See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/325862032

ASAM VALPROAT DAPAT MENGHAMBAT PERTUMBUHAN PADA PASIEN

EPILEPSI ANAK

Article · June 2019

CITATIONS READS

0 471

2 authors, including:

M Marliando Satria Pangestu

Lampung University
5 PUBLICATIONS   0 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

The relationship Kemuning Leaf infuse with SGOT, SGPT and Body Mass Index in Obese Patients. View project

All content following this page was uploaded by M Marliando Satria Pangestu on 20 June 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 Artikel ASAM VALPROAT DAPAT
Penyegar MENGHAMBAT PERTUMBUHAN
PADA PASIEN EPILEPSI ANAK
M Marliando Satria Pangestu Catur,1 Roro Rukmi
Windi Perdani,2
1
Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran,
Universitas Lampung, Bandarlampung, Indonesia
2
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Rumah Sakit Dr. H.
Abdoel Moeloek - Fakultas Kedokteran, Universitas
Lampung, Bandarlampung, Indonesia

1. PENDAHULUAN
Epilepsi adalah kelainan
neurologis kronis yang ditandai dengan
kejang berulang.[1] Di Amerika Serikat
menunjukkan bahwa sekitar 120 dari
100.000 orang mencari pertolongan
medis setiap tahunnya akibat
mengalami kejang. Meskipun tidak
setiap pasien yang mengalami kejang
terdiagnosa epilepsi, sekitar 125.000
kasus baru epilepsi didiagnosis setiap
tahun. Kejadian epilepsi paling tinggi
pada bayi baru lahir dan anak kecil
dengan tertinggi kedua terjadi pada
pasien yang berusia lebih dari 65
tahun.[2] Telah ditemukan bahwa
mungkin faktor genetik menjadi salah
satu faktor predisposisi dalam
perkembangan epilepsi. Meskipun
kejadian epilepsi lebih tinggi pada
pasien dengan keterbelakangan mental
dan serebral palsi.[3]
Epilepsi membutuhkan terapi
antiepilepsi (AED) jangka panjang. Obat
antiepilepsi (AED) menjadi pengobatan
yang efektif untuk penderita epilepsi.[4]
Kegagalan pengobatan dan kepatuhan
yang buruk, sangat umum terjadi pada
pasien yang mengalami efek samping
karena AED. Pada sekitar 25% pasien,
efek samping menyebabkan
penghentian pengobatan. Asam valproat
efektif dalam pengobatan semua jenis
epilepsi. Ini adalah salah satu obat
antiepilepsi yang paling banyak
digunakan dalam praktik klinis.[5]
Penelitian-peneltian terapeutik
untuk pengobatan kejang telah
meningkat secara signifikan selama
dekade terakhir. Banyak obat AED
terbaru memiliki keunggulan klinis
dibandingkan AED generasi pertama
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
yang karena lebih dapat melihat respons
dosis yang digunakan dan interaksi obat
yang lebih sedikit.[6] Selain itu, banyak
AED baru juga memiliki mekanisme
tindakan yang berbeda dibandingkan
dengan AED yang sebelumnya tersedia.
Generasi pertama AED memiliki
beberapa mekanisme tindakan utama.
Sodium channel blockade dan GABA
potentiation keduanya menghasilkan
pengurangan discharge neuron. AED
yang lebih baru telah memberi lebih
banyak variasi pada target obat, seperti
subunit GABA spesifik dan
penghambatan vesikel sinaptik.
Berbagai target farmakologis untuk
pengobatan kejang sangat diinginkan
karena beberapa alasan. Pertama,
penargetan reseptor yang lebih spesifik
yang terlibat dalam perambatan kejang
dapat menyebabkan efek samping yang
kurang (baik neurologis maupun
sebaliknya). Kedua, AED saat ini yang
tersedia sering tidak memberikan efek
secara luas dalam berbagai model
kejang. Dengan meningkatkan variasi
target farmakologi, gangguan kejang
komplek lebih banyak dapat
memperoleh pilihan pengobatan yang
tepat.[7]
Asam valproat (VPA) adalah
salah satu obat antiepilepsi yang paling
sering diresepkan dan penstabil mood
lini pertama untuk maniak bipolar akut
dan depresi bipolar.[8] Penggunaan VPA
yang meluas telah menyebabkan
meningkatnya efek samping yang
bermasalah, termasuk hepatotoksisitas,
mual, muntah, ataksia, kelesuan,
alopesia, trombositopenia,
hiperamonemia, peningkatan nafsu
