ERYTHEMA MULTIFORME

A. Pendahuluan

Erythema multiforme (EM) adalah reaksi hipersensitivitas mukokutan akut yang

ditandai dengan erupsi kulit, dengan atau tanpa lesi membran mukosa oral atau lainnya.
Kadang-kadang EM dapat melibatkan mulut saja. EM telah diklasifikasikan menjadi beberapa
varian berbeda berdasarkan tingkat keterlibatan mukosa dan sifat dan distribusi lesi kulit. EM
minor biasanya mempengaruhi tidak lebih dari satu mukosa, adalah bentuk yang paling umum
dan dapat dikaitkan dengan lesi target simetris pada ekstremitas. EM mayor lebih parah,
biasanya melibatkan dua atau lebih selaput lendir dengan keterlibatan kulit yang lebih
bervariasi - yang digunakan untuk membedakannya dari sindrom Stevens-Johnson (SJS), di
mana terdapat keterlibatan kulit yang luas dan morbiditas yang signifikan serta tingkat
kematian 15%. Baik EM mayor dan SJS dapat melibatkan organ internal dan biasanya
dikaitkan dengan gejala sistemik. Nekrolisis epidermal toksik (TEN) mungkin merupakan
manifestasi parah dari EM, tetapi beberapa ahli menganggapnya sebagai penyakit diskrit. EM
dapat dipicu oleh sejumlah faktor, tetapi yang terbaik didokumentasikan adalah infeksi
sebelumnya dengan virus herpes simpleks (HSV), lesi yang dihasilkan dari reaksi imun yang
dimediasi sel yang dipicu oleh HSV-DNA. SJS dan TEN biasanya diawali dengan obat-obatan,
dan kerusakan jaringan dimediasi oleh faktor-faktor yang larut termasuk Fas dan FasL.
Erythemamultiforme (EM) adalah gangguan peradangan akut yang tidak biasa, yang
mempengaruhi kulit dan / atau selaput lendir. Ada spektrum presentasi klinis yang tercakup
dalam diagnosis, yang dijelaskan di bawah ini
Erythema multiforme adalah kelainan mukokutan reaktif yang terdiri dari varian
mulai dari varian tanpa batas, ringan, eksantematosa, kulit dengan keterlibatan oral minimal
(EM minor) hingga varian progresif, fulminasi, parah dengan nekrosis epitel mukokutan yang
luas (sindrom Stevens-Johnson: SJS; dan nekrolisis epidermal toksik: TEN). Semua varian
memiliki dua fitur umum: lesi target kulit yang khas atau kurang dan sel satelit atau nekrosis
epitel yang lebih luas. Ciri-ciri ini dianggap sebagai sekuel dari serangan imunologi sitotoksik
pada keratinosit yang mengekspresikan antigen non-mandiri. Antigen ini terutama mikroba
(virus) atau obat-obatan. (Ayangco dan Rogers, 2003). Namun, ada perbedaan yang signifikan
dalam tingkat keparahan dan ekspresi klinis antara EM minor, EM mayor, SJS dan TEN.
Erythema multiforme biasanya mempengaruhi dewasa muda yang sehat dan beberapa
laporan menunjukkan bahwa pria lebih banyak terpengaruh daripada wanita. Usia puncak saat
presentasi adalah antara 20 dan 40 tahun meskipun 20% kasus terjadi pada anak-anak. Penyakit
ini sering berulang dan diendapkan dengan mendahului infeksi herpes hingga 70% kasus
(Carrozzo et al, 1999).

B. Etiologi

Sejumlah faktor yang biasanya eksogen memicu apa yang tampaknya merupakan
reaksi yang berhubungan secara imunologis dengan vesikulasi sub-dan intra-epitel. Mungkin
ada kecenderungan genetik untuk EM, dengan asosiasi EM berulang dengan HLA-B15 (B62),
HLA-B35, HLA-A33, HLA-DR53 dan HLADQB1 * 0301. HLA DQ3 telah terbukti secara
khusus terkait dengan EM berulang dan dapat menjadi penanda yang membantu untuk
membedakan HAEM (EM terkait herpes) dari penyakit lain dengan lesi mirip EM.
Pasien dengan keterlibatan mukosa yang luas mungkin memiliki alel HLA
DQB1*0402 yang langka.
Erythema multiforme telah dilaporkan dipicu oleh banyak agen, terutama virus,
khususnya virus herpes simpleks (HSV) tetapi virus herpes lainnya (virus varicella-zoster,
cytomegalovirus, virus Epstein-Barr), adenovirus, enterovirus (virus Coxsackie B5,
echoviruses), virus hepatitis (A, B dan C), influenza, paravaccinia, parvovirus B19,
poliomyelitis, vaccinia dan variola semuanya terlibat.
Berbagai agen infeksi lain, yang kurang umum terlibat, mungkin termasuk bakteri
seperti Mycoplasma pneumoniae, borreliosis, cat scratch disease, diphtheria, haemolytic
streptococci, legionellosis, leprosy, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium complex,
pneumococcus, Proteus, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Staphylococcus, syphilis,
tuberculosis, tularemia, typhoid, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia, Chlamydia,
lymphogranuloma venereum dan psittacosis, infeksi jamur seperti coccidiodomycosis,
dermatophytes atau histoplasmosis dan parasit seperti Trichomonas dan Toxoplasma gondii.
Kondisi kekebalan seperti imunisasi BCG atau hepatitis B, sarkoidosis, Penyakit
cangkok versus Host, penyakit radang usus, poliarteritis nodosa atau lupus erythematosus
sistemik mungkin terlibat (Ayangco dan Rogers, 2003).
Aditif makanan atau bahan kimia seperti benzoat, nitrobenzene, parfum atau terpene
juga telah dilaporkan sebagai agen etiologi.
Obat-obatan seperti sulphonamides (misalnya kotrimoksazol), sefalosporin,
aminopenicillins, quinolones, chlormezanone, barbiturat, obat antiinflamasi non-steroid,
antikonvulsan, inhibitor protease, allopurinol atau bahkan kortikosteroid (Porter and Scully,
2000; Diz Dios and Scully, 2002; Abdollahi and Radfar, 2003; Scully and Bagan, 2004). Dalam
satu seri, penggunaan obat pendahuluan diidentifikasi pada 59% pasien EM dan 68% pasien
SJS, dan peningkatan yang mencolok dalam jumlah kasus dalam satu seri yang disebabkan
oleh sefalosporin (Stewart et al, 1994). Secara umum tampaknya ada hubungan antara jenis
agen etiologi dan tingkat keparahan penyakit. Dengan demikian infeksi virus tampaknya
memicu EM minor atau major tetapi konsumsi obat cenderung memicu SJS atau TEN yang
lebih parah. Namun ini tidak absolut dan proporsi kecil tetapi signifikan dari EM kasus kecil
dan besar dipresipitasi oleh obat-obatan, sementara itu juga beberapa kasus SJS terkait secara
virus (Auquier-Dunant et al, 2002).
Etiologi EM tidak jelas pada kebanyakan pasien, tetapi tampaknya merupakan reaksi
hipersensitivitas imunologis dengan munculnya sel-sel sitotoksik, sel limfosit T CD8 +, dalam
epitel, menginduksi apoptosis keratinosit yang tersebar dan mengarah ke nekrosis sel satelit
(Ayangco dan Rogers, 2003)

