REFERAT

TROMBOSITOSIS ESENSIAL

DISUSUN OLEH:
Monica Azizatul Arifah
H1AP13027

PEMBIMBING:
dr. Yandi Kurniawan, Sp.PD., FINASIM.

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

TERINTEGRASI
RSUD Dr. M. YUNUS BENGKULU
PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BENGKULU
2018
 HALAMAN PENGESAHAN

Nama : Monica Azizatul Arifah

NPM : H1AP13027
Fakultas : Kedokteran
Judul : Trombositosis Esensial
Bagian : Ilmu Penyakit Dalam
Pembimbing : dr. Yandi Kurniawan, Sp.PD, FINASIM

Bengkulu, 1 Mei 2018

Pembimbing

dr.Yandi Kurniawan,Sp.PD, FINASIM

2
3
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena berkat rahmat
dan karunia-Nya, penulis dapat menyelesaikan referat ini.
Referat ini disusun untuk memenuhi salah satu komponen penilaian
Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. M. Yunus
Fakultas Kedokteran Universitas Bengkulu.
Pada kesempatan ini, penulis juga ingin mengucapkan terima kasih kepada:
1. dr. Yandi Kurniawan, Sp.PD, FINASIM sebagai pembimbing yang telah
bersedia meluangkan waktu dan telah memberikan masukan-masukan, petunjuk
serta bantuan dalam penyusunan referat ini.
2. Teman – teman yang telah memberikan bantuan baik material maupun
moral kepada penulis dalam menyusun referat ini.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam referat ini, maka
penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari semua pihak. Penulis sangat
berharap agar referat ini dapat bermanfaat bagi semua.

Bengkulu, 01 Mei 2018

Monica Azizatul Arifah

4
 BAB I
PENDAHULUAN

Penyakit mieloproliferatif / mieloproliferative disorder / MPD merupakan

sekelompok penyakit yang ditandai dengan proliferasi seluler dari satu atau lebih
galur sel hematologik. Ada beberapa pendapat tentang penyakit-penyakit yang
termasuk kelompok ini. Casciato menyatakan bahwa MPD mencakup penyakit
polisitemia vera (PV), trombositosis esensial (TE), mielofibrosis idiopatik kronik
dengan metaplasia mieloid / MMM, sindroma hipereosinofilik / SHE, dan
penyakit mieloproliferatif yang tidak dapat diklasifikasikan / U-MPD.
Trombositosis esensial adalah peningkatan jumlah trombosit diatas 350000/ mm3
atau 400000/mm. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositosis, yaitu :
kelainan primer (Trombositosis esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif
lain), familial (mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai
penyebab akut dan kronis. Trombositosis primer sering ditemukan secara tidak
sengaja pada pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis.
Trombositosis esensial pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun
1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositosis
esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain
(Polisitemia vera, Leukemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid
metaplasia). Insidensi penyakit ini tidak diketahui dengan pasti diperkirakan
terdapat 400 orang dari 1.000.000 populasi. Jumlah kasus yang terdeteksi di
Amerika adalah 6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa jumlah kasus
yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat daripada yang terdeteksi. Di
Minessota Tenggara didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000
penduduk / tahun. Penyakit ini lebih banyak didapatkan pada usia tua dan hanya
20% yang terjadi pada usia < 40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan
insidensi antara wanita dan pria sementara paa usia yang lebih muda wanita lebih
banyak terkena. Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terdapat 100 orang pasien
dengan trombosis esensial memperlihatkan rerata usia pasien adalah 50 tahun
dengan perbandingan pria dan perempuan 39% : 61%. Usia harapan hidup 10

5
tahun (di Amerika) tidak berbeda bermakna dengan populasi normal dan kematian
pada pendderita ini biasanya disebabkan oleh komplkasi trombotik.

6
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Trombosit
Trombosit adalah fragmen atau kepingan-kepingan tidak berinti dari
sitoplasma megakariosit yang berukuran 1-4 mikron dan beredar dalam sirkulasi
darah selama 10 hari. Gambaran mikroskopik dengan pewarnaan Wright –
Giemsa, trombosit tampak sebagai sel kecil, tak berinti, bulat dengan sitoplasma
berwarna biru-keabu-abuan pucat yang berisi granula merah-ungu yang tersebar
merata1 .

