FARMAKOKINETIKA RENAL & INHIBISI

ENZIM

By : Made Krisna Adi Jaya, S.Farm., M.Farm., Apt.

 OUTLINE
1. Farmakokinetika
Hemodialisis
2. Konsep Inhibisi
Enzim
3. Evaluasi / Kuis
 UJI FUNGSI GINJAL
• Hanya menggambarkan
penyakit ginjal secara garis
besar

• Lebih dari 50% bag ginjal

rusak  baru terlihat nyata
gangguan ginjal

• Metode untuk perkirakan

fungsi ginjal : kreatinin serum,
klirens kreatinin, & urea

• Pakailah rentang nilai lab

setempat, krn beda : metode &
alat, gol populasi di RS, unit
pengukuran
 UJI FUNGSI GINJAL
Nilai Normal fungsi ginjal :
Kreatinin serum, klirens kreatinin, & urea
PERUBAHAN FARMAKOKINETIKA
PADA GANGGUAN GINJAL
• Absorpsi
• Absorpsi  pd uremia  kadar urea
saliva   pH as lambung   absorpsi
beberapa obat  (digoksin, Fe)

• Makna Klinis : tidak terlalu bermakna

• Distribusi
• Fluktuasi tingkat hidrasi atau perubahan
ik O-P
• Vd obat yg sangat larut air meningkat
pada edema & ascites  kadar obat dlm
darah . Dan sebaliknya, pada kondisi
dehidrasi Vd akan berkurang

• Makna Klinis : hanya bermakna jika Vd

obat < 50 liter. Contoh obat : gentamisin,
tobramisin
Perubahan Ikatan Protein
pd Uremia
Obat yang
bersifat asam
lebih terikat
protein 
terpengaruh
oleh penyakit
ginjal

Makna Klinis :
penting untuk
warfarin &
tolbutamid
 PERUBAHAN FARMAKOKINETIKA
PADA GANGGUAN GINJAL
• Metabolisme
• Metabolisme obat terutama di liver,
sehingga tidak terpengaruh jika fungsi
liver normal
• Makna Klinis : tidak bermakna

• Ekskresi
• Parameter farmakokinetika yang
paling terpengaruh
• GFR / Clcr turun, pH & laju urin turun,
reabsorpsi berubah

• Makna Klinis : obat & metabolit aktif

yg diekskresi dalam bentuk tidak
berubah (digoksin, furosemide,
amilorid, atenolol, dll)  bahaya
akumulasi !!!
 APLIKASI KLINIS
PARAMETER FARMAKOKINETIKA
 HEMODIALISIS
• Teknik pembersihan darah
dengan mesin dialysis, dimana
darah akan dibersihkan / filtrasi
melalui membrane
Heparin
semipermiabel, sehingga akan pump
diperoleh darah yang bersih
(mikromolekul terpisah dengan
makromolekul).
• Makromolekul : Sel darah
merah dan protein-protein.
• Mikromolekul : Glukosa, asam
amino, urea, garam, obat.
Heparin
pump
HEMODIALISIS
 HEMODIALISIS
• ESDR (dengan komplikasi
• Toksisitas (overdose)
HEMODIALISIS • ESRD
HT/DM)  penurunan
kadar obat

• Sehingga diperlukan Loading • Efektivitas obat HT /

Dose agar obat tetap berada DM menurun 
dalam indeks terapi Terapi Gagal

CL (dial) = Klirens Dialisis

Q = Kecepatan aliran darah yang
masuk mesin dialysis
Ca = Kadar obat dalam arteri
Cv = Kadar obat dalam vena
 LOADING DOSE / DOSIS AWAL

