id 68
Tinjauan Pustaka
Abstrak
Latar belakang: Leukemia adalah penyakit keganasan pada jaringan hematopoietik yang ditandai dengan
penggantian elemen sumsum tulang normal oleh sel darah abnormal atau sel leukemik. Salah satu manifestasi klinis
dari leukemia adalah perdarahan yang disebabkan oleh berbagai kelainan hemostasis.
Kelainan hemostasis yang dapat terjadi pada leukemia berupa trombositopenia, disfungsi trombosit,
koagulasi intravaskuler diseminata, defek protein koagulasi, fibrinolisis primer dan trombosis. Patogenesis dan
patofosiologi kelainan hemostasis pada leukemia tersebut terjadi dengan berbagai mekanisme.
Abstract
Background: AbstractLeukemia is a malignancy of hematopoietic tissue which is characterized by
substituted of bone marrow element with abnormal blood cell or leukemic cell. One of clinical manifestation of
leukemia is bleeding that is caused by several hemostasis disorders.Hemostasis disorders in leukemia such as
thrombocytopenia, platelet dysfunction, disseminated intravascular coagulation, coagulation protein defect, primary
fibrinolysis and thrombosis. Pathogenesis and pathophysiology of thus hemostasis disorders in leukemia occur with
different mechanism.
Keywords: leukemia, hemostasis disorder
Affiliasi penulis : Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Perdarahan yang mengancam jiwa lebih sering terjadi
UnandKorenpondensi: Bagian Patologi Klinik FK Unand pada leukemia akut dan merupakan masalah yang
Korespondensi : Zelly Dia Rofinda, Bagian Patologi Klinik Fakultas
serius. Perdarahan menjadi penyebab utama
Kedokteran UnandKorenpondensi: Bagian Patologi Klinik FK Unand
zelly_diarofinda@yahoo.com Telp: 0751 - 841514
morbiditas dan mortalitas pada leukemia akut
terutama pada leukemia mielositik akut dengan
diferensiasi monositik dan leukemia promielositik
Pendahuluan akut.
6
Komplikasi perdarahan mengakibatkan
Leukemia adalah penyakit keganasan pada mortalitas 7 – 10% pada pasien leukemia akut yang
jaringan hematopoietik yang ditandai dengan terjadi dalam beberapa hari atau minggu pertama
7,8
penggantian elemen sumsum tulang normal oleh sel setelah diagnosis.
darah abnormal atau sel leukemik. Hal ini disebabkan Leukemia yang paling sering dihubungkan
oleh proliferasi tidak terkontrol dari klon sel darah dengan perdarahan yang mengancam jiwa adalah
immatur yang berasal dari sel induk hematopoietik. Sel Leukemia Promielositik Akut (AML-M3 atau APL) yaitu
leukemik tersebut juga ditemukan dalam darah perifer suatu subtipe leukemia mielositik akut yang ditandai
(9)
dan sering menginvasi jaringan retikuloendotelial dengan translokasi resiprokal kromosom 15 dan 17 .
1-3
seperti limpa, hati dan kelenjar limfe. Pada Leukemia Promielositik Akut, hampir 30%
Leukemia diklasifikasikan berdasarkan tipe kematian dini diakibatkan oleh komplikasi
10
sel, baik menurut maturitas sel maupun turunan sel. perdarahan. Perdarahan yang terjadi pada Leukemia
Berdasarkan maturitas sel, leukemia dibedakan atas Promielositik Akut tersebut dihubungkan dengan
akut dan kronik. Jika sel ganas tersebut sebagian koagulasi intravaskuler diseminata, hiperfibrinolisis
11,12
besar immatur (blast) maka leukemia diklasifikasikan dan aktifitas protease non-spesifik.
akut, sedangkan jika yang dominan adalah sel matur Penyebab tersering perdarahan pada
(2)
maka diklasifikasikan sebagai leukemia kronik. leukemia adalah trombositopenia . Berkurangnya
Berdasarkan turunan sel, leukemia diklasifikasikan jumlah trombosit pada leukemia biasanya merupakan
atas leukemia mieloid dan leukemia limfoid. Kelompok akibat dari infiltrasi ke sumsum tulang atau
leukemia mieloid meliputi granulositik, monositik, kemoterapi, namun bisa juga karena koagulasi
2
megakriositik dan eritrositik. intravaskuler diseminata, proses imunologis dan
Salah satu manifestasi klinis dari leukemia hipersplenisme sekunder terhadap pembesaran limpa.