C. Herpes associated erythema multiforme (HAEM)

Asosiasi yang paling terdokumentasi adalah antara infeksi HSV dan EM minor /
mayor dan telah ditunjuk sebagai HAEM '. Bukti bahwa EM mungkin dipicu oleh HSV telah
datang dari sejumlah sumber. Dalam episode tunggal dan EM berulang, banyak pasien
memberikan riwayat infeksi herpes sebelumnya 2 minggu atau kurang sebelum timbulnya
penyakit (Leigh et al, 1985; Nesbit dan Gobetti, 1986; Hu West dan Weston, 1989; Farthing et
al, 1995) dan agen antivirus asiklovir berhasil mengobati sebagian besar pasien dengan EM
berulang (Molin, 1987; Hu 1988, 1988; Tatnall et al, 1995) bahkan ketika tidak ada hubungan
klinis yang jelas dengan infeksi HSV (Lozada dan Silverman, 1978). Sejumlah penelitian telah
mencari HSV atau HSV-DNA dalam lesi EM. HSV menular belum pulih dari lesi (Kokuba et
al, 1998) tetapi HSV-DNA telah terdeteksi pada 36-81% (Brice et al, 1989; Darragh et al,
1991; Aslanzadeh et al, 1992; Miura et al , 1992; Imafuku et al, 1997; Kokuba et al, 1999).
Variasi besar dalam tingkat deteksi mungkin sebagian disebabkan oleh perbedaan dalam
kriteria seleksi untuk kasus-kasus yang dimasukkan untuk analisis tetapi tampaknya jelas
bahwa deteksi lesi HSV-DNA tidak terbatas pada kasus-kasus yang menunjukkan hubungan
klinis dengan HSV. Satu penelitian mengamati ekspresi HSV-DNA dalam episode tunggal dan
HAEM berulang (didokumentasikan terkait dengan infeksi HSV) serta EM idiopatik yang tidak
terkait dengan infeksi HSV sebelumnya atau konsumsi obat (Ng et al, 2003) dan menemukan
bahwa proporsi yang sama lesi (hingga 60%) positif untuk HSV-DNA pada kedua kelompok.
Ini bersama dengan pengamatan bahwa obat antivirus berhasil dalam mengobati beberapa
pasien dengan lesi berulang tanpa hubungan klinis HSV menunjukkan bahwa beberapa kasus
EM idiopatik sebenarnya mungkin terkait dengan infeksi HSV subklinis atau reaktivasi.
Sedikit yang diketahui tentang genotipe HSV dalam kaitannya dengan HAEM. Satu
studi menemukan bahwa bibir adalah situs yang paling umum dari infeksi HSV sebelumnya
pada EM berulang yang melibatkan HSV-1 (Farthing et al, 1995). Sebuah studi yang lebih baru
menggunakan PCR menemukan HSV-1 di 66%, HSV-2 di 28% dan kedua HSV-1 dan HSV-2
di 6% dari pasien (Sun et al, 2003).

D. Histologi

Lesi EM serupa secara histopatologis di mukosa mulut dan kulit. Mereka dicirikan
oleh lichenoid infiltrat di zona membran basal epidermis atau epitel. Limfosit T dan sel
mononuklear hadir dalam dermis dan lamina propria dan meluas ke epitel atau epidermis yang
menutupi zona membran basement. Derajat infiltrasi sel mononuklear bervariasi dan
cenderung lebih sedikit pada lesi yang menyerupai TEN. Epitel atau epidermis dapat tampak
edema dan spongiotik dan terdapat nekrosis pada sel epitel basal dan supra-basal, menghasilkan
pembentukan bula intra dan sub-epitel. Tidak jarang bula mengandung sel mononuklear
(Gambar 1). Fluororesensi menunjukkan pewarnaan granular untuk C3 di zona membran basal
dan kadang-kadang di dalam pembuluh darah atau keratinosit apoptosis (Ayangco dan Rogers,
2003)
Dalam kasus yang menyerupai TEN ada kerusakan epidermal yang menonjol tetapi
dengan sedikit infiltrasi infiltrasi baik di dalam epidermis atau di dermis.