2.1.1. Pembentukan Trombosit

Trombosit diproduksi di sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma
megakariosit. Megakariosit berfungsi sebagai sel induk trombosit, yang mana
akan matur dan kemudian mengalami fragmentasi membentuk trombosit.
Produksi trombosit dikendalikan oleh mekanisme humoral yaitu hormon
Trombopoietin. Trombopoietin ini disintesis oleh hati sebanyak 90% & sisanya
(10%) diproduksi di ginjal. Trombopoesis pembentukan trombosit berasal dari sel
induk pluripotensial yang berubah menjadi megakarioblas kemudian
promegakarioblas menjadi megakariosit di dalam sumsum tulang. Megakariosit
mengalami pematangan dengan replikasi inti endometotik yang sinkron,
memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi
kelipatan duanya. Kemuadian sitoplasma menjadi granuler dan trombosit
dilepaskan.

7
Gambar 2.1. Proses Terbentuknya Trombosit
Setiap megakariosit 3 menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu
dari diferensiasi sel induk (stem cell) sampai dihasilkan trombosit sekitar
membutuhkan sekitar 10 hari pada manusia Trombopoesis dipengaruhi oleh
hormone trombopoetin yang dihasilkan di hati dan ginjal dan sejumlah sitokin
seperti: IL-11, IL-3, dan IL-6. Interval waktu dari diferensiasi stem sel sampai
dihasilkan trombosit sekitar 7-10 hari dan dalam keadaan normal angka trombosit
menunjukkan 150.000-400.000/μL. Volume trombosit berkurang saat matang
dalam sirkulasi karena trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam
limfa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran
trombosit sumsum tulang dapat ditangkap pada satu waktu dalam limfa normal.
Trombosit berperan dalam adhesi, sekresi, dan agregasi, sehingga nantinya
berperan dalam hemostatis primer yaitu pembentukan sumbat trombosit2 .

2.1.2. Struktur Trombosit

1. Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4µm, tidak berinti

8
 2. Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal,
membias sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta
(ion Ca 2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen.
3. Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat),
terdapat filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan
darah dan pembentukan pseudopodia.
4. Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga
dapat membuat sumbatan bila terjadi perdarahan
5. Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP,
kalsium, kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah.
6. Dalam sitoplasma terdapat :
a. Molekul aktin, miosin, dan tromboplastin.
b. Sisa retikulum endoplasmik dan aparatus golgi, tempat sintesis enzim
dan menyimpan ion Ca.
c. Mitokondria dan sistem enzim yang mampu membentuk ATP dan
ADP.
d. Sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, hormon setempat yang
dapat menyebabkan reaksi pembuluh darah dan reaksi jaringan
setempat.
e. Faktor stabilisasi fibrin.
f. Faktor pertumbuhan1

2.1.3. Fungsi Trombosit

Trombosit (keping darah) berperan dalam proses pembekuan darah.
Apabila darah keluar karena luka, maka trombosit akan pecah karena bergesekan
dengan permukaan yang kasar dari pembuluh darah yang terluka. Didalam
trombosit terdapat enzim trombokinase/tromboplastin. Enzim tersebut akan
merubah protrombin(calon trombin) menjadi trombin karena pengaruh ion
kalsium dalam darah. trombin akan mengubah protein darah(fibrinogen)menjadi
benang-benang fibrin. Benang-benang fibrin akan menjaring akan menjaring sel-
sel darah sehingga luka menutup dan tidak mengeluarkan darah. Protrombin