adalah perdarahan. Manifestasi perdarahan yang Selain trombositopenia, perdarahan dapat juga akibat
4
paling sering ditemukan berupa ptekie, purpura atau disfungsi trombosit, kelainan hepar dan fibrinolisis.
ekimosis, yang terjadi pada 40 – 70% penderita Koagulasi intravaskuler diseminata (KID)
leukemia akut pada saat didiagnosis. Lokasi sering dilaporkan pada leukemia akut yang
perdarahan yang paling sering adalah pada kulit, disebabkan oleh pelepasan material prokoagulan dari
mata, membran mukosa hidung, ginggiva dan saluran blast sel leukemik. Leukemia akut yang sering
cerna. Perdarahan yang mengancam jiwa biasanya dihubungkan dengan KID yaitu Leukemia Promielositik
terjadi pada saluran cerna dan sistem saraf pusat, Akut (AML-M3), diikuti dengan Leukemia
4
selain itu juga pada paru, uterus dan ovarium. Mielomonositik Akut (AML-M4) dan Leukemia
Manifestasi perdarahan ini muncul sebagai akibat dari Mieloblastik Akut (AML-M1 dan M2) serta Leukemia
4,5 2,13,14
berbagai kelainan hemostasis. Limfositik Akut (ALL). Pada leukemia kronik, KID
lebih sering terjadi pada Leukemia Mielositik Kronik terhadap trombosit sehingga berakibat destruksi
14 22,23
daripada Leukemia Limfositik Kronik. trombosi. Produksi autoantibodi bersamaan
Kelainan hemostasis lain yang juga dapat dengan infiltrasi sel leukemik di sumsum tulang dan
terjadi pada leukemia adalah trombosis ataupun hipersplenismus menyebabkan semakin berkurangnya
23
tromboemboli. Trombosis dapat merupakan salah satu jumlah trombosit.
gejala yang ditemukan saat diagnosis yaitu pada Penderita leukemia akut yang sedang dalam
leukemia promielositik akut (AML-M3) 9,6%; pada pengobatan, sering memerlukan transfusi trombosit
15
AML non-M3 3,2% dan pada ALL 1,4%. Patogenesis berulang kali. Keadaan ini menimbulkan risiko
keadaan protrombotik pada leukemia sangat kompleks terjadinya aloimunisasi sehingga terbentuk aloantibodi
dan melibatkan berbagai mekanisme seperti aktivasi yang pada akhirnya dapat menyebabkan
koagulasi oleh substansi prokoagulan yang dilepaskan penghancuran trombosit. Trombositopenia dapat
sel leukemik, kegagalan jalur fibrinolitik dan perubahan terjadi satu minggu setelah transfusi darah atau
15,16
endotel. produk darah yang mengandung trombosit. Transfusi
Tinjauan kepustakaan ini akan membahas trombosit cenderung gagal pada pasien yang
14,17,24
mengenai berbagai kelainan hemostasis yang dapat membentuk aloantibodi tersebut.
terjadi pada leukemia. Pengetahuan mengenai Corazza et al (2006) mengevaluasi kadar
patogenesis dan patofisiologi kelainan hemostasis trombopoietin serum pasien ALL atau AML pada saat
(25)
pada leukemia ini sangat penting agar pengelolaan diagnosis . Peningkatan kadar trombopoietin serum
pasien dapat dilakukan secara optimal. yang adekuat dalam merespon trombositopenia
terdapat pada pasien ALL. Pada pasien AML, kadar
Kelainan Hemostasis Pada Leukemia trombopoietin rendah, tetapi segera meningkat hingga
kadar yang diharapkan selama induksi kemoterapi
Trombositopenia begitu sel blast menghilang. Kadar trombopoietin yang
Trombosit harus dalam jumlah yang adekuat inadekuat pada pasien AML tersebut akibat adanya
untuk mempertahankan hemostasis normal. Pada reseptor trombopoietin c-mpl pada sel blast mieloid
keadaan normal jumlah trombosit darah berkisar yang bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk sel
3
150.000 – 400.000/mm . Trombositopenia adalah leukemik mieloid dan menurunkan apoptosis dari sel
25
istilah untuk jumlah trombosit yang kurang dari nilai tersebut.
normal tersebut. Trombositopenia biasanya tidak Risiko terjadinya perdarahan hebat
mempunyai manifestasi klinis hingga jumlah trombosit berbanding terbalik dengan jumlah trombosit. Untuk
3
100.000/mm , bahkan hingga 50.000/mm sekalipun.