1
makan, kenaikan berat badan dan pertumbuhan sangat berpengaruh serta
menghambat pertumbuhan tulang.[9] tempat pertumbuhan tulang
Sistem rangka menentukan berlangsung.[1] Asam valproat juga
ketinggian seseorang. Tulang adalah menekan proliferasi kondrosit dalam
jaringan hidup yang terus bergenerasi metatarsal rudiments. Hasil ini
sepanjang hidup. Sel-sel khusus yang menunjukkan bahwa asam valproat
terlibat dalam proses remodeling tulang, menekan pertumbuhan tulang
seperti osteoblas yang memulai longitudinal dengan menghambat
pembentukan tulang, osteosit pembentukan tulang rawan dan
memantau tekanan mekanis pada mempercepat pengerasan pelat
tulang dan osteoklas yang bekerja pertumbuhan.[14]
dalam penyerapan tulang.[10]
Pertumbuhan tulang berada di ujung 2. ISI
tulang panjang, terdiri dari kondrosit Epilepsi adalah kelainan
pada tahap diferensiasi yang berbeda neurologis akibat pelepasan aktivitas
dan terbagi secara histologis menjadi listrik neuron yang abnormal dan
tiga zona berbeda: istirahat, proliferatif berlebihan. Kejang pada epilepsi dapat
dan hipertrofi. Pertumbuhan tulang bermanifestasi seperti kesadaran yang
longitudinal terutama dilakukan pada berubah, gerakan tidak sadar, fenomena
kondrosit di zona proliferatif dari plat sensorik yang abnormal, peningkatan
pertumbuhan. Terlepas dari efek aktivitas otonom atau gangguan perilaku
hormon sistemik dan lokal yang sementara yang tergantung pada lokasi
bersirkulasi terus menerus, kalsium dan gangguan epilepsi.[4,15] Selain gejala
bahan kimia lainnya, yang disediakan kejang, pelepasan listrik patologis yang
oleh tulang untuk mempertahankan terdeteksi dalam elektroensepalograpi
simpanan mineral intra dan (EEG) selama kejang dan pada periode
ekstraselular, yang bekerja dalam tidak kejang juga dapat menjelaskan
osteoblas, osteosit dan protein matriks lokasi asal kerusakan. Meskipun
ekstraselular untuk mineralisasi osteoid. serangan epilepsi dapat menjadi
Kalsium sangat penting untuk penyebab penyakit pada otak, pada
pengembangan plat pertumbuhan sebagian besar kasus epilepsi
epifisis normal dan perubahan kalsium penyebabnya tidak diketahui dan
ekstraseluler memodulasi fungsi diagnosisnya semata-mata didasarkan
kondrosit. Proliferasi lempeng pada deskripsi kejang dan temuan pada
pertumbuhan pada epifisis diakibatkan EEG.[16]
oleh interaksi yang kompleks antara Semua faktor yang
efek hormon dan faktor pertumbuhan, menyebabkan perubahan struktural atau
yang secara langsung atau tidak fungsional patologis di otak dapat
langsung dapat mempengaruhi kadar menjadi predisposisi epilepsi. Pada
kalsium serum dan kondisi sel-sel orang dewasa, trauma, tumor otak dan
tersebut, yang menyebabkan penyakit pembuluh darah otak adalah
perawakan terganggu.[11,12] penyebab epilepsi yang paling umum,
Asam valproat banyak sementara pada anak-anak kelainan
digunakan dalam pengobatan anak- metabolik, kelainan kongenital, infeksi,
anak dengan epilepsi. Bukti penyakit genetik dan cedera perinatal
menunjukkan bahwa asam valproat adalah salah satu penyebab. Namun,
memiliki efek teratogenik pada sistem etiologi epilepsi tetap belum
rangka.[13] Selain itu, penggunaan asam terselesaikan pada sejumlah besar
valproat pada anak-anak telah dikaitkan pasien. Faktor genetik juga bisa menjadi
dengan perawakan pendek. Dengan predisposisi epilepsi. Sebagian besar
demikian, bahwa asam valproat juga kasus epilepsi disebabkan oleh interaksi
dapat mempengaruhi pertumbuhan banyak gen dan lingkungan dan pada
tulang setelah morfogenesis kerangka sebagian kecil kasus epilepsi dapat
selesai. Asam valproat secara nyata dikaitkan dengan kelainan gen
menekan pertumbuhan longitudinal tunggal.[3,15,16]
metatarsal. Untuk menentukan Epilepsi Genetik Umum, Contoh
mekanisme yang mendasari, hubungan epilepsi genetik umum termasuk epilepsi
proliferasi sel dan hipertrofi di piring pada masa kanak-kanak, epilepsi absen

