biotin kelompok prostetik
terikat secara kovalen dalam hubungan amida
kelompok -amino dari residu Lys di salah satu
dari tiga polipeptida atau domain dari molekul
enzim. Itu Reaksi dua langkah yang dikatalisis
oleh enzim ini sangat mirip untuk reaksi
karboksilasi yang tergantung biotin lainnya,
seperti yang dikatalisis oleh piruvat karboksilase dan propionil-CoA karboksilase. Gugus
karboksil, berasal dari bikarbonat (HCO3), pertama kali ditransfer ke biotin dalam
ketergantungan ATP reaksi. Kelompok biotinil berfungsi sebagai pembawa sementara CO2,
mentransfernya ke asetil-KoA di yang kedua langkah untuk menghasilkan malonyl-CoA.

Proses Sintesis Asam Lemak dalam Pengulangan

Urutan Reaksi

Dalam semua organisme, rantai karbon panjang asam

lemak dirakit dalam urutan empat langkah berulang,
dikatalisasi oleh sistem secara kolektif disebut
sebagai asam lemak sintase. Asil jenuh kelompok
yang diproduksi oleh setiap rangkaian empat langkah
reaksi menjadi substrat untuk kondensasi selanjutnya
dengan grup malonyl yang diaktifkan. Dengan setiap
bagian melalui siklus, rantai asil lemak diperpanjang
oleh dua karbon. Baik kofaktor pembawa elektron
dan pengaktifnya kelompok dalam urutan anabolik
reduktif berbeda dari mereka yang dalam proses
katabolik oksidatif. Penarikan bahwa dalam oksidasi,
NAD dan FAD berfungsi sebagai elektron akseptor
dan grup pengaktif adalah tiol (—SH) kelompok
koenzim A. Sebaliknya, agen pereduksi dalam urutan
sintetis adalah NADPH dan gugus pengaktif adalah
dua ikatan enzim yang berbeda —SH grup, seperti
yang dijelaskan di bagian berikut.

Ada dua varian utama dari asam lemak sintase:

 Asam lemak sintase I (FAS I), ditemukan

pada vertebrata dan
 Jamur, dan asam lemak sintase II (FAS II),
ditemukan pada tanaman dan bakteri.

FAS yang ditemukan pada vertebrata terdiri dari

rantai polipeptida multifungsi tunggal (Mr 240.000).
FAS I mamalia adalah prototipe. Tujuh aktif situs
untuk reaksi berbeda terletak pada domain
terpisah. Polipeptida mamalia berfungsi
sebagai homodimer (Mr 480.000). Subunit
tampaknya berfungsi secara mandiri. Ketika
semua situs aktif dalam satu subunit tidak
aktif oleh mutasi, sintesis asam lemak hanya
sedikit berkurang. FAS I agak berbeda
ditemukan dalam ragi dan jamur lain, dan
terdiri dari dua polipeptida multifungsi yang
membentuk kompleks dengan arsitektur yang
berbeda dari sistem vertebrata. Tiga dari tujuh situs aktif yang diperlukan adalah ditemukan
di subunit dan empat di subunit. Dengan sistem FAS I, sintesis asam lemak mengarah pada
produk tunggal, dan tidak ada perantara yang dirilis.

Ketika panjang rantai mencapai 16 karbon, produk itu meninggalkan siklus. Karbon C-16 dan
C-15 palmitat berasal dari atom karbon metil dan karboksil, masing-masing, dari sebuah
asetil-KoA digunakan langsung untuk prima sistem di awal; sisa atom karbon di rantai
berasal dari asetil-KoA melalui malonil-KoA. FAS II, pada tanaman dan bakteri, adalah
sistem terdisosiasi; setiap langkah dalam sintesis dikatalisis oleh yang terpisah dan enzim
difusi bebas. Intermediate juga difusible dan dapat dialihkan ke jalur lain (seperti lipoic
sintesis asam). Tidak seperti FAS I, FAS II menghasilkan berbagai produk, termasuk asam
lemak jenuh dari beberapa panjang, serta asam lemak tidak jenuh, bercabang, dan hidroksi.
Sistem FAS II juga ditemukan pada mitokondria vertebrata. Diskusi yang akan diikuti akan
fokus pada FAS I. mamalia.

The Mammalian Fatty Acid Synthase Has Beberapa Situs Aktif

Beberapa domain dari mamalia FAS I berfungsi sebagai enzim yang berbeda tetapi terkait.
Situs aktif untuk setiap enzim ditemukan di domain terpisah di dalam yang lebih besar
polipeptida. Sepanjang proses sintesis asam lemak, zat antara tetap melekat secara kovalen
sebagai thioester ke salah satu dari dua kelompok tiol. Satu poin dari lampiran adalah —SH
grup residu Cys di salah satu domain synthase (-ketoacyl-ACP synthase; KS); yang lainnya
adalah SH grup protein pembawa asil, pisahkan domain dari polipeptida yang sama.
Hidrolisis thioester sangat eksergonik, dan energinya dilepaskan membantu membuat dua
langkah berbeda dalam sintesis asam lemak (kondensasi) secara termodinamik baik.
Acyl carrier protein (ACP) adalah pesawat ulang-alik itu
menyatukan sistem. Escherichia coli ACP adalah protein
kecil (Mr 8,860) mengandung prostetik kelompok 49-
phosphopantetheine. 4-fosfopantethein kelompok
prostetik dari E. coli ACP adalah diyakini berfungsi
sebagai lengan yang fleksibel, menambat pertumbuhan
rantai lemak asil ke permukaan asam lemak sintase
kompleks sambil membawa intermediet reaksi dari satu
situs aktif enzim ke yang berikutnya. ACP mamalia
memiliki fungsi yang mirip dan kelompok prostetik yang
sama; sebagai kami telah melihat, bagaimanapun, itu
tertanam sebagai domain di polipeptida multifungsi yang
jauh lebih besar.

Reaksi pembentukan asam lemak menerima gugus asetil

dan malonil

Sebelum reaksi kondensasi dimulai, dua gugus thiol dari kompleks enzim harus ditempeli
dengan gugus asil yang tepat. Pertama, gugus asetil dari asetil-KoA ditansfer ke ACP dalam
reaksi yang dikatalis oleh malonil/asetil-KoA-ACP transferase. Gugus asetilnya kemudian
ditransfer ke gugus Cys-SH dari beta-ketoasil-ACP sintase. Reaksi kedua, transfer gugus
malonil dari malonil-KoA ke gugus SH dari ACP dikatalis oleh malonil/asetil-KoA-ACP
transferase.

Proses ini terbagi menjadi 4:

1. Kondensasi: melibatkan asetil yang sudah teraktivasi dan gugus malonil untuk
membentuk asetoasetil-ACP, gugus asetoasetil yang terikat pada ACP melalui
fosfatopantetein-SH dimana CO2 dihasilkan.
2. Reduksi gugus karbonil: asetoasetil-ACP yang dihasilkan dari reaksi pertama
mengalami reduksi gugus karbonil pada atom C-3 untuk membentuk dekstro-beta-
hidroksibutiril-ACP yang dikatalis oleh beta-ketoasil-ACP reduktase dan NADPH
sebagai donor elektron
 3. Dehidrasi: air akan dihilangkan dari C-2 dan C-3 dekstro-beta-hidroksibutiril-ACP
untuk menghasilkan ikatan ganda pada produk, trans-A2 –butenoil-ACP.
4. Reduksi ikatan ganda: ikatan ganda dari trans-A2 –butenoil-ACP dijenuhkan untuk
membentuk butiril-ACP oleh enoil-ACP reduktase dengan NADPH sebagai donor
elektron.