9
adalah senyawa protein yang terbentuk di hati. Pembekuan senyawa ini
dipengaruhi oleh vitamin k. Agar dapat berfungsi dengan baik, trombosit harus
memadai dalam kuantitas (jumlah) dan kualitasnya. Pembentukan sumbat
hemostatik akan berlangsung dengan normal jika jumlah trombosit memadai dan
kemampuan trombosit untuk beradhesi dan beragregasi juga bagus.
Jumlah trombosit normal adalah 150.000 – 450.000 per mmk darah.
Dikatakan trombositopenia ringan apabila jumlah trombosit antara 100.000 –
150.000 per mmk darah. Apabila jumlah trombosit kurang dari 60.000 per mmk
darah maka akan cenderung terjadi perdarahan1,2 .
Mekanisme hemostasis dan pembekuan darah melibatkan suatu proses
yang cepat :
1. Vasokontriksi pembuluh darah.
Jika pembuluh darah terpotong, trombosit pada sisi yang rusak melepaskan
serotonin dan tromboksan A2 (prostagladin), yang menyebabkan otot polos
dinding pembuluh darah berkontraksi. Hal ini pada awalnya akan mengurangi
darah yang hilang.
2. Sumbatan trombosit
a. Trombosit membengkak, menjadi lengket, dan menempel pada serabut
kolagen dinding pembuluh darah yang rusak, membentuk sumbatan
trombosit.
b. Trombosit melepaskan ADP untuk mengaktifasi trombosit lain,sehingga
mengakibatkan agregasi trombosit untuk membentu sumbat.
c. Jika kerusakan pembuluh darah kecil,maka sumbatan trombosit mampu
menghentikan perdarahan.
d. Jika kerusakannya besar, maka kerusakan trombosit dapat mengurangi
perdarahan,sampai proses pembekuan terbentuk.
3. Pembekuan darah.
Kerusakan pada pembuluh darah akan mengaktifkan protrombin aktivator.
Protrombin aktivator mengkatalis perubahan protombin menjadi trombin dengan
bantuan ion kalsium. Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen
menjadi fibrin dengan bantuan ion kalsium. Fibri berjalan dalam segala arah dan

10
menjerat trombosit,sel darah dan plasma untuk membentuk bekuan darah.
Protrombin aktivator dibentuk melalui mekanisme.
a. Mekanisme ekstrisik. Pembekuan darah dimulai dari faktor eksternal
pembuluh darah itu sendiri. Sel-sel jaringan yang rusak atau pembuluh
darah, akan melepas tromboplastin (membran lipoprotein),yang akan
mengaktivasi protrombin activator.
b. Mekanisme 5ntrinsic. Untuk mengaktivasi protrombin melibatkan 13
faktor pembekuan, yang hanya ditemukan dalam darah.
4. Pembentukan jaringan ikat.
Setelah pembekuan terbentuk akan terjadi pertumbuhan jaringan ikat
kedalam bekuan darah untuk menutup luka secara permanen1,2.

2.2. Trombositosis
Jumlah trombosit normal berkisar antara 150000-450000 x 106cell/mm3.
Bila jumlah platelet lebih besar dari 2 SD diatas rata-rata disebut trombositosis.
Beberapa kepustakaan menyebutkan trombositosis dengan jumlah yang bervariasi
antara 400-1000 x109/L. Angka kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui,
Sutor dalam beberapa penelitian menjumpai trombositosis pada anak 3-13% yang
dirawat di rumah sakit dan pada anak 1,5% yang berobat jalan. Jumlah trombosit
yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapat dikelompokkan
dalam 3 keadaan, yaitu :-
a. Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma dysplasia
b. Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan (usia trombosit
yang memanjang yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan)
c. Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer.

Klasifikasi tombositosis berdasarkan jumlah trombosit adalah3:

1. Trombositosis ringan : 500-700 x 105/l
2. Trombositosis sedang : 700-900 x 105/l
3. Trombositosis berat : > 900 x 105/l
4. Trombositosis ekstrem : > 1000 x 105/l

11
 Trombosistosis dapat terbagi menjadi trombositosis reaktif dan primer.
Pada trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopoetin terhadap
trombosit dan megakariosit abnormal sehingga terdapat peningkatan kadar
trombopoetin bebas dalam plasma. Megakariosit menjadi hipersensitif terhadap
aksi trombopoetin yang akhirnya menyebabkan peningkatan produksi trombosit.
Trombositosis reaktif terjadi karena produksi berlebih dari sitokin proinflamasi
seperti (IL)-1, IL-6, dan IL-11 yang muncul pada inflamasi kronik, infektif, dan
keganasan. terdapat suatu penyakit dasar yang akan merangsang peningkatan
sintesis trombopoetin dengan mediator berbagi sitokin diantaranya IL-6 yang
selanjutnya akan meningkatkan aktivitas megakariosit memproduksi trombosit.
Walau sama-sama terjadi peningkatan produksi trombosit, terdapat perbedaan
diantara keduanya. Pada trombositosis primer tidak terdapat suatu penyakit dasar,
umumnya ditemukan splenomegali, gambaran darah tepi pasien berupa trombosit
raksasa, dengan fungsi trombosit yang mungkin abnormal. Selain itu pada
sumsum tulang dapat terlihat hiperplasia megakariositik. Pada trombositosis
reaktif penyakit dasar sering kali muncul, tidak terdapat splenomegali, gambaran
darah tepi menunjukan trombosit yang normal dan fungsi yang normal5 .

