1.

DARAH
A. COMPONENT

**Reference: Denies M. Harmening: Clinical Hematology **Reference: Tortora: principle of Anatomy and physiology, 12th edition.
And Fundamental of Hemostasis, 5th edition.
 2. HEMATOPOIESIS Ketika terjadi peningkatan kebutuhan sel darah atau bone marrow
A. DEFINITION insufficient memproduksi sel darah, maka active hematopoiesis mulai terjadi
di liver, spleen, dan jaringan lainnya.
Merupakan proses dinamik pembentukan sel darah dan perkembangan dari
beberapa tipe sel darah.
**Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental
**Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental of Hemostasis, 5th edition.
of Hemostasis, 5th edition.

B. ORIGIN

Proses hematopoiesis terjadi di beberapa tempat yaitu bone marrow, liver,

spleen, lymph nodes dan thymus.

a. Intrauterine Hematopoiesis
- Beberapa minggu pertama kehidupan embrio, hematopoiesis dimulai di
mesoderm yolk sac. Mesenchymal stem cell nya akan membentuk
primitive nucleated erythroid cell.
- Nucleated RBC akan bermigrasi ke liver dan menetap di liver, sehingga
liver menjadi tempat hematopoiesis dari bulan kedua sampai bulan
ketujuh.
- Dari bulan ketiga sampai bulan keenam, hematopoiesis juga terjadi di
spleen. C. DEVELOPMENT
- Sekitar bulan ketujuh kehidupan fetus, hematopoiesis berganti dari liver Awalnya dari stem cell yang kemudian akan menstimulasi pengeluaran CFU
ke bone marrow, yang kemudian menjadi tempat utama perkembangan (Colony Forming Unit) yang ditemukan di bone marrow dan merupakan
sel darah pada fetus. induk dari semua sel darah.
b. Medullary Hematopoiesis Semua berasal dari pluripotent stem cell kemudian akan membelah menjadi
- Pada saat lahir, perkembangan hematopoietic cell di liver dan spleen 2 garis keturunan:
akan terhenti, dan tempat aktif hematopoiesis adalah di bone cavities a. Myeloid stem cell
(red marrow). Merupakan bahan untuk erythropoiesis, monopoiesis,
- Selama infancy dan early childhood, hematopoiesis berada di seluruh granulopoiesis, dan megakaryopoiesis.
medullary space. b. Lymphoid stem cell
- Hematopoiesis secara perlahan menurun di shaft long bone, dan setelah Merupakan bahan untuk lymphopoiesis.
usia 4 tahun, fat cell mulai muncul di long bone. Terdapat dua stage perkembangan, yaitu:
- Sekitar usia 18 sampai 20 tahun, hematopoiesis di sternum, ribs, pelvis, - Proliferasi (mitotic division)
vertebrae, dan skull. - Diferensiasi (maturation)
c. Extramedullary Hematopoiesis
Perkembangannya dipengaruhi oleh beberapa factor, yaitu:
- Growth factor (cytokine): erythropoietin, granulocyte colony
stimulating factor (GCSF), granulocyte macrophage colony
stimulating factor (GMCSF).
- Interleukin: IL-1 – IL-14

3. ERYTHROCYTE
A. ERYTHROPOIESIS
- Merupakan proses pembentukan RBC
- Produksi RBC dikendalikan oleh hormone glycoprotein yaitu
erythropoietin
- Erythropoietin diproduksi di ginjal (90%), liver, dan organ lainnya.
- Sekresi erythropoietin distimulasi oleh penurunan suplai oksigen ke
kidney receptors.

**Referensi: hematology at Glance

- Tahap perkembangan erythrocyte diikuti dengan terjadinya

perubahan:
o Berkurangnya volume sel
o Kondensasi kromatin
o Decrease rasio nucleus dan cytoplasm (N/C)
o Hilangnya nucleoli
o Decrease RNA dalam cytoplasm
o Decrease mitochondria
o Secara perlahan increase synthesis hemoglobin.

** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental

of Hemostasis, 5th edition.
A. Pronormoblast (Rubriblast, Proerythroblast) o Ukuran sel: berukuran 7-8 µm
o Ukuran sel: sel besar dengan ukuran 14-24 µm o Nucleus: not applicable
o Nucleus: round, terletak di central, reddish-blue, granular o Nucleoli: none
chromatin halus o Cytoplasm: pink
o Nucleoli: 0-2
** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental
o Ratio N/C 8:1 – 6:1
of Hemostasis, 5th edition.
o Cytoplasm: sitoplasma sedikit, dark or royal blue
B. Basophilic Normoblast (Prorubricyte, Basophilic Erythroblast) B. RBC
o Ukuran sel: berukuran 12-17 µm 1. DEFINITION
o Nucleus: round, terletak di central, larger granular chromatin
o Nucleoli: usually none Red Blood Cell merupakan struktur biconcave yang tidak berinti,
o Ratio N/C 6:1 – 4:1 mengandung hemoglobin, dan berperan dalam transport oksigen.
o Cytoplasm: sitoplasma sedikit, basophilic **Referensi: Kamus Saku Kedokteran Dorland edisi 28
C. Polychromatophilic Normoblast (Rubricyte, Polychromatophilic
Erythroblast) 2. MORPHOLOGY
o Ukuran sel: berukuran 10-15 µm - Memiliki bentuk seperti cakram dengan kedua sisi tengahnya cekung
o Nucleus: round, terletak di central, dark blue, smaller nucleus (bikonkaf).
with parachromatin, increased clumped chromatin. - Memiliki diameter 7,5 μm, ketebalah pada ujungnya 2,6 μm, dan
o Nucleoli: none ketebalan pada pusatnya 0,75 μm.
o Ratio N/C 4:1 – 2:1 - Memiliki bentuk yang flexible
o Cytoplasm: sitoplasma moderate, bluish-pink - Konsentrasi normal eritrosit pada wanita kira-kira 3.9–5.5 juta per
D. Orthochromatic Normoblast (Metarubricyte, Orthochromatic microliter sedangkan pada laki-laki 4.1–6 juta per microliter.
Erythroblast)
o Ukuran sel: berukuran 8-12 µm
o Nucleus: round, terletak di central, blue-purple, chromatin kasar
o Nucleoli: none
o Ratio N/C 1:1 – 1:2
o Cytoplasm: sitoplasma moderate, pink
E. Reticulocyte
o Ukuran sel: berukuran 7-10 µm
o Nucleus: not applicable (nucleus has been extruded)
o Nucleoli: none
o Ratio N/C: not applicable **Referensi: Junqueira’s Basic Histology, 12th edition
o Cytoplasm: clear gray-blue, polychromatophilic to pink
F. Erythrocyte
 3. STRUCTURE 4. METABOLISM
- Membrane RBC terdiri dari 3 lapisan, yaitu:
o Outer hydrophilic portion
Mengandung glycolipid, glycoprotein, dan protein.
o Central hydrophobic layer
Mengandung protein, cholesterol, dan phospholipid.
o Inner hydrophilic layer
Mengandungg protein.
- Membrane RBC sangat elastis
- Membran RBC merupakan struktur yang complex yang terdiri dari
semipermeable lipid bilayer yang disokong oleh struktur meshlike
cytoskeleton.
- Sitoskeleton membran RBC berperan dalam menjaga shape,
stability, dan deformability atau flexibility dari RBC.
- RBC tersusun dari 2 membrane, yatu:
1. Membrane Protein
Terdiri dari integral protein dan peripheral protein.
o Integral protein terdiri dari
 Glycophorin A,B,C,D
 Anion exchange-channel
 Protein (band 3)
o Peripheral protein terdiri dari
 Spectrin
 Actin (band 5) Metabolisme ini dibutuhkan untuk menghasilkan sejumlah ATP yang
 Ankyrin (band 2.1) digunakan eritrosit untuk mempertahankan fungsinya yaitu meliputi :
 Band 4.1 dan 4.2 Integritas membrane, Volume RBC, proteksi enzyme metabolic, menjaga
 Adducin hemoglobin dan afinitas pengikatannya dengan oksigen, dan menjaga
 P55 volume RBC.
2. Membrane Lipid 1. Embden Meyerhof Glycolitic Pathway
Terdiri dari phospholipid, glycolipid, dan cholesterol.
Pathway ini terjadi secara anerob dan membentuk 90% ATP yang dibutuhkan
** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental oleh eritrosit.
of Hemostasis, 5th edition.
- Lewat glikolisis anaerob : Glukosa Pyruvate  Lactate
- menghasilkan 2 molekul ATP dan 2 NADH (dari NAD+)
 2. Phosphogluconate Pathway
- Membentuk sekitar 10% ATP yang dibutuhkan eritrosit dan
memetabolisme 5-10% dari total glukosa yang bersirkulasi.
- Selain itu menghasilkan NADPH (dari NADP+) , dimana bersama
Glutathione membentuk pertahanan terhadap oxidative injury.
- Glukosa 6 fosfat  6 fosfat gluconate  Pentose fosfat  Fructose
6 fosfat
- Apabila ada defek akibat ROS maka akan terjadi denaturasi globin
dan mucul presipital agregat dalam sel (Heinz Body) . Apabila sampai
mengganggu membrane maka akan berakhir dengan destruksi sel .
3. Methemoglobin Reductase Pathway
- Dibentuk dari glyseraldehid
- Pathway ini penting untuk mengatur heme iron pada HB dalam
bentuk yang fungsional, yaitu ferrous (FE2+). Methemoglobin itu
sendiri merupakan bentuk non fungsional dari Hb sehingga tidak
dapat berikatan dengan oksigen maka tidak mampu mentransport
oksigen. Methemoglobin ini terbentuk dari hasil konversi dari ferrous
iron menjadi ferric iron. Akumulasi methemoglobin dapat terjadi bila
tidak adanya enzim methemoglobin reductase atau tidak ada kerja
dari Nicotamide Adenine Dinucleotide (NAD).
6. DESTRUCTION/DEGRADATION
Waktu hidup RBC sekitar 100 sampai 120 hari. Setiap harinya sekitar 1% dari
body’s red cell (3 x 109 cell/kg) mati dan digantikan oleh retycylocyte.
**Referensi: Wintrobe’s Clinical Hematology, 13th edition
Di sirkulasi RBC akan didegradasi oleh system yang terdapat di makrofag yang
disebut reticuloendothelial system (RES) atau mononuclear phagocytic
system (MPS), RES terdapat di beberapa organ yaitu spleen dan bone
marrow, RES cells yang terdapat di spleen disebut littoral cells yang
merupakan detector sensitive terhadap RBC abnormal. Selama proses aging
RBC akan terjadi beberapa perubahan metabolic dan physical berupa
modifikasi pada membrane protein RBC yang memainkan peran penting agar
aging RBC tersebut dapat dikenali oleh phagocytic cell pada MPS. Selain itu
terjadi juga penurunan aktivitas enzim glycolytic sehingga menurunnya
produksi energi atau ATP dan hilang nya deformability pada RBC.