2
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
pada remaja, epilepsi mioklonik pada Model Kejang Umum. Beberapa
remaja, epilepsi dengan kejang tonik- model percobaan sangat membantu
klonik generalisata dan epilepsi dalam memahami patofisiologi epilepsi,
mioklonial pada dewasa. Beberapa termasuk penyebabnya, epileptogenesis
sindrom dapat seperti epilepsi umum, dan respons terhadap pengobatan.
termasuk kelainan transport transporter Beberapa model (misalnya,
seperti defisiensi glukosa transformator- electroshock dan penggunaan
1 (GLUT1), sindrom West, sindrom pentylenetetrazole) mengacu pada jenis
Lennox-Gastaut dan epilepsi mioklonal kejang spesifik, termasuk absent, tonik-
yang progresif. Beberapa gen telah klonik dan kejang mioklonik.[19,20]
dikaitkan dengan perkembangan
epilepsi genetik umum.[17,18]
Secara umum, mekanisme
pengobatan pada obat antiepilepsi
dapat dikategorikan berdasarkan
pengaruhnya terhadap potensial aksi
neuronal atau penghambatan impuls
post-sinaptik neuronal.[24]
Penghambatan potensial aksi neuron
biasanya difokuskan pada pengaktifan
Gambar 1. Jaringan konseptual untuk kanal potensial aksi yang terlibat dalam
kejang umum yang melibatkan sirkuit yang mengakibatkan kejang. Kanal
kortikotelik. Secara teoritis, kejang natrium merupakan bagian potensial
umum bisa dimulai dari berbagai titik di aksi dan depolarisasi neuron. Potensi
jaringan dan melibatkan jaringan aksi akan terpenuhi biasanya
terdistribusi secara bilateral. Kejang, menghasilkan pelepasan
bisa dimulai dari lobus frontal atau neurotransmitter, yang selanjutnya
bahkan parietal. Dalam ilustrasi ini, menyebarkan sinyal pada sinapsis
diagram konseptual jaringan dilapiskan neuron atau menghasilkan efek terminal
pada pemetaan resonansi magnetik dan pada otak atau neuron lain yang
resonansi fungsional dari aktivitas mengarah ke organ ekstrakranial.[23,25]
lonjakan gelombang.[20,21]