2.2.1. Etiologi Trombositosis

Trombositosis disebabkan karena sumsum tulang belakang mengalami
kelainan sehingga menghasilkan begitu besar sel yang membentuk trombosit dan
melepaskan banyak trombosit dalam darah. Trombosit memegang peranan penting
dalam pembekuan darah pada saat terjadi perdarahan atau luka. Dalam batas
normal sumsum tulang belakang memproduksi trombosit 150.000 hingga 450.000
per mikroliter. Bila trombosit berlebihan lama kelamaan berpeluang menimbulkan
kanker, kehilangan darah akut, kekurangan zat besi atau anemia 4 . Terdapat 3
kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu : kelainan klonal (Trombositemi
esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi
trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan
kronis. 1 Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada
pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial

12
pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan
Goedel pada tahun 1934.

2.2.2. Patofisiologi Trombositosis Esensial

Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-
mpl / murine myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator
humoral utama produksi megakariosit dan trombosit. Trombopoietin
mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi
trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1, interlekin 6, interlekin 11) juga
mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan berkerja
sinergi dengan trombopoietin. Trombosit matur berperan penting dalam regulasi
kadar trombopoietin plasma. Trombosit mempunyai reseptor terhadap
trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari plasma. Pada keadaan
trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena
berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar
trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada
keadaan tombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan
megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur produksi trombosit.1

Gambar 2.2. Mekanisme Pengaturan Pertumbuhan Megakariosit dan

Produksi Trombosit dan Trombopoietin

13
 Pada Trombositemi esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan
meningkat meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit. 3,4
Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositemi esensial
diduga disebabkan karena :
1. Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau
2. Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan
megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada
trombosit penderita trombositemi esensial .1,5

Pada Trombositemi esensial, mekanisme mengapa terjadinya ekspresi

fenotipe dominan pada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan
sel induk hematopoietik multipotensial tidak diketahui dengan pasti. Hal tersebut
diduga disebabkan karena :1
1. Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor
regulator yang cenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-
trombosit.
2. Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat
berdiferensiasi terbatas terutama menjadi trombosit
Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada
Trombositemi primer adalah :1,2
1. Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG).
2. Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor
pertumbuhan.yang diduga disebabkan adanya :
- megakariopoiesis otonom, atau
- peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas
megakaryocyte colony-stimulating activity
3. Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1)
4. Defek microenvironment

Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri dan

perdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas.2

14
Trombosis diduga disebabkan karena :
1. Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit. 2
2. Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. Hal ini dibuktikan
dengan adanya peningkatan elastase, mieloperoksidase , ekspresi CD11b
dan LAP (leucocyte alkaline phosphatase) antigen pada permukaan lekosit
yang menyebabkan kerusakan endotel (peningkatan trombomodulin dan
faktor von Willebrand antigen) dan hiperkoagulasi (peningkatan kompleks
trombinantitrombin, fragmen protrombin 1+2, D-dimer) pada penderita
Trombositemi esensial .6

Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek

kualitatif) atau inhibisi koagulasi karena trombositosis. 2 Defek kualitatif trombosit
yang ditemukan pada trombositopeni esensial adalah:1
1. Penyakit von Willebrand didapat.
2. Penurunan reseptor  - adrenergik yang berhubungan dengan menurunnya
agregasi terhadap epinefrin.
3. Acquired storage pool disease.
4. Gangguan aktivitas membran prokoagulan.
5. Defisiensi 12-lipooksigenase selektif
6. Glikoprotein membran abnormal
7. Peningkatan reseptor Fc
8. Penurunan reseptor prostaglandin D2