3 mencegah risiko perdarahan hebat pada pasien
Perdarahan spontan biasanya baru terlihat pada trombositopenia dapat dilakukan dengan transfusi
jumlah trombosit < 20.000/mm .
3 17 trombosit, tetapi jumlah trombosit optimal sebagai
Perdarahan akibat trombositopenia batas transfusi trombosit profilaktik masih
merupakan komplikasi paling sering dari leukemia diperdebatkan. Jumlah trombosit yang dipakai sebagai
akut. Gaydos et al. (1962) yang pertama kali batas untuk transfusi trombosit adalah dibawah
3 19,26,27
melaporkan adanya hubungan antara perdarahan 20.000/mm .
dengan jumlah trombosit pada leukemia akut.
18 Penghitungan jumlah trombosit dapat
Manifestasi perdarahan akibat trombositopenia dapat dilakukan secara manual atau dengan alat automatik.
berupa ptekie atau purpura, epistaksis, perdarahan Hitung trombosit dengan alat automatik dipengaruhi
gusi, perdarahan saluran cerna, menorrhagi hingga oleh beberapa hal seperti adanya agregat trombosit
perdarahan otak. Webert et al. (2006) melaporkan akibat agregasi spontan, cold aglutinin atau partikel
berbagai tingkat perdarahan yang terjadi pada 58,4% debris seperti fragmen eritrosit dan leukosit. Untuk itu
pasien leukemia mieolositik akut akibat penting dilalukan konfirmasi dengan inspeksi pada
trombositopenia.
19 sediaan hapus darah tepi. Sediaan hapus darah tepi
Berkurangnya jumlah trombosit pada dapat memberikan informasi mengenai ukuran dan
leukemia akut biasanya merupakan akibat infiltrasi morfologi trombosit serta konfirmasi jumlah trombosit.
sumsum tulang atau kemoterapi, selain itu dapat juga Perkiraan kasar jumlah trombosit dengan evaluasi
disebabkan oleh beberapa faktor lain seperti koagulasi sediaan hapus darah tepi dalam keadaan normal
intravaskuler diseminata, proses imunologis dan terdapat kira-kira 10 – 20 trombosit per lapangan
hipersplenisme sekunder terhadap pembesaran limpa. imersi (kira-kira satu trombosit per 10 – 20 eritrosit).
Trombositopenia yang terjadi bervariasi dan hampir Jika perlu, hitung trombosit dapat dilakukan dengan
selalu ditemukan pada saat leukemia didiagnosis.
4 hemositometer menggunakan mikroskop fase
28
Proses infiltrasi di sumsum tulang kontras.
mengakibatkan sumsum tulang dipenuhi oleh sel
leukemik sehingga terjadi penurunan jumlah Disfungsi trombosit
megakariosit yang berakibat menurunnya produksi Gangguan fungsi trombosit juga dapat
trombosit. Kemoterapi pada leukemia dapat menyebabkan perdarahan meskipun jumlah trombosit
menyebabkan kerusakan langsung sumsum tulang tidak begitu rendah. Disfungsi trombosit ini terjadi
sehingga juga akan menyebabkan berkurangnya pada ± 30% pasien leukemia mielositik kronik (LMK).
produksi trombosit. Gangguan fungsi trombosit yang terjadi berupa
Koagulasi intravaskuler diseminata yang sering terjadi kelainan agregasi terhadap ADP dan epinefrin,
pada leukemia akut terutama leukemia promielositik kelainan pelepasan PF3, defisiensi granula- serta
akut mengakibatkan trombosit banyak terpakai dalam penurunan pelepasan nukleotida adenin yang berasal
proses koagulasi. Konsumsi trombosit yang berlebihan dari trombosit.