Gambar 1 Histopatologi EM minor. Epitel edema dan terdapat vesikel intra-dan sub-epitel.
Infiltrasi limfosit dan makrofag terlihat di lamina propria dan di dalam epitel.

E. Patogenesis

Erythema multiforme tampaknya merupakan hasil dari reaksi imun yang dimediasi
sel terhadap zat pengendap. Dalam HAEM kemungkinan besar fragmen HSV-DNA di kulit
atau mukosa mengendap penyakit. Fragmen HSV-DNA dan khususnya DNA polimerase (PoL)
telah terdeteksi pada lapisan sel basal dan suprabasal epidermis dalam lesi serta lesi yang
sembuh hingga 3 bulan (Imafuku et al, 1997) dan sel T yang terakumulasi dalam lesi aktif
adalah sel CD4 + (Vb2 +) yang merespons antigen HSV in vitro (Malmstrom et al, 1990;
Kokuba et al, 1998). Selain itu ada korelasi yang baik antara ekspresi PoL dalam lesi,
akumulasi sel T CD4 + (Vb2 +) dan durasi gejala klinis (Kokuba et al, 1998). RT-PCR dan
pewarnaan imunositokimia in situ menunjukkan bahwa sel mononuklear pada jaringan kulit
lesi HAEM dan HSV positif terhadap IFN-c, sebuah sitokin, yang dikaitkan dengan kerusakan
jaringan, dan ekspresi ini berkorelasi dengan ekspresi protein HSV (Kokuba et al. al, 1999).
IFN-c diproduksi oleh limfosit CD4 + T helper 1 (Th1), karakteristik sel dari reaksi
hipersensitivitas tipe lambat (DTH) (Billiau et al, 1998) (Gambar 2).

Gambar 2 Patogenesis EM

IFN-γ adalah pro-inflamasi dan menginduksi ekspresi molekul adhesi pada keratinosit dan sel
endotel serta merangsang produksi kemokin dan sitokin dari sejumlah tipe sel. Dengan
demikian nampaknya fragmen HSV-DNA pada kulit atau mukosa memulai respons DTH sel-
spesifik yang diperantarai sel T yang menghasilkan adanya sel T spesifik HSV, yang
menghasilkan IFN-γ. Sitokin ini kemudian memperkuat respon imun dan merangsang produksi
sitokin dan kemokin tambahan, yang membantu perekrutan sel T reaktif lebih lanjut ke daerah
tersebut. Sel T sitotoksik, sel NK atau kemokin ini semuanya dapat menyebabkan kerusakan
epitel.
Mekanisme kerusakan jaringan pada EM tampaknya berbeda antara EM yang
diinduksi oleh virus dan yang diinduksi oleh obat dan juga berbeda dari mereka yang
menggunakan SJS dan TEN, terutama yang ditandai dengan kerusakan epitel yang meluas
tetapi dengan infiltrasi inflamasi yang jarang. Sebagai contoh, dalam EM yang diinduksi obat
diperkirakan bahwa metabolit reaktif dari obat yang memulai memicu penyakit (Knowles et
al, 2000) tetapi mekanisme kerusakannya bervariasi dan tidak seperti HAEM yang tampaknya
bukan merupakan hasil dari respons DTH. Pewarnaan immunocytochemicial dan hibridisasi in
situ telah menunjukkan bahwa sel T tidak menghasilkan IFN-γ dalam lesi yang diinduksi obat
tetapi lesi tersebut ditandai oleh tumor necrosis factor alpha (TNF-α) yang terdapat dalam
keratinosit dan juga diproduksi oleh makrofag dan monosit. Sebaliknya, TNF-α belum
terdeteksi pada HAEM dan bahkan telah diusulkan bahwa kehadirannya dapat digunakan
sebagai tes laboratorium untuk membedakan lesi yang diinduksi obat dari HAEM (Aurelian et
al, 2003). Sebagian besar kerusakan jaringan pada lesi yang diinduksi oleh obat tampaknya
disebabkan oleh apoptosis dan, karena kurangnya reaksi peradangan; Perhatian baru-baru ini
difokuskan pada faktor-faktor terlarut dan sitokin. TNF-α yang diproduksi secara lokal
mungkin penting karena telah terbukti memediasi apoptosis keratinosit (Paul et al, 1996) dan
mungkin mekanisme ini berperan dalam bentuk yang lebih ringan dari EM yang diinduksi obat.
Namun, khususnya dalam TEN dan SJS, ada beberapa bukti untuk interaksi Fas-
FasL. FasL memediasi kematian sel apoptosis dengan mengikat Fas pada sel dan menginduksi
pembentukan caspases. Fas hadir pada keratinosit (Sayama et al, 1994) dan FasL ditemukan
pada sel T teraktivasi dan sel NK (Iwai et al, 1994) dan dengan demikian pengikatan keratinosit
ke sel T atau sel NK dapat menginduksi apoptosis. Satu laporan menunjukkan bahwa
keratinosit dalam TEN dapat mengekspresikan FasL, yang berpotensi dapat menyebabkan
kematian sel di keratinosit tetangga (Viard et al, 1998) tetapi tidak jelas apakah mekanisme
seperti itu umumnya bekerja. Ada juga bukti bahwa FasL terlarut (sFasL) yang diproduksi oleh
sel mononuklear darah perifer mungkin penting, karena kadar sFasL yang tinggi terdapat dalam
darah tepi pasien dengan SJS dan TEN, dan serum dari pasien ini dapat menginduksi apoptosis
keratinosit yang ditandai. in vitro (Abe et al, 2003). Dengan demikian telah diusulkan bahwa
tingkat sFasL mungkin menjadi penanda awal untuk kedua penyakit ini.
Selain faktor-faktor yang dapat larut, ada beberapa bukti bahwa kematian sel
keratinosit dapat dimediasi langsung oleh sel T sitotoksik karena limfosit yang diisolasi dari
cairan lepuh dengan sel autologik hanya sel sitotoksik yang hanya ada di hadapan obat pemicu
(Nassif et al, 2002). Mekanisme apoptosis tampaknya dimediasi oleh perforin / granzyme.