2.3. Gambaran Klinis

Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi
tidak berbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur ,
Trombositemi esensial dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2
Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial
jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti demam, berkeringat
dan penurunan berat badan.1 Kelainan fisik yang dapat ditemukan : 1,2

15
 1. Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising,
petekie, perdarahan traktus gastrointestinal berulang.
2. Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)
 Banyak ditemukan pada orang tua
 Trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari),
mesenterika, lienalis, priapism (trombosis vena penis), emboli
paru.
 Trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia
(obstruksi mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut
menjadi akrosianois.
3. Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali
moderate ditemukan pada 20-50 % penderita
4. Hepatomegali
5. Limfadenopati (jarang)
6. Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus
7. Gout
8. Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark
multipel di plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang
mengakibatkan insufisiensi plasenta.

2.4. Laboratorium
Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit
ynag bervariasi dari sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm 3. Pada
beberapa penderita juga ditemukan anemi ringan dan lekositosis (15000-
40000/mm3). Kelainan laboratorium lainnya adalah :1,2,4
a. Apus darah tepi :
 Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrommikrositer (pada
perdarahan kronik)
 Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit,
eosinofili , basofili ringan

16
  Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk , ukuran dan
struktur (heavy granulation, hipo granular), giant trombocyte,
kadang- kadang didapatkan fragmen megakariosit
b. Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai
hiperplasia granulosit atau eritrosit, retikulin meningkat
c. LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita
d. LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita)
e. Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit
dan lekosit selama proses pembekuan invitro ).
f. Trombopoetin normal atau meningkat.
g. Kadar interlekin- 6 dan CRP rendah
h. Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita)
i. Abnormalitas agregasi trombosit :
 Penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam
arakhidonat (didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus).
 menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin
 hiperagregabilitas

2.5. Kriteria Diagnostik

Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat
kriteria diagnosis Trombositemi esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat
modifikasi kriteria diagnosis tersebut menjadi. 7

17
Gambar 2.3. Kriteria Diagnosis Trombositemi Essensial

2.6. Diagnosis Banding

Diagnosis banding trombositemi esensial adalah semua penyebab
trombositosis sekunder/reaktif, antara lain : 2
 fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin
 sekunder :
 infeksi
 inflamasi
 neoplasma
 perdarahan
 rebound setelah trombositopeni
 asplenia (anatomik atau fungsional)
 anemi defisiensi Fe
 post operasi

Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan

trombositosis reaktif adalah :2

18
Gambar 2.4. Perbedaan Trombositemi Esensial dan Trombosis Reaktif2

Gambar 2.5. Trombositosis Esensial, Polisitemia Vera, Melofibrosis Idiopatik

2.7. Pengobatan
Pengelolaan Trombositemi esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya
risiko terjadinya komplikasi trombosis. Faktor-faktor risiko yang menjadi
pertimbangan adalah :7

19
 2.6. Stratifikasi Risiko Trombohemoragik pada Trombositemi
Esensial

Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositemi

esensial sebagai berikut : 8

Gambar 2.6. Rekomendasi Pengelolaan Penderita Trombositemi Esensial

Obat-obat sitoreduksi :
1. Hidroksiurea
Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena
efektivitasnya dan efek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20
mg/kg/hari, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit
kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil. Pemberian
hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah 500000/mm3 dalam waktu
8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlah trombosit dengan pemberian

20
hidroksiurea berhubungan secara bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan
perdarahan.8
Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial
trombositemberusia > 60 tahun, atau adanya riwayat trombosis , atau trombosit >
1.500.000/mm3 , pemberian hidroksiurea selama rata-rata 27 bulan menurunkan
episode trombosis sebesar 20,4 % (episode trombosis pada kelompok
hidroksiurea adalah 3,6 %, sedangkan pada kelompok kontrol 24 %).9 Efek
samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni
berhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama
beberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus,
ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit.
Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara
11-21 %.8
Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea
merupakan hal yang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu
pertanyaan dalam penggunaannya pada terapi Trombositemi esensial.
Hidroksiurea merupakan obat non-alkilating, pada awalnya dianggap tidak
bersifat mutagenik. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang,
didapatkan kejadian lekemi akut antara 3,5-10 % setelah 4-10 tahun penggunaan
hidroksiurea pada penderita Trombositemi esensial dan Polisitemi vera.8,10
Risiko ini meningkat sebesar 14 % pada penggunaan kombinasi hidroksiurea
dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun.5
Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi
akut adalah :
 Kelainan sitogenetik
Kira-kira 5 % penderita Trombositemi esensial mempunyai kelainan
sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi
17p merupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasus
Trombositemi esensial yang mengalami transformasi menjadi lekemi
mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi
hidroksiurea.8,10