Reaksi pembentukan asam lemak diulangi untuk membentuk palmitat

Setelah butiril-ACP diproduksi, senyawa tersebut ditransfer ke fosfopantetein—SH dari ACP

ke Cys-SH dari beta-ketoasil-ACP sintase. Lalu, gugus malonil lain diikat ke fosfopantetein
yang sudah mengikat butiril-ACP. Kemudian kondensasi terjadi saat gugus butiril terikat ke
dua atom karbon dari gugus malonil ACP.

Siklus ini mengjasilkan 16-karbon palmitol jenuh, yang masih terikat pada ACP

Sintesis asam lemak terjadi pada berbagai macam organisme, kecuali pada kloroplas
tumbuhan.

Biosintesis Asam Lemak Diatur Dengan Ketat

Ketika sebuah sel atau organisme memiliki lebih dari cukup bahan bakar metabolis
untuk memenuhi kebutuhan energinya, kelebihannya umumnya diubah menjadi asam lemak
dan disimpan sebagai lipid seperti triasilgliserol. Reaksi dikatalisis oleh asetil-Co
karboksilase adalah langkah pembatas laju dalam biosintesis asam lemak, dan enzim ini
merupakan situs regulasi yang penting. Pada vertebrata, palmitoyl-CoA, produk utama
sintesis asam lemak, adalah penghambat umpan balik enzim; sitrat adalah aktivator alosterik
(Gbr. 21-11a), meningkatkan Vmax. Sitrat memainkan peran sentral dalam mengalihkan
metabolisme seluler dari konsumsi (oksidasi) bahan bakar metabolik ke penyimpanan bahan
bakar sebagai asam lemak. Ketika konsentrasi mitokondria asetil-KoA dan ATP meningkat,
sitrat diangkut keluar dari mitokondria; kemudian menjadi prekursor dari sitosol asetil-KoA
dan sinyal alosterik untuk aktivasi asetil-KoA karboksilase.

Asetil-KoA karboksilase juga diatur oleh modifikasi kovalen. Fosforilasi, dipicu oleh
hormon glukagon dan epinefrin, menonaktifkan enzim dan mengurangi sensitivitasnya
terhadap aktivasi oleh sitrat, sehingga memperlambat sintesis asam lemak. Dalam bentuk
aktifnya (terdefosforilasi), asetil-KoA karboksilase berpolimerisasi menjadi filamen panjang
(Gbr. 21-11b); fosforilasi disertai dengan disosiasi menjadi subunit monomer dan hilangnya
aktivitas. Asetil-KoA karboksilase tanaman dan bakteri tidak diatur oleh sitrat atau oleh
siklus fosforilasi fosforilasi. Enzim tanaman diaktifkan oleh peningkatan pH stroma dan
[Mg2], yang terjadi pada iluminasi tanaman (lihat Gambar 20-17). Bakteri tidak
menggunakan triasilgliserol sebagai penyimpan energi. Dalam E. coli, peran utama sintesis
asam lemak adalah untuk menyediakan prekursor untuk lipid membran; pengaturan proses ini
kompleks, melibatkan nukleotida guanin (seperti ppGpp) yang mengoordinasikan
pertumbuhan sel dengan pembentukan membran (lihat Gambar 8–39, 28–22).

Asam Lemak Jenuh Rantai Panjang Disintesis dari Palmitat

Palmitat, produk utama dari sistem asam lemak sintase dalam sel hewan, adalah prekursor
asam lemak rantai panjang lainnya (Gbr. 21-12). Mungkin panjang untuk membentuk stearate
(18: 0) atau bahkan asam lemak jenuh yang lebih lama dengan penambahan lebih lanjut dari
kelompok asetil, melalui aksi sistem pemanjangan asam lemak yang terdapat dalam retikulum
endoplasma halus dan dalam mitokondria. Sistem perpanjangan ER yang lebih aktif
memperluas rantai 16-karbon palmitoyl-CoA oleh dua karbon, membentuk stearoyl-CoA.
Meskipun berbagai sistem enzim terlibat, dan koenzim A daripada ACP adalah pembawa asil
dalam reaksi, mekanisme perpanjangan dalam UGD identik dengan sintesis palmitat:
sumbangan dua karbon oleh malonyl-CoA, diikuti oleh reduksi, dehidrasi, dan reduksi
menjadi produk 18-karbon jenuh, stearoyl-CoA.

Desaturasi Asam Lemak Membutuhkan Campuran-Fungsi Oksidase

Palmitat dan stearat berfungsi sebagai prekursor dari dua asam lemak tak jenuh
tunggal paling umum dari jaringan hewan: palmitoleat, 16: 1 (D9), dan oleat, 18: 1 (D9);
kedua asam lemak ini memiliki ikatan rangkap cis tunggal antara C-9 dan C-10 (lihat Tabel
10-1). Ikatan rangkap dimasukkan ke dalam rantai asam lemak oleh reaksi oksidatif yang
dikatalisis oleh lemak asil-CoA desaturase (Gbr. 21-13), suatu oksidase fungsi campuran
(Kotak 21-1). Dua substrat berbeda, asam lemak dan NADPH, secara bersamaan mengalami
oksidasi dua elektron. Jalur aliran elektron termasuk sitokrom (sitokrom b5) dan flavoprotein
(sitokrom b5 reduktase), yang keduanya, seperti lemak asil-desaturase CoA, berada di ER
halus.
 Pada tanaman, oleat (18: 1 (D9)) diproduksi oleh stearoyl-ACP desaturase (SCD)
yang menggunakan ferredoxin tereduksi sebagai donor elektron dalam stroma kloroplas. SCD
hewan (tikus) memiliki peran penting dalam perkembangan obesitas dan resistensi insulin
yang sering menyertai obesitas dan mendahului perkembangan diabetes mellitus tipe 2. Tikus
memiliki empat isozim, SCD1 hingga SCD4, di mana SCD1 paling baik dipahami.
Sintesisnya diinduksi oleh asam lemak jenuh makanan, dan juga oleh aksi SREBP dan LXR,
dua pengatur protein metabolisme lipid yang mengaktifkan transkripsi enzim-enzim yang
mensintesis lipid (dijelaskan dalam Bagian 21.4). Tikus dengan bentuk mutan SCD1 tahan
terhadap obesitas akibat diet, dan tidak mengembangkan diabetes dalam kondisi yang
menyebabkan obesitas dan diabetes pada tikus dengan SCD1 normal. Hepatosit mamalia
dapat dengan mudah memperkenalkan ikatan rangkap pada posisi asam lemak D9 tetapi tidak
dapat memperkenalkan ikatan rangkap tambahan antara C-10 dan ujung terminal-metil. Jadi
mamalia tidak dapat mensintesis linoleat, 18: 2 (D9,12), atau -linolenate, 18: 3 (D9,12,15).
Namun, tanaman dapat mensintesis keduanya; desaturases yang memperkenalkan ikatan
rangkap pada posisi D12 dan D15 terletak di UGD dan kloroplas. Enzim ER bertindak bukan
pada asam lemak bebas tetapi pada fosfolipid, fosfatidilkolin, yang mengandung setidaknya
satu oleat yang terkait dengan gliserol (Gbr. 21-14). Baik tanaman dan bakteri harus
mensintesis asam lemak tak jenuh ganda untuk memastikan fluiditas membran pada suhu
yang dikurangi. Karena mereka adalah prekursor yang diperlukan untuk sintesis produk lain,
linoleate dan -linolenate adalah asam lemak esensial untuk mamalia; mereka harus diperoleh
dari bahan nabati makanan. Setelah dicerna, linoleat dapat dikonversi menjadi asam tak jenuh
ganda tertentu lainnya, khususnya -linolenat, eikratatrienoat, dan arachidonat
(eikkatetraenoat), yang semuanya dapat dibuat hanya dari linoleat (Gbr. 21-12).
Arachidonate, 20: 4 (D5,8,11,14), merupakan prekursor penting dari lipid pengatur,
eicosanoids. Asam lemak 20-karbon disintesis dari linoleat (dan -linolenat) dengan reaksi
pemanjangan asam lemak yang dianalogikan dengan yang dijelaskan pada halaman 842.