4,14
4
ini juga menyebabkan terjadinya trombositopenia. Manifestasi perdarahan yang muncul akibat
Trombositopenia akibat purpura gangguan fungsi trombosit pada leukemia mielositik
trombositopenik imunologik ditemukan pada 2% kronik dapat berupa perdarahan mukokutan,
(20,21)
pasien leukemia limfositik kronik . Hal ini perdarahan retina dan hematuria. Hal ini disebabkan
dihubungkan dengan terbentuknya autoantibodi
oleh berkurang atau tidak adanya agregasi trombosit sampel yang hemolisis karena eritrosit juga
dalam merespon ADP, epinefrin atau kolagen. Pada mengandung ADP, sampel lipemik mengaburkan
pasien ini akan didapatkan waktu perdarahan yang perubahan pada agregasi trombosit serta
17
memanjang. trombositopenia membuat evaluasi agregasi trombosit
Patogenesis kelainan fungsi trombosit yang sulit untuk diinterpretasi. Tes ini mempunyai biaya
ditemukan pada leukemia ini masih belum jelas. yang mahal dan tidak semua fasilitas kesehatan
28,29
Beberapa faktor diduga sebagai penyebab perubahan menyediakannya.
fungsional dari trombosit seperti kelainan interaksi Saat ini, alat automatik untuk menilai fungsi
hemostasis di sirkulasi pada saat aktivasi dan reaksi trombosit yang paling banyak digunakan adalah
pelepasan trombosit. Kemungkinan lain adalah Platelet Function Analyzer. Sistem ini menggunakan
kelainan produksi trombosit yang primernya membran yang diselubungi dengan kolagen/epinefrin
merupakan gangguan struktur dan fungsi atau kolagen/ADP untuk menstimulasi agregasi
14
megakariosit. trombosit. Sampel darah diambil oleh alat melewati
Transfusi trombosit harus diberikan pada disfungsi kapiler vakum yang mengaktifkan trombosit secara
trombosit meskipun jumlah trombositnya normal. shear force. Waktu hingga terbentuknya sumbat
Sitaferesis trombosit dapat mengurangi perdarahan trombosit yang memblok alat itulah yang dicatat.
bila disfungsi trombosit berhubungan dengan Penggunaan teknik ini semakin meningkat karena
3 14
trombositosis yaitu jumlah trombosit > 700.000/mm . waktunya cepat, tidak terlalu mahal dan memberikan
28,29
Metode yang dapat digunakan untuk menilai informasi klinis yang relevan.
fungsi trombosit yaitu waktu perdarahan, tes agregasi
trombosit dan automated functional analyzers. Waktu Koagulasi intravaskuler diseminata (KID)
perdarahan cara Ivy adalah tes fungsi trombosit
sederhana dengan mengukur lama waktu perdarahan Koagulasi intravaskuler diseminata (KID)
pasien setelah dilakukan insisi kecil pada kulit. adalah suatu sindrom yang ditandai dengan aktivasi
Pemeriksaan ini banyak mempunyai keterbatasan koagulasi intravaskuler sistemik berupa pembentukan
diantaranya reprodusibilitas rendah, sensitifitas masih dan penyebaran deposit fibrin dalam sirkulasi
dipertanyakan dan tidak cocok untuk pemeriksaan sehingga menimbulkan trombus mikrovaskuler pada
serial serta korelasi yang lemah dengan tendensi berbagai organ yang dapat mengakibatkan kegagalan
perdarahan.
29 multiorgan. Aktivasi koagulasi yang terus berlangsung
Tes agregasi trombosit adalah mengukur menyebabkan konsumsi faktor pembekuan dan
kemampuan trombosit untuk berikatan satu sama lain trombosit secara berlebihan sehingga mengakibatkan
dan membentuk sumbat hemostatik secara automatik. komplikasi perdarahan berat. KID bukanlah suatu
Tes ini dapat dilakukan pada platelet-rich plasma penyakit tetapi terjadinya sekunder terhadap penyakit
30,31
(PRP) ataupun pada whole blood. Bahan penginduksi lain yang mendasari.
agregasi yang dapat digunakan yaitu ADP, ristocetin,
kolagen dan epinefrin. Tes agregasi trombosit ini
dapat dipengaruhi oleh sejumlah variabel seperti
(31)
Gambar 1. Mekanisme gambaran klinis koagulasi intravaskuler diseminta .