Kejang pada epilepsi dapat

bermanifestasi dalam kondisi stres
(yaitu kurang tidur, alkohol atau
penyalahgunaan obat terlarang, infeksi,
hipoglikemia dan perubahan metabolik)
bahkan pada orang tanpa epilepsi.
Diagnosis epilepsi biasanya dilakukan
setelah dua atau lebih serangan kejang
tak tau sebabnya lebih dari 24 jam.[16,17]
Rekaman EEG penting dalam
memberikan informasi konfirmasi untuk
Gambar 2. Klasifikasi Kejang Umum
diagnosis dan untuk membantu
pada Epilepsi di tahun 2010.[22]
menentukan kemungkinan sindrom
epilepsi fokal atau umum. Magnetic
Penghambat kanal sodium
Resonance Imaging (MRI) penting
(inaktivasi cepat). Penghambatan kanal
dalam membantu mendeteksi kondisi
natrium adalah mekanisme kerja yang
patologis struktural otak. Namun, dalam
paling umum dari AED generasi
beberapa kasus diagnosis juga dapat
pertama. Selama potensial aksi
dilakukan berdasarkan riwayat medis
neuronal, konsentrasi natrium
dan riwayat kejang yang tidak beralasan
meningkat setelah ambang batas
meskipun EEG dan MRI normal.[23]

3
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
depolarisasi tercapai. Konsentrasi karena perbedaan gradien konsentrasi
natrium ekstraselular yang besar, serta ekstraselular. Hiperinfraseasi
gradien listrik negatif di dalam sel, selanjutnya menurunkan potensi
menghasilkan masuknya natrium yang membran neuron, membuat generasi
signifikan saat kanal natrium terbuka. potensial aksi lebih tidak mungkin dan
Fenitoin, karbamazepin dan valproat keadaan depolarisasi neuron yang
merukapan AED generasi pertama, dan diaktifkan menjadi tidak terjadi.
AED generasi kedua seperti Barbiturat yang mengikat reseptor
oxcarbazepin dan lamotrigine yang GABA berbeda dari benzodiazepin
bekerja dengan cara ini. Fenitoin obat karena situs pengikat berada di bagian
yang menggunakan prinsip dari membran reseptor.[26] Barbiturat juga
penghambat kanal natrium, yang tampaknya mempotensiasi aktivitas
menghambat depolarisasi pada kanal GABA (dan benzodiazepin) dengan
natrium pada korteks motor dan meningkatkan respon inhibisi terhadap
menghalangi pengeluaran neuron GABA endogen. Barbiturat sangat
berulang.[26] Oleh karena itu, ada efek bervariasi dalam strukturnya, yang
fenitoin yang lebih besar pada neuron memberi spektrum efek sedatif (yaitu,
dengan depolarisasi yang lebih pentobarbital dan thiopental yang
menonjol atau lebih sering dikeluarkan. sangat menenangkan).[23]
Phenytoin mengurangi gerakan natrium Penghambat kanal kalsium.
ke dalam sel dengan mengikat kanal- Penghambat kanal kalsium juga salah