DL = Loding dose
Vd = Volume Distribusi
C = Konsentrasi Plasma
S = Bentuk Aktif Obat
F = Fraksi Terabsorbsi Obat
PENENTUAN DOSIS HEMODIALISIS
• Dosis maintenance
(DM) ditentukan
dalam persamaan
berikut:
 KASUS
 Pasien pria umur 50 tahun, BB pasien = 64 kg, tinggi badan = 162 cm,
menderita gagal ginjal klirens kreatinin = 10 ml / menit. Pasien diberi
antibiotik gentamisin karena ada infeksi saluran kemih dan pasien harus
melakukan cuci darah (hemodialisis). Aliran darah masuk ke mesin 300 ml /
jam, kadar gentamisin dalam plasma yang masuk ke mesin 15 mg/L, dan kadar
gentamisin dalam plasma saat keluar dari mesin 5 mg/L (Vd pasien = 0,65
L/Kg). Diharapkan kadar gentamisin dalam keadaan tunak tetap berada pada
4 mg/L. Hemodialisis direncanakan rutin 2 kali seminggu, setiap hari senin dan
jumat!
1. Tentukan berapa dosis gentamisin sebelum dan sesudah pasien
melakukan hemodialisis?
2. Rancang schedule pemberian obat selama proses hemodialysis!
 PENYELESAIAN
1. Dosis Sebelum Dialisis
Pada pasien dengan gangguan ginjal yang menjalani
hemodialisis : interval pemberian dosis adalah setiap 48 jam-72
jam ( DIH 23rd edition p.953 ); bila CrCl 10-25 ml/menit
interval dosis tiap 48 jam.
 PENYELESAIAN
1. Dosis Sebelum Dialisis
Vd = 0,65 L/Kg x 64 Kg = 41,6 L
CrCl = 10 ml/menit = 0,6 L/Jam
DL (sebelum dialysis) = 4 mg/L x 41,6L
= 166,4mg
= 160 mg (2 vial 80mg/2mL)
Dm (sebelum dialysis) = 4 mg/L x 0,6 L/Jam x 48 jam
= 115,2 mg
= 120mg (1 vial 120mg/3mL)
• Sediaan Gentamisin : Gentanal (as Gentamisin sulfat)
-Gentanal inj 80 mg/2mL
-Gentanal inj 120mg/3mL
 PENYELESAIAN
2. Dosis Saat Hemodialisis
Q = 300 mL/Jam = 0,3 L/Jam
Ca = 15 mg/L
Cv = 5 mg/L

CL (dialysis) = 0,3 L/jam (15-5 mg/L) : 15 mg/L = 0,2 L/Jam

CL Total = 0,6 L/Jam + 0,2 L/Jam = 0,8 L/Jam
Dm (Saat dialysis) = 4 mg/L x 0,8 L/Jam x 48 jam
= 153,6 mg
= 160mg (2 vial 80mg/2mL)
 REGIMEN DOSIS
Hari Intervensi Waktu