21.1 Eikosanoid Terbentuk dari 20-Karbon Asam Lemak Tak Jenuh Ganda

Eikosanoid adalah molekul pensinyalan yang dibuat oleh oksidasi asam lemak esensial dua
puluh karbon. Eikosanoid melakukan kontrol yang kompleks atas berbagai sistem yang
terjadi dalam tubuh, terutama dalam sistem kekebalan atau peradangan. Enzim halus ER
mengubah arachidonate menjadi prostaglandin, dimulai dengan pembentukan prostaglandin
H2 (PGH2). Keduanya reaksi yang mengarah pada PGH2 dikatalisis oleh bifunctional Enzim,
cyclooxygenase (COX), disebut juga prostaglandin H2 sintase. Dalam dua langkah pertama,
aktivitas siklooksigenase memperkenalkan oksigen molekuler untuk mengkonversi
arachidonate ke PGG2. Langkah kedua, dikatalisasi oleh aktivitas peroksidase COX,
mengkonversi PGG2 ke PGH2.

Jalur “siklik” dari arachidonate ke prostaglandin dan tromboksan. (a) Setelah arachidonate
dilepaskan dari fosfolipid oleh aksi fosfolipase A2, siklooksigenase dan kegiatan peroksidase
COX (juga disebut prostaglandin H2 sintase) mengkatalisasi produksi PGH2, prekursor
prostaglandin lainnya dan tromboksan. (B) Aspirin menghambat reaksi pertama dengan
asetilasi residu Ser penting pada enzim. Ibuprofen dan naproxen menghambat langkah yang
sama, mungkin dengan meniru struktur substrat atau zat antara dalam reaksi. (c)
siklooksigenase spesifik COX-2 inhibitor dikembangkan sebagai penghilang rasa sakit (lihat
teks). Vioxx ditarik dari pasar pada 2004, dan Bextra pada 2005, karena sisi mereka efek
pada sistem kardiovaskular.

Nyeri dapat dihilangkan dengan menghambat COX-2. Obat pertama yang banyak dipasarkan
untuk keperluan ini adalah aspirin (asetilsalisilat). Nama aspirin (dari a untuk asetil dan spir
untuk Spirsaüre. Aspirin tidak dapat dikembalikan menonaktifkan aktivitas siklooksigenase
dari kedua COX isozim, dengan mengasetilasi residu Ser dan memblokir setiap situs aktif
enzim. Sintesis prostaglandin dan tromboksan dengan demikian dihambat. Ibuprofen,
antiinflamasi nonsteroid yang banyak digunakan sebagai obat (NSAID), menghambat
pasangan enzim yang sama. Namun, penghambatan COX-1 dapat menyebabkan efek
samping yang tidak diinginkan termasuk iritasi lambung dan kondisi yang lebih serius.
Thromboxane synthase, hadir dalam trombosit darah (Trombosit), mengubah PGH2 menjadi
tromboksan A2, dari mana tromboxan lain diturunkan (Gbr. 21–15a). Tromboksan
menyebabkan penyempitan darah pembuluh dan agregasi trombosit, langkah awal dalam
darah pembekuan darah Aspirin dosis rendah, diminum secara teratur, dikurangi
kemungkinan serangan jantung dan stroke dengan mengurangi produksi tromboksan.

Tromboksan, seperti prostaglandin, mengandung cincin lima atau enam atom; jalur dari
arachidonate ke dua golongan senyawa ini kadang - kadang disebut Jalur "siklik", untuk
membedakannya dari jalur "linear" yang mengarah dari arachidonate ke leukotrien, yang
merupakan senyawa linier. Leukotriene sintesis dimulai dengan aksi beberapa lipoksigenase
yang mengkatalisis penggabungan oksigen molekuler ke dalam arachidonate. Enzim ini,
ditemukan dalam leukosit dan di jantung, otak, paru-paru, dan limpa, adalah oksidase fungsi
campuran dari keluarga sitokrom P-450. Jalur linier ini dari arachidonate, tidak seperti jalur
siklik, tidak dihambat oleh aspirin atau NSAID lainnya.

21.2 Sintesis Triasilgliserol

Triasilgliserol dan gliserofosfolipid disintesis dari prekursor yang sama, yaitu fatty acyl-CoA
dan levo-gliserol 3 fosfat. Gliserol 3 fosfat banyak diproduksi di hati, sisanya ada juga yang
diproduksi dari gliserol oleh gliserol kinase. Fatty acyl-CoA diproduksi dari asam lemak oleh
acyl-CoA sintetase.

Tahap pertama dalam biosintesis triasilgliserol adalah asilasi dari dua gugus hidroksil bebas
dari levo-gliserol-3 fosfat oleh dua molekul fatty acyl-CoA untuk menghasilkan diasilgliserol
3-fosfat, yang disebut juga asam fosfatida atau fosfatidat. Asam fosfatida dapat dikonversi
menjadi triasilgliserol atau gliserofosfolipid.