kanal sehingga mengalami gangguan satu mekanisme kerja obat antiepilepsi.
voltase setelah depolarisasi dan Kanal kalsium terlihat pada neuron
memodifikasi permeabilitas natriumnya. presinaptik dan terlibat dalam
Phenytoin juga tampaknya mengurangi depolarisasi neuron. Ethosuximide
amplitudo potensial aksi dan adalah bahan unik yang digunakan
memperlambat konduksi neuron, untuk menghilangkan kejang, yang
keduanya kemungkinan terkait dengan tampaknya menghambat kanal kalsium
penghambatan kanal natrium. ambang rendah pada neuron thalamic.
Menariknya, tampak seolah-olah Asam valproat tampaknya memiliki
lamotrigin, karbamazepin dan fenitoin aktivitas serupa pada kanal ini, yang
semua mengikat reseptor yang sama juga membantu untuk tidak mengalami
pada aspek ekstraselular saluran kejang. Beberapa bukti menunjukkan
natrium, tetapi sebenarnya bahwa bahwa fenitoin mungkin memiliki
masing-masing obat dapat bersaing beberapa aktivitas dalam menghambat
dengan yang lain untuk mendapatkan aktivasi saluran kalsium secara
reseptor yang tersedia.[25,27] presinaptik. Agen lain seperti felbamate,
Potensiasi GABA. Potensiasi yang menentang reseptor glutamat-
atau agonisme reseptor GABA dan NMDA, dan barbiturat yang menipiskan
penghambat kanal klorida adalah respons terhadap ransangan
mekanisme kerja obat yang berbeda neurotransmitter seperti glutamat,
untuk AED generasi pertama, terutama menghambat masuknya kalsium secara
benzodiazepin. Dengan memodifikasi postsinaps.[29]
masuknya kation, agonis GABA Tulang terdiri dari sel
menekan neuron untuk menjadi pendukung, yaitu osteoblas dan
hiperpolasiasi dengan membuka kanal osteosit. Yang bekerja merenovasi sel,
klorida. Barbiturat juga mengaktifkan yaitu osteoklas dan matriks non-mineral
reseptor GABA dengan mengikat ke dari protein kolagen dan non-kolagen
tempat yang berbeda dari yang disebut osteoid, dengan garam
benzodiazepin. Asam valproat menekan mineral anorganik yang tersimpan
pembentukan dan menghambat dalam matriks.[7] Selama hidup, tulang
degradasi GABA endogen, walaupun menjalani proses pertumbuhan
dampak klinis mekanisme kerjai ini tidak longitudinal dan radial, pemodelan
jelas. Benzodiazepin mengikat reseptor (pembentukan kembali) dan remodeling.
GABA antara subunit a dan g, terutama Pertumbuhan longitudinal terjadi pada
a-1 dan g-2.[28] Pengikatan ekstraselular pelat pertumbuhan, dimana tulang
ini membuka kanal klorida dan rawan berproliferasi di daerah epifisis
memungkinkan masuknya klorida dan metafisis pada tulang panjang,