Senin Loading Dose 160 mg (2 vial Gentanal 80 mg/2ml) 07.00

Hemodialisa* 07.30- 11.30

Selasa Tidak dilakukan intervensi

Rabu Dosis Maintenance 120 mg (1 vial Gentanal 120 mg/3ml) 07.00

Kamis Tidak dilakukan intervensi

Jumat Dosis Maintenance 160 mg (2 vial Gentanal 80 mg/2ml) 07.00

Hemodialisa* 07.30- 11.30

Sabtu Tidak dilakukan intervensi

Minggu Tidak dilakukan intervensi

Senin Dosis Maintenance 160 mg (2 vial Gentanal 80 mg/2ml) 07.00

Hemodialisa* 07.30- 11.30

REGIMEN DOSIS TANPA HEMODIALISIS
Hari Intervensi Waktu

Senin Loading Dose 160 mg (2 vial Gentanal 80 mg/2ml) 07.00

Selasa Tidak dilakukan intervensi

Rabu Dosis Maintenance 120 mg (1 vial Gentanal 120 mg/3ml) 07.00

Kamis Tidak dilakukan intervensi

Jumat Dosis Maintenance 120 mg (1 vial Gentanal 120 mg/3ml) 07.00

Sabtu Tidak dilakukan intervensi

Minggu Dosis Maintenance 120 mg (1 vial Gentanal 120 mg/3ml) 07.00

 LATIHAN
 Pasien pria umur 50 tahun, BB pasien = 77 kg, tinggi badan = 170 cm, menderita
gagal ginjal klirens kreatinin = 12 ml / menit. Pasien diberi antibiotik gentamisin
karena ada infeksi saluran kemih dan pasien harus melakukan cuci darah
(hemodialisis). Aliran darah masuk ke mesin 210 ml / jam, kadar gentamisin
dalam plasma yang masuk ke mesin 20 mg/L, dan kadar gentamisin dalam
plasma saat keluar dari mesin 8 mg/L (Vd pasien = 0,52 L/Kg). Diharapkan
kadar gentamisin dalam keadaan tunak tetap berada pada 7 mg/L.
• Tentukan berapa dosis gentamisin loading dose, maintenance dose tanpa
dialysis, dan maintenance dose dengan hemodialysis pada pasien
tersebut!
Sediaan Gentamisin dipasatan : Gentanal inj 80 mg/2mL dan Gentanal inj
120mg/3mL
 PENYELESAIAN
1. Dosis Sebelum Dialisis
Vd = 0,52 L/Kg x 77 Kg = 44,66 L
CrCl = 12 ml/menit = 0,72 L/Jam
DL (sebelum dialysis) = 7 mg/L x 44,66 L
= 312,62 mg
= 320 mg (4 vial 80mg/2mL)
Dm (sebelum dialysis) = 7 mg/L x 0,72 L/Jam x 48 jam
= 241,92 mg
= 240 mg (2 vial 120mg/3mL)
• Sediaan Gentamisin : Gentanal (as Gentamisin sulfat)
-Gentanal inj 80 mg/2mL
-Gentanal inj 120mg/3mL
 PENYELESAIAN
2. Dosis Saat Hemodialisis
Q = 210 mL/Jam = 0,21 L/Jam
Ca = 20 mg/L
Cv = 8 mg/L

CL (dialysis) = 0,21 L/jam (20-8 mg/L) : 20 mg/L = 0,126 L/Jam

CL Total = 0,72 L/Jam + 0,126 L/Jam = 0,846 L/Jam
Dm (Saat dialysis) = 7 mg/L x 0,846 L/Jam x 48 jam
= 284,256 mg
= 280 mg (3,5 vial 80mg/2mL)
INHIBISI ENZIM
INHIBISI ENZIM
 INHIBISI ENZIM
• Inhibisi enzim merupakan suatu proses
penonaktifan enzim oleh oleh suatu molekul yang
disebut dengan inhibitor. Berdasarkan proses
terjadinya, inhibisi dapat dibagi menjadi 4 proses
utama, yaitu :

1. Inhibisi kompetitif
Pada inihibisi kompetitif, inhibitor dan substrat
berkompetisi untuk berikatan dengan enzim.
Seringkali inhibitor kompetitif memiliki struktur
yang sangat mirip dengan substrat asli enzim.

2. Inhibisi tak kompetitif

Pada inhibisi tak kompetitif, inhibitor tidak dapat
berikatan dengan enzim bebas, namun hanya
dapat dengan komples ES. Kompleks EIS yang
terbentuk kemudian menjadi tidak aktif. Jenis
inhibisi ini sangat jarang, namun dapat terjadi
pada enzim-enzim multimerik.
 INHIBISI ENZIM
3. Inhibisi non-kompetitif
Inhibitor non-kompetitif
dapat mengikat enzim pada
saat yang sama substrat
berikatan dengan enzim.

4. Inhibisi campuran
Inhibisis jenis ini mirip
dengan inhibisi non-
kompetitif, akan tetapi
pada inhibisi campuran
kompleks EIS memiliki
aktivitas enzimatik residual.
 INHIBISI ENZIM
Proses Inhibisi Enzim
 CYTOCHROME (CYP) / SITOKROM P450
• Merupakan enzim
kelompok besar yang
terdiri dari beragam enzim
dimana enzim ini memiliki
fungsi utama
mengkatalisis oksidasi dari
zat-zat organik dalam
tubuh.

• Enzim sitokrom P450

banyak ditemukan di
organ hati. Tepatnya pada
mitokondria sel hepatosit.
CYTOCHROME (CYP) / SITOKROM P450
• Karena beragamnya jenis enzim ini,
maka pada umumnya enzim CYP ini
dikelompokkan berdasarkan
spesifisitas substratnya.

• Famili enzim ini umumnya ditulis

sebagai CYP1, CYP2, CYP3, dan CYP4

• Sub Famili dari enzim ditambahkan

huruf kapital setelah nama famili.
Seperti CYP1A, CYP2B , dll

• Untuk identifikasi gene,

ditambahkan nomor setelah nama
subfamili. Seperti CYP1A1, dsb.
 CYTOCHROME (CYP) / SITOKROM P450

Pohon Filogeni enzim CYP

PERTANYAAN ?
1. Jika Clozapine yang merupakan substrat
CYP1A2, diberikan bersamaan dengan
carbamazepine, apa yang akan terjadi
pada profil farmakokinetika clozapine?