21
  Adanya mielofibrosis.8
 Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.5,8
Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat, dapat disimpulkan terdapat
bukti bahwa pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan
risiko tinggi bermanfaat dalam menurunkan risiko trombosis. Sebaliknya, risiko
terjadinya lekemi akut pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sulit
diterima pada penderita Trombositemi esensial dengan risiko rendah. Pada saat ini
hidroksiurea direkomendasikan hanya pada pengobatan penderita Trombositemi
esensial dengan risiko tinggi.8 2.

2. Busulfan
Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap
proliferasi megakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan
dengan respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah
jumlah trombosit normal, kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian
intermiten. Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang
biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang,
pigmentasi kulit, amenore dan fibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya
transformasi menjadi lekemi akut pada pemberian busulfan pada Trombositemi
esensial, pertimbangan adanya kemungkinan efek lekemogenik membatasi
penggunaannya hanya pada orang tua.8

3. Interferon
Rekombinan interferon  (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek
samping mutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek
mielosupresif dan efek antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF
merupakan produk megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas . 8
Dosis interferon yang digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada
fase induksi , biasanya berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial
biasanya di atas 80 %. Dosis pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan
untuk mempertahankan respon komplit ( trombosit < 450000/mm 3 ) atau parsial

22
( trombosit < 600000/mm3 ), biasanya 3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta
unit/hari.2 Penggunaan IFN pada Trombositemi esensial telah diteliti pada
berberapa penelitian kohort. Pada 90 % dari 212 penderita, didapatkan penurunan
trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulan pemberian IFN dengan dosis rata-rata 3
jutaIU/hari. Waktu dan derajat penurunan trombosit pada fase induksi bergantung
kepada dosis. Selama fase pemeliharaan, dosis IFN dapat diturunkan.
Penghentian IFN menyebabkan rebound pada sebagian besar pasien. IFN tidak
berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta, karena itu IFN digunakan untuk
terapi Trombositemi esensial pada kehamilan.
Efek samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms,
kelemahan , mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala
gastrointestinal dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid.
Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 %
2,8
kasus. Tidak ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN. Meskipun
adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi
terutama pada penderita Trombositemi esensial usia muda.8

4. Anagrelide
Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan
efek inhibisi agregasi trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotide
phosphodiesterase dan phospholipase A2.8,10,11 Pada dosis yang lebih rendah ,
anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerja
anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit dan
eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan , kerja utama
anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.8,10
Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa penelitian non
komparatif. Respon didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit <
500000/mm3 atau 600000/mm3 atau penurunan 50 % jumlah trombosit. Respon
pemberian anagrelide berkisar antara 60 –93 %. Rata-rata dosis yang diperlukan
untuk mengontrol jumlah trombosit adalah 2-2,5 mg/hari dan rata-rata respon
.8,12
dicapai dalam waktu 11 hari Enam puluh delapan penderita Trombositemi

23
esensial yang refrakter terhadap hidroksiurea memberikan respon dengan
pemberian anagrelide.8
Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian
11,12,13
dosis disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3 .
Peningkatan dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis
tidak boleh melebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian.13
Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27
%), takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung kongestif (2%). Efek
vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairan
dan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih
jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash 8,14 Sekitar
16 % dari 424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderita
Trombositemi esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. Tidak
didapatkan transformasi menjadi lekemi akut selama pemantauan sampai 55
bulan pengobatan.5,8,12 Efektivitas dan keamanan jangka panjang anagrelide telah
diteliti pada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38 tahun)
selama periode rata-rata 10,8 tahun. Respon didapatkan sebesar 94 %, penurunan
trombosit dapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian. Dua puluh
empat persen penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 %
menghentikan pengobatan karena toksisitas. Dua puluh persen penderita
mengalami trombosis, 20 % penderita mengalami komplikasi perdarahan mayor.
Penelitian ini menunjukkan bahwa komplikasi trombohemoragik kemungkinan
disebabkan karena kurang optimalnya penurunan trombosit. Tidak ada penderita
yang mengalami transformasi menjadi lekemi akut.8
Penempatan anagrelide dalam strategi terapi Trombositosis esensial masih
harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti penellitan PT 1 yang
sedang berlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary Thrombocythaemia
yang membandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random
prospektif.5,8