F. Gambaran klinis

Erythema multiforme dapat menghadirkan spektrum keparahan yang luas, dari

penyakit terbatas ringan hingga penyakit berat, meluas dan mengancam jiwa (Ayangco dan
Rogers, 2003). Lesi kulit biasanya simetris dan terdiri dari makula atau papula eritematosa,
yang berkembang menjadi lesi target klasik atau iris. Kadang-kadang bula dapat terlihat.
Lesi kulit sering disertai dengan ulserasi selaput lendir - khususnya rongga mulut.
Manifestasi kepala dan leher terjadi pada 4 dari 79 pasien (5%) dengan EM dan 26 dari 28
pasien (93%) dengan SJS dalam satu seri (Stewart et al, 1994). Pada SJS, keterlibatan mukosa
bibir (93%), konjungtiva (82%), rongga mulut (79%) dan hidung (36%) adalah yang paling
umum.
Sebagian besar pasien dengan EM (70%) dari bentuk minor atau mayor memiliki lesi
oral (Gambar 3). Keterlibatan oral dapat mendahului lesi pada epitel skuamosa berstrata lain,
atau dapat muncul dalam isolasi. Biasanya disajikan dengan;
 Lesi yang berkembang melalui makula difus dan menyebar melepuh dan ulserasi;
 Bibir yang menjadi bengkak dan pecah-pecah, berdarah dan terdapat krusta;
 Lesi intraoral biasanya pada mukosa non keratin dan paling jelas di bagian anterior
mulut.

Gambar 3 Gambaran klinis EM

Rekurensi terlihat pada sekitar 25%; periodisitas dapat bervariasi dari minggu ke
tahun; biasanya serangan berlangsung selama 10-20 hari sekali atau dua kali setahun dan
biasanya sembuh setelah sekitar enam episode (kisaran: 2-24) dalam periode rata-rata 10 tahun
(kisaran: 2-36 tahun).

Lesi kulit

Lesi kulit telah diklasifikasikan sebagai ‘typical targets’, ‘raised atypical targets’, ‘flat
atypical targets’ dan ‘makula eritematosa dengan atau tanpa lepuh' (Bastuji-Garin et al, 1993)
dan ini telah digunakan untuk mensubklasifikasikan EM (Lihat di bawah). ‘typical targets’
didefinisikan sebagai lesi individual yang berdiameter kurang dari 3 cm dengan bentuk bulat
yang teratur, batas yang jelas, dan dua cincin konsentris, edema melingkar, lebih pucat dari
cakram tengah'. Lesi ini paling sering terjadi pada EM minor dan bentuk EM mayor yang lebih
ringan dalam distribusi simetris pada permukaan ekstensor ekstremitas.
‘Raised atypical targets’ tampak mirip dengan lesi target dan merupakan lesi
eritematosa yang teraba dengan bentuk bulat tetapi batasnya tidak jelas dan area sentral gelap,
yang dapat mengikis dan menjadi nekrotik. Lesi ini paling sering terjadi pada EM mayor berat
atau SJS.
‘Flat atypical targets’seperti namanya tidak teraba dan membentuk daerah
eritematosa yang tidak jelas dengan kecenderungan pembentukan blister sentral. Lesi ini paling
umum pada SJS.
‘Makula eritematosa atau purpura dengan atau tanpa pembentukan blister’ memiliki
ukuran yang bervariasi dan dapat menjadi konstan. Lesi ini paling umum pada SJS dan TEN

Mukosa lain
Keterlibatan mata dapat menyebabkan lacrimation dan photophobia. Lesi genital
terasa nyeri dan dapat menyebabkan retensi urin.

G. Variasi klinis

Eritema multiforme telah dibagi menjadi beberapa tipe klinis yang berbeda
berdasarkan tingkat keparahan presentasi. Awalnya penyakit ini diklasifikasikan sebagai EM
minor atau mayor (Hu ff et al, 1983) dan perbedaan antara keduanya tergantung terutama pada
tingkat keterlibatan mukosa. SJS dianggap sebagai varian parah EM major. Kemudian TEN
ditambahkan ke spektrum penyakit (Lyell, 1993).
Sebuah makalah konsensus (Bastuji-Garin et al, 1993) telah mendefinisikan variasi
klinis yang lebih parah berdasarkan pada morfologi lesi kulit, luas dan distribusinya dan
luasnya pelepasan epidermis, seperti EM bulosa, SJS, SJS / TEN overlap, TEN dengan bintik-
bintik dengan atau tanpa lepuh dan TEN tanpa bintik-bintik - tetapi masih harus ditentukan
apakah masing-masing mewakili entitas etiopatologi yang berbeda.