Biosintesis Triacylglycerol pada Hewan Diatur oleh Hormon

Pada manusia, jumlah lemak tubuh tetap relatif konstan dalam jangka waktu yang lama,
meskipun mungkin ada sedikit perubahan jangka pendek karena asupan kalori berfluktuasi.
Karbohidrat, lemak, atau protein yang dicerna melebihi kebutuhan energi disimpan dalam
bentuk triasilgliserol yang dapat dimanfaatkan untuk energi, memungkinkan tubuh untuk
menahan periode puasa. Biosintesis dan degradasi triasilgliserol diatur sedemikian rupa
sehingga jalur yang disukai tergantung pada sumber daya metabolik dan kebutuhan saat ini.
Tingkat biosintesis triasilgliserol sangat diubah oleh aksi beberapa hormon. Insulin, misalnya,
meningkatkan konversi karbohidrat menjadi triasilgliserol (Gbr. 21–19). Orang dengan
diabetes mellitus parah, karena kegagalan sekresi atau aksi insulin, tidak hanya tidak dapat
menggunakan glukosa dengan baik tetapi juga gagal mensintesis asam lemak dari karbohidrat
atau asam amino. Jika diabetes tidak diobati, individu-individu ini mengalami peningkatan
laju oksidasi lemak dan pembentukan tubuh keton (Bab 17) dan karenanya menurunkan berat
badan. ■ Faktor tambahan dalam keseimbangan antara biosintesis dan degradasi
triasilgliserol adalah bahwa sekitar 75% dari semua asam lemak yang dilepaskan oleh
lipolisis direesterifikasi untuk membentuk triasilgliserol daripada digunakan untuk bahan
bakar. Rasio ini bertahan bahkan di bawah kondisi kelaparan, ketika metabolisme energi
didorong dari penggunaan karbohidrat menjadi oksidasi asam lemak. Beberapa daur ulang
asam lemak ini terjadi di jaringan adiposa, dengan reesterifikasi terjadi sebelum dilepaskan
ke dalam aliran darah; beberapa terjadi melalui siklus sistemik di yang asam lemak bebas
diangkut ke hati, didaur ulang menjadi triasilgliserol, diekspor kembali ke darah
(pengangkutan lipid dalam darah dibahas dalam Bagian 21.4), dan diambil lagi oleh jaringan
adiposa setelah dilepaskan dari triasilgliserol oleh lipoprotein lipase ekstraseluler (Gbr. 21–
20; lihat juga Gambar 17–1). Aliran melalui siklus triasilgliserol antara jaringan adiposa dan
hati mungkin cukup rendah ketika bahan bakar lain tersedia dan pelepasan asam lemak dari
jaringan adiposa terbatas, tetapi seperti disebutkan di atas, proporsi asam lemak yang
dilepaskan yang direesterifikasi tetap kira-kira konstan pada 75 % dalam semua kondisi
metabolisme. Tingkat asam lemak bebas dalam darah dengan demikian mencerminkan
tingkat pelepasan asam lemak dan keseimbangan antara sintesis dan pemecahan triasilgliserol
dalam jaringan adiposa dan hati. Ketika mobilisasi asam lemak diperlukan untuk memenuhi
kebutuhan energi, pelepasan dari jaringan adiposa dirangsang oleh hormon glukagon dan
epinefrin (lihat Gambar 17–3, 17–13). Secara bersamaan, sinyal-sinyal hormonal ini
menurunkan laju glikolisis dan meningkatkan laju glukoneogenesis dalam hati (menyediakan
glukosa untuk otak, sebagaimana dijelaskan lebih lanjut dalam Bab 23). Asam lemak yang
dilepaskan diambil oleh sejumlah jaringan, termasuk otot, di mana ia dioksidasi untuk
menghasilkan energi. Sebagian besar asam lemak yang diambil oleh hati tidak teroksidasi
tetapi didaur ulang menjadi triasilgliserol dan dikembalikan ke jaringan adiposa. Fungsi dari
siklus triasilgliserol yang tampaknya sia-sia (siklus sia-sia dibahas dalam Bab 15) tidak
dimengerti. Namun, ketika kita belajar lebih banyak tentang bagaimana siklus triasilgliserol
dipertahankan melalui metabolisme dalam dua organ yang terpisah dan diatur secara
terkoordinasi, beberapa kemungkinan muncul. Sebagai contoh, kelebihan kapasitas dalam
siklus triasilgliserol (asam lemak yang akhirnya diubah menjadi triasilgliserol daripada
dioksidasi sebagai bahan bakar) dapat mewakili cadangan energi dalam aliran darah selama
puasa, yang akan lebih cepat dimobilisasi dalam “pertarungan atau penerbangan ”Darurat
daripada yang disimpan triacylglycerol. Daur ulang konstan triasilgliserol dalam jaringan
adiposa bahkan selama kelaparan menimbulkan pertanyaan kedua: apa sumber gliserol 3-
fosfat yang diperlukan untuk proses ini? Seperti disebutkan di atas, glikolisis ditekan dalam
kondisi ini oleh aksi glukagon dan epinefrin, sehingga sedikit DHAP tersedia, dan gliserol
yang dilepaskan selama lipolisis tidak dapat dikonversi langsung menjadi gliserol 3-fosfat
dalam jaringan adiposa, karena sel-sel ini kekurangan gliserol kinase (Gambar 21–17). Jadi,
bagaimana gliserol 3-fosfat yang cukup diproduksi? Jawabannya terletak pada jalur yang
ditemukan lebih dari tiga dekade yang lalu dan hanya memberikan sedikit perhatian sampai
saat ini, jalur yang terkait erat dengan siklus triasilgliserol dan, dalam arti yang lebih besar,
dengan keseimbangan antara asam lemak dan metabolisme karbohidrat.

Jaringan Adiposa Menghasilkan Gliserol 3-Fosfat oleh Glyceroneogenesis

Gliseroneogenesis adalah versi singkat dari glukoneogenesis, dari piruvat ke DHAP, diikuti
dengan konversi DHAP menjadi gliserol 3-fosfat oleh sitokolik NAD-linked gliserol 3-fosfat
dehydrogenase. Gliserol 3-fosfat adalah selanjutnya digunakan dalam sintesis triasilgliserol.
Gliseroneogenesis ditemukan pada 1960-an oleh Lea Reshef, Richard Hanson, dan John
Ballard, dan secara bersamaan oleh Eleazar Shafrir dan rekan kerjanya, yang tertarik oleh
kehadiran dua enzim glukoneogenik, piruvat carboxylase dan phosphoenolpyruvate (PEP)
carboxykinase, dalam jaringan adiposa, di mana glukosa tidak disintesis.

Setelah lama tidak diperhatikan, minat pada jalur ini telah diperbarui dengan demonstrasi
tautan antara gliseroneogenesis dan diabetes tipe 2, seperti yang akan kita lihat.
Gliseroneogenesis memiliki banyak peran. Di adiposa jaringan, gliseroneogenesis ditambah
dengan reesterifikasi asam lemak bebas mengontrol laju pelepasan asam lemak untuk darah.
Pada jaringan adiposa coklat, jalurnya sama dapat mengontrol laju pengiriman asam lemak
bebas ke mitokondria untuk digunakan dalam termogenesis. Dan pada manusia yang
berpuasa, gliseroneogenesis dalam hati sendiri mendukung sintesis gliserol yang cukup 3-
fosfat bertanggung jawab atas 65% asam lemak direesterifikasi menjadi triasilgliserol.

Alirkan melalui siklus triasilgliserol di antara hati dan jaringan adiposa dikendalikan sebagian
besar oleh aktivitas PEP carboxykinase, yang membatasi laju baik glukoneogenesis dan
gliseroneogenesis. Glukokortikoid hormon seperti kortisol dan deksametason (suatu
glukokortikoid sintetik) mengatur kadar PEP carboxykinase secara timbal balik di hati dan
adiposa tisu. Bertindak melalui reseptor glukokortikoid, ini hormon steroid meningkatkan
ekspresi gen pengkodean PEP karboksinase dalam hati, sehingga meningkat glukoneogenesis
dan gliseroneogenesis.