Obat Antitrombosit

24
 Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita
Trombositemi esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi
digital atau serebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover trombosit
dan gejala klinik eritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga dapat
menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan serius pada
penderita Trombositemi esensial.
Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada
Trombositemi esensial , beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-
hati, peneliti yang lain merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah
trombosis kecuali bila terdapt kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). 1

2.7. Prognosis
Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial
adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita). Pada
beberapa kasus , Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakit
mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating
dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial
tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi akut.
Kelangsungan hidup penderita Trombositemi esensial tidak berbeda dengan
populasi normal pada usia yang sama.1

25
 BAB III
KESIMPULAN

Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang

disebabkan kelainan klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi
fenotipe predominan pada jalur megakariosit dan trombosit. Dalam penegakkan
diagnosis, perlu disingkirkan adanya trombositosi reaktif. Pengelolaan
Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan besarnya risiko
trombohemoragik. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea, busulfan, IFN
, anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi.
Anagrelide merupakan obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap
megakariosit, tidak lekemogenik , dapat menjadi pertimbangan pada trombositemi
usia muda atau yang tidak berespon dengan pemberian hidroksiurea. Penempatan
anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama pada Trombositemi esensial masih
harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol dan penelitian random
prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan dengan efektivitas
hidroksiurea.

26
 DAFTAR PUSTAKA

1. Schafer AI. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. In : Beutler E,

Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology,
6th ed. New York : McGraw – Hill, 2001 : 1541-1549.
2. Levine SP. Thrombocytosis. In : Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F,
Greer JP, Rodgers GM. eds.Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th ed. Volume
2. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1999 : 1648-1655.
3. Kuter DJ. Thrombopoietin : Biology and Clinical Applications. The Oncologist
1996 ;12: 98-106.
4. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, Mateo J, Pujol-Moix N. Patiens with
Thrombocytosis have Normal or Slightly Elevated Thrombopoietin Levels.
Haematologica 1999;84:312-316.
5. Green AR. The Pathogenesis and Management of Essential Thrombocythaemia.
Haematologica 1999 ;84: 36-39.
5. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, Vidnoli A, Licini M, Balicco M, et al.
6. Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with
Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Blood 2000 ;98 : 4261-
4266.
7. 7. Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Thrombocythemia.
International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 311-317.
8. Gale ER. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic
Mechanisms of ET and PV. International Journal of Hematology, Supplement
II 2002 ;76: 305-310.
9. Cortelazzo S, Finaazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, et al.
Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythenia and a High Risk of
Thromgbosis. NEJM 1995;332 : 1132-1136.
10. Bennet CL, Weinberg P. Anagrelide : New Perspectives in The Treatment of
Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Monograph

27
11. Silverten MN., Petitt RM. Solberg LA, Felmming JS, Knight RC, Schacter
LP. Anagrelide : a New Drug for Treating Thrombocytosis. NEJM 1988 :
318:1292-1294.
12. Anagrelide Study Group. Anagrelide , a Therapy for Thrombocythemic State :
Experience in 577 Patients. The American Journal of Medicine 1992 ; 92 : 69-
76.
13. Roberts Pharmaceutical Corporation. The Standard of Care for ET : Agrylin
1999.
14. Silverstein MN.,Tefferi A. Treatment of Essential Thrombocythemia with
Anagrelide. Seminars in Hematology 1999;36, suppl 2 : 23-25.
15. Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William
Hematology, 6 th ed. New York : McGraw – Hill, 2001.
16. Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM.
eds.Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th ed. Volume 1, 2. Philadelphia :
Lippincott Williams and Wilkins, 1999 .

28