 Erythema multiforme minor

Erythema multiforme minor dianggap sebagai bentuk EM paling ringan dan ditandai
oleh lesi kulit, yang biasanya terdistribusi secara simetris pada permukaan ekstensor lengan
dan kaki. Ruam bervariasi, tetapi biasanya lesi iris atau target atau bula pada ekstremitas. Lesi
mungkin gatal dan disertai dengan gejala sistemik seperti demam dan malaise (Ayangco dan
Rogers, 2003).
Menurut definisi, keterlibatan membrane mukosa terbatas hanya pada satu lokasi dan
biasanya hanya mukosa oral yang dipengaruhi (Hu ff et al, 1983). Kadang-kadang lesi dapat
terjadi secara oral sebelum terjadi pada kulit atau kadang-kadang hanya rongga mulut yang
terpengaruh. Lesi intraoral terjadi terutama pada mukosa non-keratin dan paling jelas di bagian
anterior mulut. Bibir juga umumnya terkena dan bengkak dan pecah-pecah, berdarah dan
terdapat krusta. Dalam kasus ini, diagnosis mungkin sulit.
Meskipun dianggap oleh beberapa orang sebagai ‘benign selflimiting disease’,
beberapa kasus EM minor berulang mungkin sangat parah, terutama jika disertai dengan
ulserasi oral yang meluas (Farthing et al, 1995).

 Erythema multiforme major

Erythema multiforme major ditandai dengan keterlibatan beberapa membrane

mukosa (Hu ff et al, 1983). Umumnya EM mayor adalah bentuk penyakit yang lebih parah
daripada EM minor dan, di samping rongga mulut, mukosa genital, okular, laring dan esofagus
mungkin terpengaruh. Namun, lesi kulit dapat menyerupai EM minor dengan distribusi
simetris yang khas pada ekstremitas. Namun demikian, lesi kulit mungkin atipikal dan ditandai
oleh bula dan mempengaruhi area yang lebih besar. Jika 10% atau kurang dari permukaan
tubuh dipengaruhi maka penyakit memenuhi kriteria untuk EM bulosa (Bastuji-Garin et al,
1993). EM mayor yang diinduksi HSV ditandai oleh erosi mukosa plus target atipikal atau
peningkatan yang khas dan pelepasan epidermis yang melibatkan kurang dari 10% permukaan
tubuh dan biasanya terletak pada ekstremitas dan / atau wajah.
Satu studi besar pasien dengan EM berulang menunjukkan bahwa, pada 90% pasien
hanya satu permukaan mukosa yang terpengaruh dalam serangan primer tetapi dalam episode
berikutnya proporsi ini turun menjadi 61%, dan pada pasien lain ada beberapa mukosa yang
terpengaruh (Farthing et al, 1995). Hal ini menunjukkan bahwa pasien yang awalnya
menunjukkan EM minor mungkin mengalami EM mayor dalam serangan berikutnya dan
bahwa bentuk minor dan utama major ini terkait erat.

 Stevens-Johnson syndrome

Sindrom Stevens-Johnson menyebabkan lesi luas yang mempengaruhi mulut, mata,

faring, laring, kerongkongan, kulit dan alat kelamin. Hampir selalu melibatkan mukosa mulut.
Gejala prodromal terjadi pada sekitar 30% kasus, dapat dimulai dalam 1-3 minggu setelah
memulai obat baru dan berlangsung 1-2 minggu sebelum timbulnya manifestasi mukokutan,
dan muncul dengan gejala seperti flu, sakit tenggorokan, sakit kepala, arthralgia, mialgia,
demam, bulosa dan ruam lainnya, pneumonia, nefritis atau miokarditis. Perubahan okular, yang
menyerupai pemfigoid membran mukosa - mata kering dan symblepharon - dapat terjadi.
Balanitis, uretritis dan ulkus vulva dapat terjadi, dapat diikuti oleh sindrom sicca, atau bahkan
sindrom Sjogren (de Roux Serratrice et al, 2001).
 SJS yang diinduksi obat ditandai oleh erosi mukosa ditambah distribusi luas ‘flat
atypical targets’ atau makula purpura dan pelepasan epitel yang melibatkan kurang dari 10%
permukaan tubuh pada bagian tubuh, wajah dan ekstremitas.

Diagnosis

Diagnosis EM dapat sulit untuk dilakukan, dan mungkin ada perlu dibedakan dari
viral stomatitides, pemphigus, TEN dan the sub-epithelial immune blistering disorders
(pemphigoid dan yang lainnya) (Ayangco and Rogers, 2003).
Tidak ada tes diagnostik spesifik untuk EM dan diagnosis utamanya didukung klinis
jika perlu dengan biopsi. Biopsi jaringan perilesional, dengan pemeriksaan histologis dan
imunostaining sangat penting jika diperlukan diagnosis spesifik. Biopsi menunjukkan edema
intraepitel dan spongiosis sejak dini, dengan nekrosis sel satelit (keratinosit nekrotik eosinofilik
individu yang dikelilingi oleh limfosit), degenerasi vakuola pada zona fungsional dan edema
papiler berat dengan vesikulasi sub-atau intra-epitel, dan infiltrasi limfositik yang intens dan
deposit imun dari fibrin dan C3 di zona membran dasar. Mungkin terdapat infiltrat limfositik
penrivaskular (CD4 + lebih dari limfosit T CD8 +) dengan beberapa neutrofil dan kadang-
kadang eosinofil, dan perivaskular IgM, C3 and deposit fibrin. Namun, patologi dapat
bervariasi dan imunostaining tidak spesifik untuk EM.
Pada EM major, hitung darah lengkap, urea dan elektrolit, laju sedimentasi eritrosit
(ESR), tes fungsi hati, dan kultur dari darah, dahak dan area erosif harus diambil. Untuk
mengidentifikasi agen etiologi, mungkin bermanfaat untuk melakukan serologi untuk HSV
atau M. pneumoniae, atau mikroorganisme lainnya.