Stimulasi gliseroneogenesis mengarah pada peningkatan sintesis molekul triasilgliserol dalam

hati dan pelepasannya ke dalam darah. Pada saat yang sama waktu, glukokortikoid menekan
ekspresi gen yang mengkode PEP carboxykinase dalam jaringan adiposa. Ini menghasilkan
penurunan gliseroneogenesis pada adiposa tisu; daur ulang asam lemak menurun sebagai
hasilnya, dan lebih banyak asam lemak bebas dilepaskan ke dalam darah. Jadi
gliseroneogenesis diatur secara timbal balik dalam hati dan jaringan adiposa, mempengaruhi
metabolisme lipid di sebaliknya: tingkat gliseroneogenesis yang lebih rendah pada adiposa
jaringan menyebabkan pelepasan asam lemak lebih banyak (daripada daur ulang), sedangkan
tingkat yang lebih tinggi di hati mengarah ke lebih banyak sintesis dan ekspor triasilgliserol.
Jaring hasilnya adalah peningkatan fluks melalui triasilgliserol siklus. Ketika glukokortikoid
tidak ada lagi, fluks melalui siklus menurun sebagai ekspresi PEP carboxykinase meningkat
pada jaringan adiposa dan menurun di hati.
Thiazolidinediones Mengobati Diabetes Tipe 2 dengan Meningkatkan Gliseroneogenesis
Perhatian terbaru terhadap gliseroneogenesis telah muncul sebagian dari hubungan antara ini
jalur dan diabetes. Asam lemak bebas dalam kadar tinggi darah mengganggu pemanfaatan
glukosa dalam otot dan mempromosikan resistensi insulin yang mengarah ke tipe 2 diabetes.
Kelas obat baru yang disebut thiazolidinediones mengurangi kadar asam lemak yang beredar
di darah dan meningkatkan sensitivitas terhadap insulin. Tiazolidinediones mempromosikan
induksi dalam jaringan adiposa PEP carboxykinase, mengarah pada peningkatan sintesis dari
prekursor gliseroneogenesis. Itu efek terapi thiazolidinediones karena itu, pada Setidaknya
sebagian, untuk peningkatan gliseroneogenesis, yang pada gilirannya meningkatkan resintesis
triasilgliserol dalam jaringan adiposa dan mengurangi pelepasan gratis asam lemak dari
jaringan adiposa ke dalam darah. Keuntungan-keuntungan salah satu obat tersebut,
rosiglitazone (Avandia), adalah diimbangi sebagian oleh peningkatan risiko serangan jantung,
untuk alasan yang belum jelas. Penilaian obat ini adalah melanjutkan, dan itu hanya tersedia
melalui dibatasi sistem distribusi.

21.4 Sintesis Kolesterol

Kolesterol, Steroid, dan Isoprenoid: Biosintesis, Regulasi, dan Transportasi
Kolesterol jelas merupakan lipid yang paling banyak dipublikasikan, terkenal karena korelasi
yang kuat antara level yang tinggi kolesterol dalam darah dan kejadian manusia penyakit
kardiovaskular. Yang kurang diiklankan adalah kolesterol peran penting sebagai komponen
membran sel dan sebagai prekursor hormon steroid dan asam empedu. Kolesterol adalah
molekul esensial pada banyak hewan, termasuk manusia, tetapi tidak diperlukan di mamalia
diet semua sel dapat mensintesisnya dari prekursor sederhana. Kami mulai dengan langkah
utama di biosintesis kolesterol dari asetat, dan kemudian diskusikan pengangkutan kolesterol
dalam darah, diserap oleh sel, regulasi normal sintesis kolesterol, dan pengaturannya pada
mereka yang cacat dalam penyerapan kolesterol atau transportasi. Selanjutnya
mempertimbangkan komponen seluler lain yang berasal dari kolesterol, seperti asam empedu
dan steroid hormon. Akhirnya, garis besar jalur biosintesis untuk beberapa dari banyak
senyawa yang berasal dari isoprena unit, yang berbagi langkah awal dengan jalur menuju
kolesterol, menggambarkan fleksibilitas isoprenoid yang luar biasa kondensasi dalam
biosintesis.

Kolesterol Terbuat dari Asetil-KoA dalam Empat Tahap

Kolesterol, seperti asam lemak rantai panjang, terbuat dari asetil-KoA. Tetapi rencana
perakitan kolesterol adalah sangat berbeda dengan asam lemak rantai panjang. Di Percobaan
awal, hewan diberi makan asetat berlabel dengan 14C baik dalam karbon metil atau karboksil
karbon.
Asal usul atom karbon kolesterol.
Ini bisa disimpulkan dari
percobaan pelacak dengan asetat
berlabel dalam karbon metil
(Hitam) atau karbon karboksil
(merah).
 Empat tahap dibahas dalam gambar. Unit isoprena dalam
squalene diberi warna merah garis putus-putus.

Sintesis berlangsung dalam empat tahap,

1) kondensasi dari tiga unit asetat untuk membentuk
zat antara enam-karbon, mevalonate;
2) konversi dari mevalonate ke unit isoprene yang
diaktifkan;
3) polimerisasi dari enam unit isoprena 5-karbon
terbentuk squalene linier 30-karbon; dan
4) siklus squalene untuk membentuk empat cincin
inti steroid, dengan serangkaian perubahan lebih
lanjut (oksidasi, penghapusan atau migrasi
kelompok metil) untuk menghasilkan kolesterol.

Tahap 1 Sintesis Mevalonate dari Asetat Yang pertama

tahap dalam biosintesis kolesterol mengarah ke perantara
mevalonate. Dua molekul asetil CoA berkondensasi membentuk acetoacetyl-CoA, yang
mengembun dengan molekul ketiga asetil-KoA untuk menghasilkan senyawa enam-karbon
-hidroksi- -methylglutaryl- CoA (HMG-CoA). Dua reaksi pertama ini dikatalisis oleh asetil-
KoA asetil transferase dan HMGCoA synthase, masing-masing. HMG-CoA sitosolik
synthase di jalur ini berbeda dari mitokondria isozim yang mengkatalisis sintesis HMG-CoA
di pembentukan tubuh keton.

Tahap 2 Konversi Mevalonate ke Dua Isopren Aktif Pada tahap berikutnya sintesis
kolesterol, tiga gugus fosfat ditransfer dari tiga molekul ATP untuk mevalonate. Fosfat
melekat pada gugus hidroksil C-3 dari mevalonat dalam 3-fosfo-5-pirofosfomvalonat antara
adalah kelompok cuti yang baik; pada langkah selanjutnya, kedua fosfat ini dan kelompok
karboksil terdekat pergi, menghasilkan ikatan rangkap dalam produk lima karbon, D3-
isopentenyl pirofosfat. Ini adalah yang pertama dari dua yang diaktifkan isopren sentral untuk
pembentukan kolesterol. Isomerisasi D3-isopentenyl pirofosfat menghasilkan aktivasi kedua
isoprena, dimetilalil pirofosfat. Perpaduan isopentenyl pirofosfat dalam sitoplasma sel
tanaman mengikuti jalur yang dijelaskan di sini. Namun, tanaman kloroplas dan banyak
bakteri menggunakan mevalonateindependent jalan. Jalur alternatif ini tidak tidak terjadi
pada hewan, jadi itu adalah target yang menarik untuk pengembangan antibiotik baru.

Tahap 3 Kondensasi Enam Unit Isoprene Aktif ke Form Squalene Isopentenyl pyrophosphate
dan dimethylallyl pirofosfat sekarang mengalami kondensasi head-to-tail, di mana satu
kelompok pirofosfat dipindahkan dan Rantai 10-karbon, geranyl pyrophosphate, terbentuk.
("Kepala" adalah ujung pirofosfat bergabung.) Geranyl pyrophosphate mengalami kondensasi
head-to-tail lain dengan isopentenyl pirofosfat, menghasilkan 15-karbon farnesyl menengah
pirofosfat. Akhirnya, dua molekul farnesyl pyrophosphate bergabung head to head, dengan
eliminasi keduanya kelompok pirofosfat, untuk membentuk squalene.