Penurunan fibrinogen dan faktor pembekuan elastase granulosit juga dapat menghancurkan dan
lainnya pada leukemia akut bisa juga disebabkan oleh menginaktivasi faktor IX. Namun saat ini, pemeriksaan
KID. Pada KID terjadi konsumsi berlebihan dari faktor terhadap enzim tersebut di dalam plasma sukar
4
pembekuan tersebut. Selain itu keadaan dilakukan.
hiperfibrinolisis juga menyebabkan degradasi Perubahan sistem fibrinolitik dilaporkan lebih
beberapa faktor pembekuan yang semakin sering pada pasien leukemia akut dibandingkan
menurunkan kadar faktor pembekuan tersebut di leukemia kronik. Peranan fibrinolisis dan
30,31
dalam darah. pengelolaannya dalam perdarahan pada keganasan
Tes untuk mendeteksi adanya defek protein hematologi masih kontroversial. Pemakaian
koagulasi yaitu dengan pemeriksaan APTT dan PT antifibrinolitik, -amino caproic acid atau tranexamid
serta mengukur kadar faktor pembekuan itu sendiri. acid dianjurkan bila terjadi fibrinolisis yang berlebihan,
Untuk gangguan sintesis faktor pembekuan yang tetapi hal ini merupakan kontra indikasi pada pasien
4,14
tergantung vitamin K akan ditandai dengan dengan KID.
pemanjangan PT, sedangkan untuk konsumsi faktor
pembekuan yang berlebihan pada KID akan ditandai Trombosis
oleh pemanjangan baik APTT maupun PT. Tes untuk
degradasi fibrinogen akibat proses hiperfibrinolisis Pada pasien leukemia akut, risiko trombosis
dapat dideteksi dengan adanya produk degradasi tidak dapat diabaikan. Trombosis dapat merupakan
fibrinogen.
34 salah satu gejala yang ditemukan saat diagnosis yaitu
pada leukemia promielositik akut (AML-M3) 9,6%;
Fibrinolisis primer pada AML non-M3 3,2% dan pada ALL 1,4%.
Meskipun insiden trombosis simptomatik saat
Beberapa peneliti menemukan bahwa diagnosis relatif rendah pada pasien ALL, tetapi
leukosit pada leukemia akut memiliki aktivitas terdapat peningkatan yang bermakna hingga 10,6%
fibrinolitik yang dapat menyebabkan fibrinolisis primer selama pengobatan. Pasien ALL yang mendapat
terutama pada leukemia promielositik akut. Pada terapi L-asparaginase mengalami peningkatan risiko
15
fibrinolisis primer, perdarahan disebabkan oleh trombosis 4,9 kali dibandingkan dengan yang tidak.
degradasi faktor pembekuan yang diinduksi plasmin Terapi asparaginase pada ALL menyebabkan
14
seperti fibrinogen, faktor V dan faktor VIII. insiden komplikasi trombotik berkisar 2,4 – 11,5%.
Leukemia Promielositik Akut (APL) adalah Asparaginase menurunkan biosintesis antitrombin III,
leukemia yang paling sering dihubungkan dengan protein C dan protein S hepatik. Antitrombin III, protein
perdarahan yang mengancam jiwa akibat fibrinolisis C dan protein S adalah inhibitor koagulasi sehingga
primer. Hal ini disebabkan oleh promielosit abnormal defisiensi protein tersebut menyebabkan terjadinya
38
pada leukemia tersebut mensintesis dan mensekresi trombosis.
35
aktivator plasminogen. Selain itu juga karena Ziegler et al (2005) dalam penelitian kohort
tingginya ekspresi annexin II pada sel leukemik ini terhadap 719 pasien leukemia akut melaporkan
yang dapat meningkatkan produksi plasmin sehingga manifestasi tromboemboli vena sebanyak 2,1% tanpa
32,36
terjadi degradasi fibrinogen. ada perbedaan antara AML dan ALL, sedangkan
39
Plasmin dibentuk dari pertemuan plasminogen dan insiden trombosis pada APL sebanyak 6,5%.