Penatalaksanaan

Penyembuhan EM spontan bisa lambat - hingga 2–3 minggu pada EM minor dan
hingga 6 minggu pada EM major. Pengobatan dengan demikian diindikasikan tetapi
kontroversial (Katz et al, 1999).
Tidak ada pengobatan khusus yang tersedia tetapi perawatan suportif penting; liquid
diet dan terapi cairan intravena mungkin diperlukan. Konsultasi oftalmologis dan dermatologis
awal diperlukan untuk diagnosis dan manajemen. Faktor pencetus, ketika diidentifikasi, harus
dirawat.
Antimikroba dapat diindikasikan, asiklovir dalam HAEM atau tetrasiklin pada EM
terkait dengan M. pneumoniae. Pemberian asiklovir 5 hari pada tanda pertama lesi, atau 400
mg qds selama 6 bulan berguna untuk profilaksis pada HAEM. Terapi terus menerus
valasiklovir, 500 mg dua kali sehari, juga telah dilaporkan efektif.
Penggunaan kortikosteroid kontroversial. EM minor dapat merespons kortikosteroid
topikal, meskipun kortikosteroid sistemik mungkin diperlukan dan pasien dengan EM major
atau SJS mungkin perlu dirawat di rumah sakit dan harus dirawat dengan kortikosteroid
sistemik (prednisolon 0,5-1,0 mg kg) 1 hari) 1 dikurangi 7-10 hari) dan / atau azathioprine atau
obat imunomodulator lainnya. Lima puluh persen pasien SJS dalam satu seri memerlukan
supplemental hydration atau alimentation karena beratnya keterlibatan rongga mulut (Stewart
et al, 1994).
Perawatan lain yang digunakan mungkin termasuk siklofosfamid, dapson,
siklosporin, azatioprin, levamisol, dan thalidomide (Scholip et al, 1993; Conejo-Mir et al,
2003). Plasmapheresis mungkin digunakan dalam pengelolaan penyakit parah.
Antasid oral mungkin bermanfaat untuk manajemen ulkus oral diskrit. Elektrolit dan
dukungan nutrisi harus dimulai sesegera mungkin. Kebersihan mulut harus ditingkatkan
dengan obat kumur klorheksidin 0,2%.

 Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s disease)

Toxic epidermal necrolysis adalah entitas klinisopatologis yang langka, dengan

mortalitas tinggi, ditandai dengan pelepasan epitel ketebalan penuh yang biasanya disebabkan
oleh obat. Perbedaan TEN dari EM tidak jelas, tetapi sebagian besar kasus diinduksi oleh obat
dan lesi sangat luas.
Obat-obatan tampaknya memicu apa yang menjadi reaksi yang berhubungan secara
imunologis dengan vesikulasi sub dan intraepitel. Baru-baru ini peningkatan jumlah kasus pada
pasien HIV / AIDS telah dicatat.

Gambaran klinis

TEN diawali dengan gejala batuk, sakit tenggorokan, mata terbakar, malaise dan
demam rendah, diikuti setelah sekitar 1-2 hari oleh lesi kulit dan membran mukosa. Seluruh
permukaan kulit dan mukosa mulut mungkin terlibat, hingga 100% mengelupas.
Mukosa oral terlibat dalam hampir semua kasus. Lesi gingiva sering terjadi dan
secara klinis meradang, dengan pembentukan blister yang menyebabkan erosi luas yang
menyakitkan.
 Tabel 1 EM terkait obat (SJS dan TEN)

Diagnosis toxic epidermal necrolysis

Biopsi jaringan perilesional, dengan pemeriksaan histologis dan immunostaining

sangat penting untuk diagnosis. Pemeriksaan histopatologis adalah karakteristik yang
menunjukkan nekrosis seluruh epitel yang terlepas dari lamina propria

Penatalaksanaan toxic epidermal necrolysis

Pasien harus dirawat di rumah sakit secepat mungkin ke unit perawatan intensif untuk
penanganan.

 Erythema multiforme terkait obat

Berbagai macam obat dapat menimbulkan EM (Tabel 1), dan tidak mungkin untuk
membedakan secara klinis EM yang diinduksi obat dari penyakit karena penyebab lain
(Roujeau, 1997; Ayangco dan Rogers, 2003). Lesi biasanya memengaruhi mukosa mulut, bibir,
dan konjungtiva bulbar. Ruptur bula awal yang menimbulkan pseudomembran hemoragik pada
bibir dan ulserasi oral superfisial yang luas. Permukaan mukokutan lain yang lebih jarang
terkena adalah mukosa nasofaring, pernapasan, dan genital.
  Toxic epidermal necrolysis terkait obat

Toxic epidermal necrolysis (sindrom Lyell) secara klinis ditandai oleh epidermolisis
mukokutan yang luas yang didahului oleh makular atau makulopapular exanthema and
enanthema (Lyell, 1979; Rasmussen et al, 1989). Secara intraoral ada lepuh dan ulserasi nyeri
yang meluas pada semua permukaan mukosa. Epidermolisis toksik dapat dikaitkan dengan
antimikroba (sulfonamid dan tiacetazon), analgesik (phenazones). antiepilepsi, allopurinol,
klormezanon, rifampisin, flukonazol, dan vankomisin (Ayangco dan Rogers, 2003).
 CASE REPORT 1

ERYTHEMA MULTIFORM

Anamnesa
Seorang pasien laki-laki usia 25 tahun dirujuk karena adanya ulserasi
intraoral selama 3 minggu yang tidak kunjung sembuh ke departemen penyakit
mulut.