2. Jika Propranolol yang merupakan

substrat CYP1A2, diberikan bersamaan
dengan cimetidine, apa yang akan
terjadi pada profil farmakokinetika
propranolol?
PERTANYAAN ?
3. Jika Gemfibrozil diberikan bersamaan
dengan Ibuprofen, profil konsentrasi
obat manakah yang harus diwaspadai?
Jelaskan!

4. Jika Rifampicin diberikan bersamaan

dengan Rosiglitazone dan
Carbamazepine? Profil konsentrasi
obat manakah yang harus diwaspadai?
Jelaskan!
 INTERAKSI FARMAKOKINETIKA
CLOZAPINE & FLUVOXAMINE
• Dalam sebuah penelitian, dilakukan uji
farmakokinetika interaksi antara clozapine
dan fluvoxamine secara in vivo.

• Penelitian ini dilakukan terhadap pasien

yang sehat, laki-laki 26 tahun dengan berat
badan 63,1kg.

• Dilakukannya monitoring dosis antara

pemberian secara tunggal clozapine dengan
dosis 10mg/hari.

• Dan monitoring konsentrasi juga dilakukan

terhadap pasien sehat yang diberikan
clozapine dan fluvoxamine masing-masing
dengan dosis 10mg/hari secara oral.
 INTERAKSI FARMAKOKINETIKA
CLOZAPINE & FLUVOXAMINE
• Kurva konsentrasi plasma yang dihasilkan adalah
sebagai berikut :
 INTERAKSI FARMAKOKINETIKA
CLOZAPINE & FLUVOXAMINE
• Kurva Linier Antara Clozapine tunggal dengan Clozapine vs
fluvoxamine

Scientist Plot
30
25
Y-Axis (units)

25
20

20
15 Clozapine + Fluvoxamine
15

10 Clozapine Tunggal
10

5
5

0
0 20 20 40 60
40 80 60 100 120
80

X-Axis (units)
 INTERAKSI FARMAKOKINETIKA
CLOZAPINE & FLUVOXAMINE
Cp = A e-αt + B e-βt C e-ka.t – C e-ka.t

Clozapine Tunggal :
Cp = 0,0039 e-0,082t+ 0,00058 e-0,010t – 0,600 e-0,90t

Clozapine Kombinasi dengan Fluvoxamine:

Cp = 0,0029 e-0,255t + 0,0026 e-0,008t - 0,734 e-0,9t
PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA WAKTU
PARUH (T ½ )

1. Pemberian tunggal Clozapine

Diketahui nilai Ke = β = 0,01
Sehingga nilai T ½ Clozapine : ………………

2. Pemberian Kombinasi Clozapine + Fluvoxamine

Diketahui nilai Ke = β = 0,008
Sehingga nilai T ½ Clozapine :………………………
PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA WAKTU
PARUH (T ½ )

1. Pemberian tunggal Clozapine

Diketahui nilai Ke = β = 0,01
Sehingga nilai T ½ Clozapine = ln2 / Ke
T ½ = 0,693 / 0,01
T ½ = 69,3 Jam

2. Pemberian Kombinasi Clozapine + Fluvoxamine

Diketahui nilai Ke = β = 0,008
Sehingga nilai T ½ Clozapine = ln2 / Ke
T ½ = 0,693 / 0,008
T ½ = 86,6 Jam
PARAMETER FARMAKOKINETIK KOMPARASI
Parameter Clozapine Clozapine + % Perubahan
Tunggal Flufoxamine
Ke 0.01 Jam-1 0.008 Jam-1 - 20%

T ½ el. 69,3 Jam 86,6 Jam + 24,96%

Perubahan bermakna jika > 10%

PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA
KLIRENS

• Sukarelawan dalam study, Laki-laki umur 26 th berat 63,1Kg.

• Volume Distrubusi Clozapine pada literatur= 7 Liter/KgBB
• Vd = …………………………………………..

• Jika Rumus, Cl = Ke x Vd

• Cl Clozapine Tunggal : ……………………………L/h

• CL Clozapine + fluvoxamine : ……………………………L/h
PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA
KLIRENS
• Sukarelawan dalam study, Laki-laki umur 26 th berat 63,1Kg.
• Volume Distrubusi Clozapine = 7Liter/Kg
• Vd = 7Liter/Kg x 63,1Kg = 441,7 Liter.