tPA pada annexin II di permukaan sel. Plasmin yang Grace Ku et al (2006) melaporkan insiden
dibentuk akan dinetralisir oleh inhibitor primernya yaitu kumulatif tromboemboli vena selama 2 tahun pada
2-plasmin inhibitor (2-PI) yang diproduksi di hati. pasien AML maupun ALL yaitu 3,6%, dimana separoh
Begitu dilepaskan, plasmin dengan cepat membentuk diantaranya didiagnosis pada 3 bulan pertama
.40
kompleks inaktif dengan 2-PI yang bersifat perjalanan penyakit
36
reversibel. Patogenesis keadaan protrombotik pada
Annexin adalah famili protein membran dan leukemia sangat kompleks dan melibatkan berbagai
pengikat fosfolipid yang diregulasi oleh kalsium. mekanisme seperti aktivasi koagulasi darah melalui
Annexin mempunyai kemampuan untuk berinteraksi substansi prokoagulan yang dilepas sel leukemik,
dengan membran sel sehingga dapat mempengaruhi kegagalan jalur fibrinolitik dan perubahan endotel pada
.15,16
sejumlah peristiwa yang berkaitan dengan membran keadaan yang trombogenik
sel seperti reseptor, efektor, regulator dan mediator Tes laboratorium untuk mendeteksi pasien
37
sinyal kalsium. yang dicurigai mengalami tromboemboli adalah D-
Annexin II yang diekspresikan pada dimer yang merupakan hasil pemecahan cross-linked
permukaan sel endotel dan leukosit, berfungsi sebagai fibrin oleh plasmin. Pemeriksaan D-dimer dapat
reseptor plasminogen dan aktivatornya tissue dilakukan dengan aglutinasi lateks maupun dengan
.28
plasminogen activator (tPA). Annexin II bertindak ELISA
sebagai kofaktor tPA dalam meningkatkan efisiensi
pembentukan plasmin. Overekspresi annexin II pada Ringkasan
permukaan sel leukemik seperti pada leukemia
Leukemia adalah penyakit keganasan pada
promielositik akut berkaitan dengan manifestasi klinis
36 jaringan hematopoietik yang ditandai dengan
perdarahan.
penggantian elemen sumsum tulang normal oleh sel
Fibrinolisis sistemik pada leukemia
darah abnormal atau sel leukemik. Salah satu
promielositik akut menyebabkan pemendekan waktu
manifestasi klinis dari leukemia adalah perdarahan
lisis euglobulin dan penurunan kadar 2-antiplasmin.
yang disebabkan oleh berbagai kelainan hemostasis.
Sel leukemik pada leukemia promielositik akut juga
Trombositopenia pada leukemia dapat
mensintesis enzim proteolitik berupa elastase.
disebabkan oleh infiltrasi sel leukemik di sumsum
Elastase mempunyai aktifitas proteolitik dan memecah
(35) tulang, kerusakan sumsum tulang oleh kemoterapi,
fibrinogen menjadi produk degradasi fibrinogen .
koagulasi intravaskuler diseminata, proses imunologis
Pola proteolisis fibrinogen oleh elastase tersebut
ataupun karena hipersplenismus sekunder terhadap
berbeda dari yang dihasilkan oleh plasmin. Selain itu
pembesaran limpa. Gangguan fungsi trombosit sering
terjadi pada leukemia mielositik kronik, patogenesis 12. Falanga A, Rickles FR. Pathogenesis and
gangguan fungsi trombosit ini masih belum jelas. management of the bleeding diathesis in acute
Koagulasi intravaskuler diseminata yang terjadi pada promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin
leukemia disebabkan oleh dilepaskannya bahan Haematol. 2003;16(3):463-82.
prokoagulan menyerupai tromboplastin oleh sel 13. Messmore HL, Wehrmacher WH. Disseminated
leukemik. Defek protein koagulasi pada leukemia intravascular coagulation: a primer for primary
dapat disebabkan oleh gangguan sintesis faktor care physicians. Postgrad Med. 2002;111(3):1-8.
pembekuan yang tergantung vitamin K akibat infiltrasi 14. Jagasia HM, Arrowsmith ER. Complications of
ke hati dan akibat konsumsi yang berlebihan selama haematopoietic neoplasms. In: Greer JP,
KID. Foersters J, Lukens JN, et al, eds. Wintrobe’s
th
Fibrinolisis primer pada leukemia Clinical Haematology, 11 ed. Philadelphia:
promielositik akut disebabkan oleh promielosit Lippincott Williams & Wilkins. 2004;1919-43.
abnormal mensintesis dan mensekresi aktivator 15. Stefano VD, Sora F, Rossi E, et al. The risk of
plasminogen serta tingginya ekspresi annexin II pada thrombosis in patients with acute leukemia:
sel leukemik tersebut yang meningkatkan produksi occurrence of thrombosis at diagnosis and during
plasmin sehingga terjadi degradasi fibrinogen. treatment. J Thromb Haemost. 2005;3:1985-92.