4
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
sebelum kemudian menjalani
mineralisasi untuk membentuk tulang
primer baru.[12]
Meskipun beberapa penelitian
menunjukkan bahwa pasien dengan
epilepsi yang diobati dengan AED
memiliki peningkatan risiko patah tulang,
kepadatan mineral tulang yang rendah
(BMD), dan kelainan pada metabolisme
tulang, penyakit kerangka yang terkait
dengan pengobatan AED jangka
panjang tidak dikenali mekanismenya
secara rinci.[1] Dalam sebuah survei
terhadap> 1000 ahli neurologi dewasa
dan anak-anak yang dirancang untuk
menilai kesadaran akan efek terapi AED
terhadap kesehatan tulang, hanya 28%
orang dewasa dan 41% anak-anak yang
dilaporkan terdapat penyakit tulang.
Kurangnya konsensus antara dokter
mengenai dampak terapi AED terhadap
tulang dapat membuat pasien epilepsi
berisiko, terutama anak-anak, berkaitan
dengan kesehatan tulang atau
mengembangkan penyakit tulang.[30,31]
Bukti menunjukkan bahwa
pasien dengan epilepsi cenderung
mengalami masalah tulang dan patah
tulang. Namun, satu meta-analisis
menyimpulkan bahwa defisit kepadatan
mineral tulang terlalu kecil untuk
menjelaskan peningkatan risiko patah
tulang pada pasien dengan epilepsi.
Kelainan tulang seperti perawakan
pendek, gigi yang tidak normal, rakhitis
dan osteomalasia dilaporkan terkait
dengan penggunaan AED.[32]
Mekanisme yang melaluinya AED
menyebabkan metabolisme tulang yang
abnormal dan meningkatkan fraktur
tidak sepenuhnya dipahami. Laporan
telah menunjukkan bahwa hipokalsemia
adalah kelainan biokimia penting pada
individu yang menerima enzim sitokrom
P450 yang dirangsang enzim AED, yang
berpotensi meningkatkan katabolisme
vitamin D ke metabolit yang tidak aktif,
yang dapat menyebabkan pengurangan
kalsium. Namun, beberapa AED yang
tidak mengurangi enzim juga dikaitkan
dengan massa tulang rendah.7 Generasi
baru AED, termasuk oxcarbazepine
(OXA), topiramate (TPM) dan lamotrigin
(LTG), telah disetujui sebagai pilihan
terapeutik untuk epilepsi. Namun,
sampai saat ini, tidak ada konsensus
tentang efek pada metabolisme tulang
pada individu yang menerima AED ini
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
dan tidak ada pedoman definitif untuk
evaluasi atau pengobatan yang telah
ditentukan. Sebagian besar pasien
epilepsi didiagnosis dan dirawat di masa
kanak-kanak dan remaja, dan periode
ini sangat penting dalam mencapai
massa pertumbuhan tulang. Oleh
karena itu, perlu diselidiki apakah AED
mempengaruhi pertumbuhan tulang
pasien pediatrik dengan epilepsi.[33]
Pemeliharaan pertumbuhan dan
kesehatan tulang merupakan proses
yang kompleks yang dapat dipengaruhi
oleh penyakit dan status gizi pasien
yang mendasarinya, namun juga oleh
faktor kimia. Jika pengobatan AED
dikaitkan dengan gangguan
pertumbuhan yang alami dan
metabolisme kalsium, parameter klinis
seperti kadar kalsium serum dan
pertumbuhan tinggi badan alami dapat
mengungkapkan kelainan setelah terapi
AED pada pasien anak-anak dengan
epilepsi.[34] Penelitian lain menunjukkan
bahwa, asam valproate disamping dapat
mengganggu proliferasi kondrosit plat
pertumbuhan secara langsung juga
mempengaruhi kadar kalsium serum,
sehingga secara signifikan
mempengaruhi pertumbuhan anak-anak
dengan epilepsi secara alami. Hasil ini
menimbulkan kekhawatiran serius
tentang pertumbuhan pasien epilepsi
pediatrik yang menggunakan AED, dan
berpotensi untuk memantau secara
ketat pertumbuhan anak-anak dan
remaja epilepsi dengan perawatan AED,
terutama VPA.[35]
Asam valproat (VPA) adalah
antikonvulsi spektrum luas. Ini bukan
obat penenang dan dikaitkan dengan
efek kognitif atau perilaku yang lebih
sedikit daripada obat lain seperti
Phenobarbital. Di sisi lain, VPA
menyebabkan banyak efek samping
yang dapat mengganggu kepatuhan
pengobatan.1 Pada penelitian lain