Riwayat penyakit mengungkapkan bahwa pasien memiliki ulserasi yang

sama pada rongga mulut selama 5 kali dalam 1 tahun terakhir. Ulserasi tersebut
disertai dengan demam dan rasa terbakar pada rongga mulut, yang diperparah
ketika makan makanan panas dan pedas. Ulserasi sembuh dalam waktu 10-15 hari
tanpa terapi. Saat ini, ulserasi persisten selama 3 minggu, sehingga pasien berobat
ke dokter dan diresepkan obat antibiotic, analgesic, dan multivitamin. Karena
keluhan tidak mengalami peredaan maka pasien dirujuk ke departemen penyakit
mulut. Saat ini, keluhan disertai demam dan sakit tenggorokan sejak 25 hari
terakhir diikuti rasa terbakar rongga mulut dan bibir selama 3 minggu.

Pemeriksaan Ekstra Oral

a. Kelenjar Limfe Submandibula
Kanan : teraba, kenyal
kiri : teraba, kenyal

b. Bibir : lapisan kecoklatan yang mudah berdarah saat mukosa diregangkan

(krusta)

Pemeriksaan Intra Oral

Lidah ventral dan lateral : lesi erosif yang difus

Mukosa labial atas dan bawah : ulserasi difus dikelilingi eritema

 Diagnosis
D/: HSV induced recurrent erythema multiform

Perawatan
 Prednisolone 30mg/hari dalam dosis terbagi selama 9 hari
 Topical triamcinolone acetonide 0,1% diaplikasikan pada bibir
 Obat kumur Benzydamine hydrochloride dan chlorhexidine gluconate
 Kontrol 1 minggu kemudian
 KIE : sifat berulang penyakit dan disarankan konsultasi dengan dokter ketika gejala
prodromal pertama kali muncul.

Gambaran Klinis

Gambar Pre-treatment : menunjukkan perdarahan pada bibir, lesi erosif yang difus pada
mukosa labial, lidah bagian ventral dan tepi lateral
 Gambar Post-treatment : menunjukkan penyembuhan dari lesi

Pembahasan

Pasien dirujuk ke departemen penyakit mulut. Berdasarkan anamnesa dan pemeriksaan

klinis yang dilakukan kepada pasien diagnosis yang ditegakkan pasien adalah HSV induced
recurrent erythema multiform. Anamnesis yang didapatkan adalah ulserasi intraoral selama 3
minggu disertai demam dan sakit tenggorokan sejak 25 hari terakhir diikuti rasa terbakar
rongga mulut dan bibir selama 3 minggu. Pemeriksaan klinis yang dilakukan yaitu pemeriksaan
ekstra oral terdapat lapisan kecoklatan yang mudah berdarah saat mukosa diregangkan (krusta)
dan kelenjar limfe submandibula kanan-kiri teraba serta kenyal. Pada pemeriksaan intraoral
terdapat lesi erosif yang difus pada lidah ventral dan lateral serta ulserasi difus dikelilingi
eritema pada mukosa labial atas dan bawah.

Lesi berupa ulser yang ditemukan pada pasien ini merupakan ciri khas erythema
multiform yaitu ulser, difus, dan mudah berdarah. Selain itu, adanya keterlibatan dari bibir dan
mukosa labial, tetapi tidak ditemukan adanya keterlibatan dari gingiva, hal ini memperkuat
diagnosis erythema multiform. Lesi erosif yang difus ditemukan pada lidah ventral dan lateral
serta ulserasi difus dikelilingi eritema pada mukosa labial atas dan bawah, sebagian besar
mukosa oral kehilangan jaringan epitelium. Lesi rongga mulut pada pasien erythema multiform
awalnya adalah daerah kemerahan, lalu berkembang menjadi vesikel dan bulla. Vesikel dan
bulla yang pecah meninggalkan daerah erosif yang ditutupi pseudomembran putih dan krusta
akibat perdarahan. Lesi intraoral biasanya terlihat pada mukosa non keratin dan mempengaruhi
bagian anterior dari rongga mulut. Terdapat keterlibatan bibir, mukosa dan palatum, Bibir
menjadi bengkak dan pecah-pecah, ulserasi superficial, dan menunjukkan krusta berdarah khas
diagnostik.

Infeksi merupakan agen pemicu pada sekitar 90% kasus, dan agen infeksi yang paling
umum yang bertanggung jawab adalah virus terutama virus herpes simpleks (HSV). HSV tipe
1 adalah penyebab yang paling sering dikaitkan, tetapi HSV tipe 2 juga dapat menginduksi
erythema multiform.
 Recurrent erythema multiform adalah suatu kondisi morbiditas yang substansial dan
sering terjadi selama bertahun-tahun. Pasien menunjukkan rata-rata enam episode per tahun
dan rata-rata durasi penyakit 6-10 tahun. Recurrent erythema multiform biasanya berhubungan
dengan infeksi HSV namun banyak rangsangan heterogen seperti infeksi M. pneumonia
berulang, hepatitis C, vulvovaginal candidiasis, menstruasi, complex aphthosis, dan asupan
pengawet makanan yang tinggi.