Tahap 4 Konversi Squalene ke Steroid Empat-Cincin Nucleus, hubungan struktur liniernya

untuk struktur siklik sterol menjadi jelas. Semua sterol memiliki empat cincin yang menyatu
yang membentuk steroid nukleus, dan semuanya adalah alkohol, dengan gugus hidroksil di
C-3 demikian nama "sterol." Tindakan squalene monooxygenase menambahkan satu atom
oksigen dari O2 ke ujung rantai squalene, membentuk epoksida. Ini Enzim adalah oksidase
fungsi campuran lainnya; NADPH mengurangi atom oksigen lainnya dari O2 menjadi H2O.
Ikatan rangkap produk, squalene 2,3- epoksida, diposisikan sehingga reaksi terpadu yang luar
biasa dapat mengubah linear squalene epoxide menjadi siklik struktur. Dalam sel hewan,
siklisasi ini menghasilkan pembentukan lanosterol, yang berisi empat cincin karakteristik inti
steroid. Lanosterol adalah akhirnya dikonversi menjadi kolesterol dalam serangkaian sekitar
20 Reaksi yang meliputi migrasi beberapa metil grup dan penghapusan lainnya. Penjelasan
tentang ini jalur biosintetik yang luar biasa, salah satu yang paling kompleks yang diketahui,
dicapai oleh Konrad Bloch, Feodor Lynen, John Cornforth, dan George Popják di akhir 1950-
an.
Kolesterol Memiliki Beberapa Kondisi
Sebagian besar sintesis kolesterol pada vertebrata terjadi di hati. Sebagian kecil dari
kolesterol yang dibuat di sana dimasukkan ke dalam membran hepatosit, tetapi sebagian
besar diekspor dalam salah satu dari tiga bentuk: asam empedu, kolesterol bilier, atau ester
kolesteri .Sejumlah kecil oxysterol seperti 25-hydroxycholesterol terbentuk di hati, dan
bertindak sebagai pengatur sintesis kolesterol. Di jaringan lain, kolesterol diubah menjadi
hormon steroid (di korteks adrenal dan gonad atau hormon vitamin D. Hormon semacam itu
adalah sinyal biologis yang sangat kuat yang bekerja melalui protein reseptor nuklir. Salah
satu dari tiga bentuk kolesterol yang diekspor dari hati adalah empedu, cairan yang disimpan
dalam kantong empedu dan diekskresikan ke usus kecil untuk membantu pencernaan
makanan yang mengandung lemak. Komponen utamanya adalah asam empedu dan garamnya
— keduanya turunan kolesterol hidrofilik yang relatif disintesis di hati yang berfungsi
sebagai pengemulsi dalam usus, mengubah partikel lemak besar menjadi misel kecil dan
dengan demikian sangat meningkatkan permukaan tempat lipase pencernaan dapat bertindak.
Empedu juga mengandung jumlah kolesterol yang jauh lebih kecil. Ester Cholesteryl
terbentuk di hati melalui aksi asil-CoA-kolesterol asil transferase (ACAT).
Kolesterol dan Lipid Lainnya Dibawa dengan Lipoprotein
Plasma Kolesterol dan ester kolesterol, seperti triasilgliserol dan fosfolipid, pada dasarnya
tidak larut dalam air, namun harus dipindahkan dari jaringan asal ke jaringan di mana mereka
akan disimpan atau dikonsumsi. Untuk memfasilitasi transportasi mereka, mereka dibawa
dalam plasma darah sebagai lipoprotein plasma, kompleks makromolekul protein pembawa
spesifik, yang disebut apolipoprotein, dan berbagai kombinasi fosfolipid, kolesterol, ester
kolesterol, dan triasilgliserol. Apolipoproteins "apo" menunjuk protein dalam bentuk bebas
lipidnya) bergabung dengan lipid untuk membentuk beberapa kelas partikel lipoprotein,
kompleks bola dengan lipid hidrofobik di inti dan rantai samping asam amino hidrofilik di
permukaan. Kombinasi lipid dan protein yang berbeda menghasilkan partikel dengan
kepadatan berbeda, mulai dari kilomikron hingga lipoprotein densitas tinggi. Partikel-partikel
ini dapat dipisahkan dengan ultrasentrifugasi (Tabel 21-1) dan divisualisasikan dengan
mikroskop elektron Setiap kelas lipoprotein memiliki fungsi spesifik, ditentukan oleh titik
sintesis, komposisi lipid, dan konten apolipoprotein. Paling tidak sepuluh apolipoprotein yang
berbeda ditemukan dalam lipoprotein plasma manusia (Tabel 21-2), dapat dibedakan
berdasarkan ukurannya, reaksi mereka dengan antibodi spesifik, dan karakteristik mereka.
distribusi di kelas lipoprotein. Komponen protein ini bertindak sebagai sinyal, menargetkan
lipoprotein ke jaringan tertentu atau mengaktifkan enzim yang bekerja pada lipoprotein.
Mereka juga terlibat dalam penyakit; Kotak 21–2 menggambarkan hubungan antara apoE dan
penyakit Alzheimer. Gambar 21-40 memberikan gambaran umum tentang pembentukan dan
transportasi lipoprotein pada mamalia. Langkah-langkah bernomor dalam diskusi berikut
mengacu pada gambar ini. Chylomicron, dibahas pada Bab 17 sehubungan dengan
pergerakan triasilgliserol diet dari usus ke jaringan lain, adalah yang terbesar dari lipoprotein
dan paling padat, mengandung proporsi tinggi triasilgliserol (lihat Gambar 17-2). 1
Silomikron disintesis dari lemak makanan di UGD enterosit, sel epitel yang melapisi usus
kecil. Silomikron kemudian bergerak melalui sistem limfatik dan memasuki aliran darah
melalui vena subklavia kiri. Apolipoprotein kilomikron termasuk apoB-48 (unik untuk
golongan lipoprotein ini), apoE, dan apoC-II (Tabel 21-2). 2 ApoC-II mengaktifkan
lipoprotein lipase di kapiler adiposa, jantung, otot rangka, dan jaringan susu menyusui,
memungkinkan pelepasan asam lemak bebas (FFA) ke jaringan-jaringan ini. Dengan
demikian, kilomikron membawa asam lemak makanan ke jaringan di mana mereka akan
dikonsumsi atau disimpan sebagai bahan bakar. 3 Sisa-sisa kilomikron (terkuras sebagian
besar triasilgliserolnya tetapi masih mengandung kolesterol, apoE, dan apoB-48) bergerak
melalui aliran darah ke hati. Reseptor dalam hati berikatan dengan apoE dalam sisa-sisa
kilomikron dan memediasi pengambilannya dengan endositosis. 4 Di hati, sisa-sisa
melepaskan kolesterol mereka dan terdegradasi dalam lisosom. Jalur ini dari kolesterol
makanan ke hati adalah jalur eksogen (panah biru pada Gambar. 21-40). Ketika diet
mengandung lebih banyak asam lemak dan kolesterol daripada yang dibutuhkan segera
sebagai bahan bakar atau prekursor untuk molekul lain, mereka dikonversi menjadi
triasilgliserol atau ester kolesterol dalam hati dan dikemas dengan apolipoprotein spesifik
menjadi lipoprotein berkepadatan sangat rendah (VLDL). Kelebihan karbohidrat dalam
makanan juga dapat dikonversi menjadi triasilgliserol dalam hati dan diekspor sebagai
VLDL. Selain triasilgliserol dan ester kolesterol, VLDL mengandung apoB-100, apoC-I,
apoC-II, apoC-III, dan apoE (Tabel 21-2). VLDL diangkut dalam darah dari hati ke otot dan
jaringan adiposa. 6 Dalam kapiler jaringan ini, apoC-II mengaktifkan lipoprotein lipase, yang
mengkatalisis pelepasan asam lemak bebas dari triasilgliserol di VLDL. Adiposit mengambil
asam lemak ini, mengubahnya menjadi triasilgliserol, dan menyimpan produk dalam tetesan
lipid intraseluler; miosit, sebaliknya, terutama mengoksidasi asam lemak untuk memasok
energi. Ketika tingkat insulin tinggi (setelah makan), VLDL berfungsi terutama untuk
membawa lipid dari makanan ke jaringan adiposa untuk disimpan di sana. Dalam keadaan
puasa di antara waktu makan, asam lemak yang digunakan untuk memproduksi VLDL di hati
berasal terutama dari jaringan adiposa, dan target VLDL utama adalah miosit jantung dan
otot rangka. Hilangnya triasilgliserol mengubah beberapa sisa VLDL menjadi VLDL (juga
disebut lipoprotein densitas sedang, IDL). Penghapusan lebih lanjut triasilgliserol dari IDL
(sisa) menghasilkan lipoprotein densitas rendah (LDL). Kaya akan kolesterol dan ester
kolesteri, dan mengandung
Dengan apoB-100 sebagai apolipoprotein utama mereka, 7 LDL membawa kolesterol ke
jaringan ekstrahepatik seperti otot, kelenjar adrenal, dan jaringan adiposa. Jaringan-jaringan
ini memiliki reseptor LDL membran plasma yang mengenali apoB-100 dan memediasi
pengambilan kolesterol dan ester kolesterol. 8 LDL juga mengantarkan kolesterol ke
makrofag, kadang-kadang mengubahnya menjadi sel busa (lihat Gambar 21–46). 9 LDL tidak
diambil oleh jaringan perifer dan sel kembali ke hati dan diambil melalui reseptor LDL di
membran plasma hepatosit. Kolesterol yang memasuki hepatosit melalui jalur ini dapat
dimasukkan ke dalam membran, diubah menjadi asam empedu, atau direesterifikasi dengan
ACAT (Gbr. 21-38) untuk penyimpanan dalam tetesan lipid sitosolik. Jalur ini, dari
pembentukan VLDL di hati ke LDL kembali ke hati, adalah jalur endogen metabolisme dan
transportasi kolesterol (panah merah pada Gambar. 21-40). Akumulasi kelebihan kolesterol
intraseluler dicegah dengan mengurangi tingkat sintesis kolesterol ketika kolesterol yang
cukup tersedia dari LDL dalam darah. Mekanisme pengaturan untuk capai ini dijelaskan di
bawah ini. Kami akan kembali ke Gambar 21-40 dan jalur lain pengangkutan lipoprotein
setelah diskusi tentang penyerapan LDL oleh sel
Cholesteryl Esters Masuk ke Sel oleh Reseptor-Mediated Endocytosis