menunjukkan bahwa, terdapat
penurunan yang signifikan dari
pertumbuhan linier (tinggi) dan kenaikan
berat badan dan BMI dengan dimulainya
waktu pada monotarpay VPA regular,
meskipun pada tingkat normal, terjadi
peningkatan kadar glukosa serum yang
signifikan pada usia 6 dan 12 bulan,
sementara kalsium serum tidak
menunjukkan perubahan. Untuk
mendukung temuan kami, peneliti lain
5
melaporkan terdapat penurunan massa 3. WHO. WHO | Epilepsy Fact
tulang di tulang belakang lumbal dan sheet. WHO. 2017.
tengah radius distal pada anak-anak 4. Listiana SA, Setiawan D, Susanti.
tanpa cacat fisik yang diobati dengan Identifikasi Permasalahan Dosis
VPA selama ≥6 atau 18 bulan. Hal ini dan Interaksi Obat pada Pasien
menunjukkan bahwa VPA dapat Askes dan Umum Penderita
mengganggu pertumbuhan tulang.[5,36] Epilepsi di RSUD Prof. Dr.
Hasil ini dan yang lainnya Margono Soekardjo Purwokerto.
mendukung anggapan bahwa AEDs Pharmacy. 2012;9(2):58–73.
dapat menyebabkan keropos tulang 5. Tatum WO. Antiepileptic drugs:
tanpa menimbulkan kekurangan vitamin adverse effects and drug
D dan kekurangan vitamin D, yang interactions. Continuum
menunjukkan bahwa mekanisme lain (Minneap Minn). 2010;16(3
mungkin bertanggung jawab. Selain itu, Epilepsy):136–58.
dilaporkan bahwa, efek VPA yang 6. Rogawski MA, Cavazos JE.
dilaporkan pada keropos tulang pada Mechanisms of action of
pasien epilepsi beragam, termasuk antiepileptic drugs. Wyllie’s Treat
kehilangan tulang, hiper dan Epilepsy Princ Pract. 2015;1128.
hipokalsemia atau kadar kalsium serum 7. Lee H-S, Wang S-Y, Salter DM,
normal.[9] Wang C-C, Chen S-J, Fan H-C.
The impact of the use of
3. KESIMPULAN antiepileptic drugs on the growth
Epilepsi merupakan kelainan of children. BMC Pediatr.
neurologis yang dapat menyerang 2013;13:211.
dewasa ataupun anak. Pengobatan 8. Kanemura H, Sano F, Maeda YI,
epilepsi merupakan pengobatan yang Sugita K, Aihara M. Valproate
tidak sebentar. Secara epidemiologi sodium enhances body weight
epilepsi banyak menyerang anak. Masa gain in patients with childhood
kanak-kanak dan remaja adalah periode epilepsy: A pathogenic
penting untuk mencapai massa tulang mechanisms and open-label
puncak, dan ini adalah periode penting clinical trial of behavior therapy.
untuk pertumbuhan pada umumnya; dan Seizure. 2012;21(7):496–500.
kebanyakan pasien dengan epilepsi 9. Svalheim S, Sveberg L, Mochol
didiagnosis dan dirawat pada periode M, Taubøll E. Interactions
ini, oleh karena itu, AED, dan terutama between antiepileptic drugs and
VPA, harus digunakan dengan hati-hati hormones. Seizure. 2015;28:12–
pada pasien anak-anak dengan epilepsi. 7.
Sehingga saran penulis untuk 10.Grabowski P. Physiology of
penelitian selanjutnya agar meneliti obat bone. In: Calcium and Bone
antiepilepsi lain yang dapat Disorders in Children and
menghambat pertumbuhan anak pada Adolescents: Second Edition.
pasien epilepsi anak. 2015. 33–55.
11.Clarke B. Normal bone anatomy
Daftar Pustaka and physiology. Vol. 3 Suppl 3,
1. Maksoud HMA, El-Shazly SM, Clinical journal of the American
El Saied MH. Effect of Society of Nephrology : CJASN.
antiepileptic drug (valproic acid) 2008.
on children growth. Egypt 12. Kini U, Nandeesh BN.
Pediatr Assoc Gaz. Physiology of bone formation,
2016;64(2):69–73. remodeling, and metabolism. In:
2. Xu X, Zhang H, Xu Y, Zhao Z, Radionuclide and Hybrid Bone
Xu D, Wu Y. Effects of Imaging. 2012. 29–57.
antiepileptic drugs on 13. Kiranadi B, Winanto A, Manalu
reproductive endocrine function, W, Handharyani E. Pemberian
sexual function and sperm Asam Valproat pada Induk Tikus
parameters in Chinese Han men Bunting Menghambat Sintesis
with epilepsy. J Clin Neurosci. Insulin pada Sel Otak Anak Tikus
2013;20(11):1492–7. (Valproic Acid Administration in