Pasien diberikan Prednisolone 30mg/hari dalam dosis terbagi selama 9 hari,

merupakan kortikosteroid yang diberikan untuk mencegah pelepasan zat dalam tubuh yang
menyebabkan peradangan. Selain itu, diberikan topical triamcinolone acetonide 0,1% yang
merupakan kortikosteroid kuat dan sepenuhnya aktif secara sistemik, dan diaplikasikan pada
bibir. Pasien juga diberikan obat kumur Benzydamine hydrochloride dan chlorhexidine.
Chlorhexidine gluconate adalah agen kimia yang efektif sebagai anti plak dan anti
inflamasi. Benzydamine hydrochloride adalah obat nonsteroid yang telah menunjukkan
aktivitas anti-inflamasi, analgesik, anestesi, dan antimikroba. Kemudian pasien
diinstruksikan untuk kontrol 1 minggu kemudian dan disarankan konsultasi dengan dokter
ketika gejala prodromal pertama kali muncul.

Pada kontrol selanjutnya kondisi pasien sudah baik dan terjadi penyembuhan dari
lesi.
 CASE REPORT 2
ERYTHEMA MULTIFORM

Seorang pasien pria berusia 45 tahun datang ke departemen rawat jalan Institut
Chhattisgarh Dental College and Research, Rajnandgaon, India dengan keluhan ulserasi oral
yang menyakitkan dan kerak hemoragik di bibir, keluhan dimulai sekitar 2 bulan yang lalu.

Gambar Ulkus dan kerak hemoragik di bibir bawah selama episode pertama EM

Awalnya ada eritema di rongga mulut dan atas bibir, yang menyebabkan pasien
mengalami rasa terbakar dan nyeri selama pengunyahan. Nyeri berangsur-angsur timbul,
intensitasnya sedang hingga berat, dan durasi terus-menerus. Tidak ada riwayat nyeri alih atau
menyebar.Teradapat vesikel dan ulser, vesikel pertama kali muncul di bibir dan bilateral
mukosa bukal, diikuti di palatum keras dan kemudian ke lidah dan mukosa labial atas dan
bawah. Vesikel pecah membentuk krusta pada bibir. Sensasi gatal dan terbakar di daerah
perioral. Juga ada riwayat dysphonia, odynophagia dan dysarthria. Tidak ada riwayat gejala
yang disertai dengan demam. Tidak ada riwayat asupan obat apa pun sebelum timbulnya lesi
ini. Lesi yang serupa dimulai terutama di tangan, kaki & kemudian menuju batang, leher,
inguinal, area genital dan pada nares eksternal dan dekat kantus bagian dalam mata kanan satu
setengah bulan yang lalu. Tidak ada riwayat ulserasi sebelumnya di tempat lain pada tubuh.
Pasien pergi ke dokter, dirawat dan dirujuk ke Institut Chhattisgarh Dental College and
Research untuk perawatan lebih lanjut.
 Lesi pada tubuh dan tangan

Pada pemeriksaan klinis, terlihat adanya kerak berwarna coklat tua dan merah. Bibir
edematous dan eritema hadir di sekitar krusta. Ulser berdarah dan area eritema yang
terlokalisasi terdapat pada palatum durum, mukosa bukal, lidah, dan gingiva. Tidak ada
kelenjar getah bening yang teraba. Temuan signifikan secara diagnostik adanya lesi pada tubuh.
Tanda Nikolsky negatif. Pemeriksaan sistemik lainnya normal. Berdasarkan pemeriksaan
klinis menunjukkan diagnosis eritema multiforme.

Gambar Ulkus berdarah dan area eritema lokal pada mukosa palatum keras dan lidah.

Gambar Ulkus berdarah dan area eritema lokal pada mukosa bukal dan gingiva.
 Pemeriksaan hematologis rutin berada dalam kisaran normal. Biopsi dari lesi pada
pemeriksaan histopatologis (pewarnaan H&E dan PAS) mengungkapkan edema interselular,
pemisahan epitel sub-basilar dari jaringan ikat yang mendasari bersama dengan degenerasi sel-
sel basal di beberapa tempat dan jaringan ikat menunjukkan banyak bundel serat kolagen,
fibroblast, jaringan otot dan pembuluh darah dikelilingi oleh sel-sel inflamasi kronis yang
padat.

Microphotograph (H&E, 10x) menunjukkan fitur histopatologis yang menunjukkan EM

Prednisolon oral dengan dosis 20 mg dua kali sehari dimulai bersamaan dengan aplikasi
lokal steroid poten - salep Clobetasol tiga kali sehari. Juga diberikan suplemen oral, untuk
memperbaiki kondisi keseluruhan pasien. Dalam 15 hari, ada penurunan keparahan lesi mukosa
dan kulit dan prednisolon selama 15 hari berikutnya dan berhenti lebih lanjut sampai semua
lesi sembuh. Obat kumur yang terdiri dari anestesi lokal dan antiseptik ditambahkan untuk
pengobatan simtomatik.

Pemeriksaan hematologis lengkap secara rutin dilakukan selama pengobatan yang

dalam batas normal. Selain itu, tidak ada lesi oral atau kulit yang berkembang selama 2 bulan
perawatan, pasien masih dalam tindak lanjut dan penyakit ini saat ini terkendali.

Gambar post treatment terlihat penyembuhan lesi pada tubuh

Gambar post treatment terlihat penyembuhan lesi pada ekstraoral dan intraoral
 DAFTAR PUSTAKA

1. Farthing P, Bagan JV, et al. Mucosal Disease Series. Number IV. Erythema
Multiforme. Oral Dis. 2005;11(5):261‒267.
2. Krishnankutty KN, Chaudhuri K, Ashok L. Erythema multiforme: a case series and
review of literature. Open Access J Trans Med Res. 2018;2(4):124‒130. DOI:
10.15406/oajtmr.2018.02.00052
3. Sathawane et. al : Erythema Multiforme Major : Case Report and Review .2016