• Cl = Ke x Vd

• Ke Clozapine Tunggal : 0,010 Jam-1

• Ke Clozapine + fluvoxamine : 0,008 Jam-1

• Cl Clozapine Tunggal : 0,010 Jam-1 x 441,7 Liter = 4,417 L/h

• CL Clozapine + fluvoxamine : 0,008 Jam-1 x 441,7 Liter = 3,530 L/h
PARAMETER FARMAKOKINETIK KOMPARASI
Parameter Clozapine Clozapine + % Perubahan
Tunggal Flufoxamine
Ke 0.01 Jam-1 0.008 Jam-1 - 20%

T ½ el. 69,3 Jam 86,6 Jam + 24,96%

CL 4,417 L/h 3,530 L/h - 20,08%

Perubahan bermakna jika > 10%

 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Tmax
1. Clozapine tunggal
Dik : Dit :
Ka = 0,9 Jam-1 Tmax…?
Ke = 0,01 Jam-1

Jawab :

Tmax =

Tmax =…………………………Jam
 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Tmax
1. Clozapine tunggal
Dik : Dit :
Ka = 0,9 Jam-1 Tmax…?
Ke = 0,01 Jam-1

Jawab :

Tmax =

Tmax =

Tmax = 5,05 Jam

 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Tmax
2. Clozapine + Fluvoxamine
Dik : Dit :
Tmax…?
Ka = 0,9 Jam-1
Ke = 0,008 Jam-1

Jawab :

Tmax =…………………………… Jam

 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Tmax
2. Clozapine + Fluvoxamine
Dik : Dit :
Ka = 0,9 Jam-1 Tmax…?
Ke = 0,008 Jam-1

Jawab :

Tmax =

Tmax =

Tmax = 5,29 Jam

PARAMETER FARMAKOKINETIK KOMPARASI
Parameter Clozapine Clozapine + % Perubahan
Tunggal Flufoxamine
Ke 0.01 Jam-1 0.008 Jam-1 - 20%

T ½ el. 69,3 Jam 86,6 Jam + 24,96%

CL 4,417 L/h 3,530 L/h - 20,08%

Tmax 5,05 Jam 5,29 Jam + 4,75 %

Perubahan bermakna jika > 10%

 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Cmax
1. Cmax Clozapine tunggal
Dik : Tmax = 5,05 Jam
Dit : Cmax….?

Jawab

Cp max= 0,0039 e-0,082.tmax+ 0,00058 e-0,010.tmax – 0,600 e-0,90.tmax

Cp max=…………………………..mcg/L
 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Cmax
1. Cmax Clozapine tunggal
Dik : Tmax = 5,05 Jam
Dit : Cmax….?

Jawab

Cp max= 0,0039 e-0,082.tmax+ 0,00058 e-0,010.tmax – 0,600 e-0,90.tmax

Cp max= 0.00258 + 0.00055 – 0.00637
Cp max = 0.00324 mcg/L
 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Cmax
2. Cmax Clozapine + Fluvoxamine
Dik : Tmax = 5,29 Jam
Dit : Cmax….?

Jawab :
Cp max = 0,0029 e-0,255.tmax + 0,0026 e-0,008.tmax - 0,734 e-0,9.tmax
Cp Max = ……………………………………….mcg/L
 PENENTUAN PARAMETER
FARMAKOKINETIKA Cmax
2. Cmax Clozapine + Fluvoxamine
Dik : Tmax = 5,29 Jam
Dit : Cmax….?

Jawab :
Cp max = 0,0029 e-0,255.tmax + 0,0026 e-0,008.tmax - 0,734 e-0,9.tmax
Cp Max = 0,000753 + 0,0025 – 0,0063
Cp Max = 0.00305 mcg/L
PARAMETER FARMAKOKINETIK KOMPARASI
Parameter Clozapine Clozapine + % Perubahan
Tunggal Flufoxamine
Ke 0.01 Jam-1 0.008 Jam-1 - 20%

T ½ el. 69,3 Jam 86,6 Jam + 24,96%

CL 4,417 L/h 3,530 L/h - 20,08%

Tmax 5,05 Jam 5,29 Jam + 4,75 %

Cmax 0.00324 mcg/L 0.00305 mcg/L - 5,86%

Perubahan bermakna jika > 10%

 INTERAKSI FARMAKOKINETIKA
CLOZAPINE & FLUVOXAMINE
• KESIMPULAN