Trombosis pada leukemia melibatkan 16. Rickles FR, Falanga A. Molecular basis for the
berbagai mekanisme seperti aktivasi koagulasi darah relationship between thrombosis and cancer.
melalui substansi prokoagulan yang dilepas sel Thromb Res. 2001;102:V215-24.
leukemik, kegagalan jalur fibrinolitik dan perubahan 17. Liles DK, Knupp CL. Quantitative and qualitative
endotel. platelet disorder and vascular disorders. In:
Mengingat adanya manifestasi klinis perdarahan yang Harmening DM, eds. Clinical hematology and
dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada fundamental of hemostasis edition 4.
penderita leukemia, maka perlu dipikirkan adanya Philadelphia: FA. Davis Company. 2002;471-93.
kelainan hemostasis untuk pengelolaan yang lebih 18. Gaydos LA, Freireich EJ, Mantel N. The
optimal. quantitative relation between platelet count and
hemorrhage in patient with acute leukemia. N
Daftar Pustaka Engl J Med. 1962;266:905-909.
nd 19. Webert KE, Cook RJ, Sigouin CS, et al. The risk
1. McKenzie SB. Text book of hematology, 2 of bleeding in thrombocytopenic patients with
edition. Baltimore: William & Wilkins. 1996;309- acute myeloid leukemia. Haematologica.
417. 2006;91:1530-37.
2. Launder TM, Lawnicki LC, Perkins ML. 20. Rozman C, Montserrat E, 1995. Chronic
Introduction to leukemia and the acute lymphocytic leukemia. N Engl J Med.
leukemias. In: Harmening DM, eds. Clinical 1995;333:1052-57.
hematology and fundamental of hemostasis 21. Hegde UP, Wilson WH, White T, Cheson BD.
edition 4. Philadelphia: FA. Davis Company. Rituximab treatment of refractory fludarabine-
2002;272-357. associated immune thrombocytopenia in chronic
3. Wirawan R. Diagnosis keganasan darah dan lymphocytic leukemia. Blood. 2002;100(6):2260-
sumsum tulang. Dalam: Suryaatmadja, ed. 62.
Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. 22. McCrae KR, Bussel JB, Mannucci PM, et al.
Jakarta: Bagian Patologi Klinik FKUI. 2003;129- Platelets: an update on diagnosis and
150. management of thrombocytopenic disorders.
4. Dalimoenthe NZ. Kelainan hemostasis pada Hematology. 2001;282-302.
keganasan hematologi. Dalam: Suryaatmadja M, 23. Holmer LD, Hamoudi W, Bueso-Ramos CE.
ed. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Chronic leukemia and related lymphoproliferative
Klinik. Jakarta: Bagian Patologi Klinik FKUI. disorders. In: Harmening DM, eds. Clinical
2005;129-148. hematology and fundamental of hemostasis
5. Nand S, Messmore H. Hemostasis in edition 4. Philadelphia: FA. Davis Company.
malignancy. Am J Hematol. 1990;35(1):45-55. 2001;301-30.
6. Tallman MS. Bleeding in acute leukemia. 24. Kicker T. Studies on the pathophysiology of
Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;33(suppl posttransfusion purpura. Blood. 1986;68:347.
1):48-49. 25. Corazza F, Hermans C, D’Hondt S, et al.
7. Creutzig U, Ritter J, Budde M, et al. Early death Circulating thrombopoietin as an in vivo growth
due to hemorrhage and leukostasis in childhood factor for blast cells in acute myeloid leukemia.
acute myelogenous leukemia: associations with Blood. 2006;107:2525-30.
hyperleukocytosis and acute monocytic leukemia. 26. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al. The
Cancer. 1987;60:3071-79. treshold for prophylactic platelet transfusions in
8. Verschuur AC. Acute monocytic leukemia. adults with acute myeloid leukemia. N Engl J
Orphanet Encyclopedia. 2004;1-5. Med. 1997;337:1870-5.
9. Falanga A, Barbui T. Coagulopathy of acute 27. Benjamin RJ, Anderson KC, 2002. What is the
promyelocytic leukemia. Acta Haematol. proper threshold for platelet transfusion in
2001;106(1-2):43-51. patients with chemotherapy-induced
10. Kwaan HC, Wang J, Boggio LN. Abnormalities in thrombocytopenia? Crit Rev Oncol Hematol.
hemostasis in acute promyelocytic leukemia. 2002;42(2):163-71.
Haematol Oncol. 2002;20(1):33-41. 28. Riley RS, Tidwell AR, Williams D, et al.
11. Barbui T, Falanga A. Disseminated intravascular Laboratory evaluation of hemostasis.
coagulation in acute leukemia. Semin Thromb Hemostasis. 2006;1-29.
Hemost. 2001;27(6):593-604.