Setiap partikel LDL dalam aliran darah mengandung apoB-100, yang diakui oleh reseptor
LDL yang ada di selaput plasma sel yang
perlu mengambil kolesterol. Gambar 21–
41 menunjukkan sel seperti itu, di mana

1. LDL reseptor disintesis di

kompleks Golgi dan diangkut ke
membran plasma, di mana
mereka berada tersedia untuk
mengikat apoB-100.
2. Pengikatan LDL ke Reseptor
LDL memulai endositosis, yang
3. sampaikan LDL dan reseptornya ke dalam sel dalam endosom.
4. Bagian endosom yang mengandung reseptor tunas membran lepas dan dikembalikan
ke sel permukaan, berfungsi lagi dalam penyerapan LDL.
5. endosome sekering dengan lisosom, yang 6 mengandung enzim yang menghidrolisis
ester kolesteri, melepaskan kolesterol dan asam lemak ke dalam sitosol.

ApoB-100 protein juga terdegradasi menjadi asam amino yang dilepaskan ke sitosol. ApoB-
100 juga hadir di VLDL, tetapi domain pengikatan reseptornya tidak tersedia untuk
pengikatan ke reseptor LDL; konversi VLDL ke LDL memaparkan domain pengikatan
reseptor apoB-100. Jalur ini untuk pengangkutan kolesterol dalam darah dan endositosis yang
dimediasi reseptornya oleh jaringan target telah dijelaskan oleh Michael Brown dan Joseph
Goldstein. Mereka menemukan individu itu dengan penyakit genetik hiperkolesterolemia
keluarga (FH) mengalami mutasi pada reseptor LDL itu

Mencegah penggunaan normal LDL oleh hati dan perifer tisu. Hasil serapan LDL yang rusak
sangat kadar LDL dalam darah yang tinggi (dan kolesterol yang dibawanya). Individu dengan
FH mengalami peningkatan pesat kemungkinan mengembangkan aterosklerosis, penyakit
pada sistem kardiovaskular di mana pembuluh darah berada tersumbat oleh plak yang kaya
kolesterol.

Penyakit Niemann-Pick type-C (NPC) adalah penyakit bawaan cacat dalam penyimpanan
lipid, di mana kolesterol tidak diangkut keluar dari lisosom dan bukannya terakumulasi di
lisosom hati, otak, dan paru-paru, membawa tentang kematian dini. NPC adalah hasil mutasi
pada salah satu dari dua gen (NPC1, NPC2) penting untuk bergerak kolesterol keluar dari
lisosom dan masuk ke sitosol, di mana itu dapat dimetabolisme lebih lanjut. NPC1
mengkodekan a protein lysosomal transmembran, dan NPC2 mengkode a protein larut.
Protein ini bertindak bersama-sama untuk mentransfer kolesterol keluar dari lisosom dan
masuk ke sitosol untuk diproses lebih lanjut atau metabolisme.

HDL Melakukan Transportasi Kolesterol Terbalik

Lipoprotein utama keempat pada mamalia, kepadatan tinggi lipoprotein (HDL), berasal dari
hati dan kecil usus kecil, kaya protein yang mengandung partikel kolesterol yang relatif
sedikit dan tidak ada ester kolesteri. HDL mengandung terutama apoA-I dan apolipoprotein
lain. Mereka juga mengandung enzim lecithin-kolesterol asil transferase (LCAT), yang
mengkatalisis pembentukan kolesteri1 ester dari lesitin (fosfatidilkolin) dan LCAT pada
permukaan yang baru lahir (baru terbentuk) partikel HDL mengubah kolesterol dan sisa-sisa
fosfatidilkolin dari kilomikron dan VLDL ditemui dalam aliran darah ke kolesteri ester, yang
mulai membentuk inti, mentransformasikannya HDL yang baru terbentuk berbentuk cakram
menjadi HDL bulat yang matang partikel.

11. HDL yang baru lahir juga dapat mengambil kolesterol dari sel ekstrahepatik yang
kaya kolesterol (termasuk makrofag dan sel busa terbentuk darinya; Lihat di bawah).
12. HDL dewasa kemudian kembali ke hati, tempat kolesterol dibongkar melalui reseptor
pemulung SR-BI.
13. Beberapa ester kolesterol dalam HDL juga bisa ditransfer ke LDL oleh transfer ester
kolesterol protein.
Sirkuit HDL adalah kolesterol terbalik transport. Banyak dari ini kolesterol diubah menjadi
garam empedu di hati dan disimpan di kantong empedu. Saat makan dicerna, empedu garam
diekskresikan ke dalam usus, di mana mereka bubar potongan lemak makroskopis menjadi
mikroskopis misel yang bisa diserang oleh lipase. Garam empedu adalah diserap kembali
oleh hati 14 dan resirkulasi melalui kantong empedu dalam sirkulasi enterohepatik ini.