6
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018
 Pregnant Rats Inhibits Insulin Mechanisms of Action of
Synthesis n in Brain Cells of the Antiepileptic Drugs. Wyllie’s
Offsprings). 2016;49(3). Treat Epilepsy. 2014;(6):1–8.
14. Verrotti A, Scardapane A, 26. McNamara JO.
Franzoni E, Manco R, Chiarelli Pharmacotherapy of the
F. Increased oxidative stress in Epilepsies. In: Goodman &
epileptic children treated with Gilman’s: The Pharmacological
valproic acid. Epilepsy Res. Basis of Therapeutics, 12e.
2008;78(2–3):171–7. 2011. 583–606.
15. World Health Organization. 27. Stafstrom CE. Mechanisms of
Epilepsy in the WHO South- action of antiepileptic drugs: the
East Asian Region. 2017;18–20. search for synergy. Curr Opin
16. Henry TR. Seizures and Neurol. 2010;23(2):157–63.
Epilepsy : Pathophysiology and 28. Uusi-Oukari M, Korpi E.
Principles of Diagnosis. Hosp Regulation of GABAA receptor
Physician Epilepsy Board Rev subunit expression by
Man. 2012;1(1):1–21. pharmacological agents.
17. Goldenberg MM. Overview of Pharmacol Rev. 2010;62(1):97–
drugs used for epilepsy and 135.
seizures: etiology, diagnosis, 29. Brown C. Pharmacological
and treatment. P T. management of epilepsy. Vol.
2010;35(7):392–415. 20, Progress in Neurology and
18. Moshé SL, Perucca E, Ryvlin P, Psychiatry. 2016. p. 27–34.
Tomson T. Epilepsy: New 30. Pack AM. The Association
advances. Vol. 385, The Lancet. Between Antiepileptic Drugs
2015. 884–98. and Bone Disease. Epilepsy
19.Vykuntaraju KN, Bhat S, Sanjay Curr. 2003;3(3):91–5.
KS, Govindaraju M. Symptomatic 31. Singh A, Trevick S. The
west syndrome secondary to Epidemiology of Global
Glucose Transporter-1(GLUT1) Epilepsy. Vol. 34, Neurologic
deficiency with complete Clinics. 2016. p. 837–47.
response to 4:1 ketogenic diet. 32. Parakh M, Katewa V. Non-
Indian J Pediatr. Pharmacologic Management of
2014;81(9):934–6. Epilepsy. Vol. 81, Indian Journal
20. Felton EA. The Generalized of Pediatrics. 2014. p. 1073–80.
Epilepsies: Description, 33. Christian Machado Ximenes J,
Pathophysiology, Treatment, Crisóstomo Lima Verde E, da
and Prognosis. Neurol Rep. Graça Naffah-Mazzacoratti M,
2015;11–8. Socorro de Barros Viana G.
21. Handbook of Clinical Neurology Valproic Acid, a Drug with
3RD Series. Handb Clin Neurol. Multiple Molecular Targets
2012;108(C):v. Related to Its Potential
22. Fisher RS, Cross JH, French Neuroprotective Action.
JA, Higurashi N, Hirsch E, Neurosci Med. 2012;3(1):107–
Jansen FE, et al. Operational 23.
classification of seizure types by 34. Schmidt D, Schachter SC. Drug
the International League Against treatment of epilepsy in adults.
Epilepsy: Position Paper of the BMJ. 2014;348:g254.
ILAE Commission for 35. Diederich M, Chateauvieux S,
Classification and Terminology. Morceau F, Dicato M. Molecular
Epilepsia. 2017;58(4):522–30. and therapeutic potential and
23. Cook AM, Meriem K. R eview toxicity of valproic acid. J
Mechanisms of action of Biomed Biotechnol. 2010;2010,
antiepileptic drugs R eview. 201.
2011;8:307–13. 36. Perucca P, Gilliam FG. Adverse
24. Jefferys J. Basic mechanisms of effects of antiepileptic drugs.
epilepsy. Epilepsia. 2009;15–9. Vol. 11, The Lancet Neurology.
25. Rogawski M, Cavazos JE. 2012. 792–802.

7
JIMKI Volume 6 No.1 | Maret - September 2018

View publication stats