Mekanisme sterol diturunkan melalui reseptor SR-BI di hati dan jaringan lain tidak
melibatkan endositosis, mekanisme yang digunakan untuk penggunaan LDL. Sebagai
gantinya, ketika HDL berikatan dengan reseptor SR-BI di membran plasma dari hepatosit
atau jaringan steroidogenik seperti kelenjar adrenal, reseptor ini memediasi parsial dan
transfer kolesterol dan lipid selektif lainnya dalam HDL ke dalam sel. HDL yang sudah habis
kemudian terdisosiasi untuk diresirkulasi dalam aliran darah dan mengekstrak lebih banyak
lipid dari sisa-sisa kilomikron dan VLDL, dan dari sel kelebihan kolesterol.

Sintesis dan Transportasi Kolesterol Diatur di Beberapa Level

Sintesis kolesterol adalah kompleks dan mahal energi proses. Kolesterol berlebih tidak bisa
dikategorikan sebagai katabolisme gunakan sebagai bahan bakar, dan karenanya harus
dikeluarkan. Karena itu, jelas menguntungkan bagi organisme untuk mengatur biosintesis
kolesterol untuk melengkapi makanan pemasukan. Pada mamalia, produksi kolesterol diatur
oleh konsentrasi kolesterol intraseluler, oleh pasokan ATP, dan oleh hormon glukagon dan
insulin. Itu langkah berkomitmen dalam jalur menuju kolesterol (dan situs utama regulasi)
adalah konversi HMG-CoA untuk mevalonate, reaksi dikatalisis oleh Reduktase HMG-CoA.

Peraturan jangka pendek dari aktivitas yang ada Reduktase HMG-CoA dilakukan dengan
reversibel perubahan kovalen fosforilasi oleh AMPdependen protein kinase (AMPK), yang
indra tinggi Konsentrasi AMP (menunjukkan konsentrasi ATP rendah). Dengan demikian,
ketika kadar ATP turun, sintesis kolesterol melambat, dan jalur katabolik untuk generasi ATP
distimulasi. Hormon itu memediasi regulasi global lipid dan karbohidrat metabolisme juga
bekerja pada HMG-CoA reductase; glukagon merangsang fosforilasi (inaktivasi), dan
insulinnya mempromosikan defosforilasi, mengaktifkan enzim dan mendukung sintesis
kolesterol. Kovalen ini mekanisme pengaturan mungkin tidak sepenting secara kuantitatif,
sebagai mekanisme yang mempengaruhi sintesis dan degradasi enzim.

Dalam jangka panjang, jumlah molekul Reduktase HMG-CoA meningkat atau menurun pada
Menanggapi konsentrasi seluler kolesterol. Regulasi sintesis reduktase HMG-CoA oleh
kolesterol dimediasi oleh sistem transkripsi yang elegan regulasi gen HMG-CoA. Ini gen,
bersama dengan lebih dari 20 gen pengkodean lainnya enzim yang memediasi pengambilan
dan sintesis kolesterol dan asam lemak tak jenuh, dikendalikan oleh a keluarga kecil protein
yang disebut regulator sterol protein pengikat unsur (SREBPs). Ketika baru disintesis, protein
ini tertanam di UGD. Hanya fragmen domain pengaturan yang dapat larut dari SREBP
berfungsi sebagai aktivator transkripsi, menggunakan mekanisme dibahas pada Bab 28.
Ketika kolesterol dan kadar oxysterol tinggi, SREBP diadakan di ER dalam kompleks dengan
protein lain yang disebut SREBP cleavage-activating protein (SCAP), yang pada gilirannya
tertambat di membran ER oleh interaksinya dengan protein membran ketiga, Insig (diinduksi
insulin protein gen). SCAP dan Insig bertindak sebagai sensor sterol. Ketika tingkat sterol
tinggi, kompleks Insig-SCAP-SREBP dipertahankan dalam membran ER.

Ketika tingkat sterol dalam sel menurun, kompleks SCAP-SREBP dikawal oleh protein
sekretori ke kompleks Golgi. Di sana dua pembelahan proteolitik SREBP mengeluarkan
peraturan fragmen, yang memasuki nukleus dan mengaktifkan transkripsi gen targetnya,
termasuk HMG-CoA reductase, protein reseptor LDL, dan sejumlah lainnya protein yang
dibutuhkan untuk sintesis lipid. Ketika tingkat sterol meningkat secukupnya, pelepasan
proteolitik dari SREBP domain amino-terminal sekali lagi diblokir, dan proteasome degradasi
hasil domain aktif yang ada dalam shutdown yang cepat dari target gen. Dalam jangka
panjang, level reduktase HMG-CoA adalah juga diatur oleh degradasi proteolitik enzim diri.
Tingkat kolesterol seluler yang tinggi dirasakan oleh Insig, yang memicu perlekatan molekul
ubiquitin untuk HMG-CoA reductase, yang mengarah ke degradasinya oleh proteasom.

Liver X receptor (LXR) adalah transkripsi nuklir faktor yang diaktifkan oleh ligan oxysterol
(mencerminkan tinggi kadar kolesterol), yang mengintegrasikan metabolisme asam lemak,
sterol, dan glukosa. LXR diekspresikan terutama di hati, jaringan adiposa, dan makrofag;
LXR hadir di semua jaringan. Ketika terikat pada oxysterol ligan, LXR membentuk
heterodimer dengan tipe kedua reseptor nuklir, reseptor X retinoid (RXR), dan dimer LXR-
RXR mengaktifkan transkripsi dari a set gen termasuk gen untuk asetil- CoA karboksilase
(enzim pertama dalam sintesis asam lemak); sintase asam lemak; enzim sitokrom P-450
CYP7A1, diperlukan untuk konversi sterol menjadi asam empedu; apoprotein yang terlibat
dalam transportasi kolesterol (apoC-I, apoC-II, apoD, dan apoE); pengangkut ABC ABCA1
dan ABCG1, yang terlibat dalam transportasi kolesterol terbalik; GLUT4, glukosa yang
dirangsang oleh insulin pengangkut otot dan jaringan adiposa; dan SREBP1C.
Oleh karena itu, regulator transkripsi LXR dan SREBP bekerja bersama untuk mencapai dan
menjaga kolesterol homeostasis; SREBP diaktifkan oleh level rendah kolesterol seluler, dan
LXR diaktifkan dengan tinggi kadar kolesterol.

Akhirnya, dua mekanisme regulasi lainnya memengaruhi kadar kolesterol seluler:

(1) konsentrasi intraseluler tinggi kolesterol mengaktifkan ACAT, yang meningkat

esterifikasi kolesterol untuk penyimpanan, dan

(2) tinggi kadar kolesterol seluler mengurangi transkripsi (melalui SREBP) gen yang
mengkodekan reseptor LDL, mengurangi produksi reseptor dan karenanya serapan kolesterol
dari darah.

Saat jumlah kolesterol yang disintesis dan didapat dari konsumsi melebihi jumlah yang
dibutuhkan untuk sintesis membran, garam empedu dan steroid, kolesterol tersebut akan
terakumulasi dalam pembuluh darah, kondisi yang disebut aterosklerosis. Gagal jantung yang
disebabkan oleh penyumbatan pembuluh darah karena kolesterol dapat menyebabkan
kematian.