4. Luebering-Rapaport Shunt Pathway

Pathway ini “mengizinkan” akumulasi dari 2,3-diphosphoglycerate
(2,3 DPG) yang penting dalam afinitas antara hemoglobin dan
oksigen.

5. FUNCTION
- Fungsi khususnya adalah untuk transport Oksigen.
- Karena tidak berinti, seluruh internal space tersedia untuk tempat
hemoglobin mengikat oksigen.
- Bentukny a yang bikonkav, lebih mudah untuk difusi gas molekul.
EXTRAVASCULAR HEMOLYSIS
90% destruksi pada aging RBC terjadi melalui proses extravascular hemolysis.
Selama proses ini aging RBC difagositosis oleh RES cell dan akan terdigestive
oleh enzim lisosom didalamnya, sehingga molecule hemoglobin didalam RBC
akan di breakdown menjadi komponen Heme dan Globin. Iron akan diikat
oleh transferin untuk disimpan kembali di bone marrow sebagai erythroid
precursor untuk sintesis hemoglobin yang baru. Juga globin akan di
breakdown menjadi asama amino dan akan disimpan menuju amino acid pool
dalam tubuh, pada akhirnya cincin protoporhyrin pada heme akan di
breakdown menjadi carbon yang akan diexhalasikan dalam bentuk carbon
monoxide.
Selain itu juga biliverdin akan dikonversi menjadi bilirubin lalu akan dibawa
menuju liver oleh albumin. Di liver bilirubin akan terkonjugasi menjadi
bilirubin glucuronide dan diekskresikan menuju intestine melalui bile duct. Di
intestine blirubin konjugasi akan dikonversi oleh aksi dari bacterial menjadi
urobilinogen (stercobilinogen), sebagian besar urobilinogen diekskresikan
bersama feses dan sebagian kecil urobilinogen direabsorbsi melalui
enterohepatic circulation menuju ke liver dan difiltrasi oleh renal dan
sebagian kecil nya diekskresikan bersama urin.
INTRAVASCULAR HEMOLYSIS
Hanya 5-10% destruksi aging RBC terjadi melalui proses intrvascular
hemolysis. Selama proses ini RBC aging dibreakdown terjadi didalam lumen
blood vessel, RBC tersebut akan ruptures dan akan merelease molecule
hemoglobin secara langsung kedalam bloodstream. Molecule hemoglobin ini
akan mengalami dissosiasi menjadi hemoglobin dimer lalu akan diikat oleh
haptoglobin membentuk haptoglobin-hemoglobin complex, complex ini
bertujuan untuk mecegah hemoglobin dimer diekskresikan melalui renal dan
akan dibawa menuju liver untuk selanjutnya dikatabolisme. Di liver hasil
breakdown hemoglobin akan selanjutnya diproses sama seperti yang terjadi
di extravascular hemolysis.
Kadar haptoglobin akan menurun diplasma, dikarenakan haptoglobin
mempunyai batas binding capacity sehingga hemoglobin dimer yang tidak
berikatan di plasma dalam kadar yang banyak dapat menyebabkan
hemoglobinemia dan hemoglobinuria.
Hemoglobin yang tidak diproses melalui renal dan tidak berikatan dengan
haptoglobin akan dioksidasi menjadi methemoglobin, dimana selanjutnya
akan dibrekadown menjadi globin yang didegradasi dan metheme yang
direlease ke bloodstream dengan cepat diikat oleh hemopexin dan akan
dibawa menuju ke liver untuk dikatabolisme.
Ketika kadar free metheme berlebih dan karena binding capacity hemopexin
terbatas, maka free metheme akan berikatan dengan albumin menjadi
bentuk methemalbumin. Albumin ini tidak bisa mentransfer metheme - Aglutinasi
menembus membran hepatocyte untuk didegradasi. Maka itu - Rouleaux
methemealbumin tetap di sirkulasi selama menunggu hemopexin diproduksi 5. Red cell inclusion
kembali oleh liver. - Howell-jolly bodies
- Cabot ring
- Heinz body
- Basophilic stippling
- Pappenheimer bodies

** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental

of Hemostasis, 5th edition.

7. ABNORMAL RBC
A. DEFINITION

Merupakan kelainan dari sel darah merah.

B. CLASSIFICATION
Berdasarkan:
1. Variasi ukuran
- Macrocytes
- Microcytes C. HEMOGLOBIN
2. Variasi warna 1. DEFINITION
- Polychrome
- Hypochrome Hemoglobin (Hb) merupakan protein terkonjugasi yang berfungsi sebagai
3. Variasi bentuk vehicle untuk transport oksigen dan karbon dioksida.
- Target cell/codocytes
**Referensi: Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory
- Spherocytes
Methods, 21st edition.
- Ovalocytes dan elliptocytes
- Sickle cell 2. STRUCTURE
- Acanthocytes - Terdiri dari globin dan heme
- Teardrop cell - Globin merupakan tetramer yang memiliki 2 pasang rantai
4. Variasi distribusi sel darah polypeptida (4 rantai polypeptida)
 - Setiap rantai berikatan dengan complex iron dan protoporphyrin. Produksi normal Hb berdasarkan 3 proses, yaitu:
- Adequate iron supply and delivery
**Reference: Wintrobe’s Clinical Hematology, 13th edition.
Iron dibawa ke membrane RBC precursor oleh protein carrier transferrin.
Sebagian besar iron akan melewati membrane dan memasuki cytoplasm sel
untuk sintesis Hb dan kemudian di lanjutkan ke mitokondria untuk insertion
(dimasukan) ke dalam cincin protoporphyrin untuk membentuk heme.

- Adequate synthesis of protoporphyrin (precursor heme)

Sintesis Protoporphyrin terjadi di mitokondria dengan pembentukan delta

aminolevulinic acid (δALA) dari glysin dan succinyl CoA. Pembentukan δALA
3. SYNTHESIS di mediasi oleh mitochondrial enzyme δALA synthetase, dimana enzyme ini
dipengaruhi oleh erythropoietin dan membutuhkan adanya cofactor
pyridoxal phosphate (vitamin B6).

Di sitoplasma, 2 molekul δALA mengalami kondensasi yang dikatalis oleh

δALA dehydrase menghasilkan Pyrole Porphobilinogen (PBG). 4 molekul PBG
mengalami kondensasi sehingga terbentuk Uroporphyrinogen (UPG).

Selanjutnya akan terbentuk Coproporphyrinogen (CPG) melalui reaksi

decarboxylation dari UPG III. Kemudian dibawa ke dalam mitokondria dan
melibatkan pembentukan protoporphyrinogen (PP) dari CPG III. Selnajutnya
PP diubah menajdi Protoporphysin IX. Kemudian Protoporphyrin IX akan
bergabung dengan Iron mengahsilkan Heme (ferroprotoporphyrin IX).

- Adequate globin synthesis

 Globin chain synthesis terjadi dalam RBC-Specific citoplasmic
ribosome, yang diawali dari bermacam-macam struktur gen
inheritance.
 Masing-masing gen merupakan hasil dari pembentukan specific
polypeptide chain.
 Somatic diploid cell, termasuk RBC mengandung:
 o 4α o 2δ  Alpha familiy memiliki panjang 141 as.amino, Beta familiy memiliki
panjang 146 as.amino
o 2 ζ (zeta) o 2ε
**Reference: Lippincott
o 2β o 4γ
 α dan ζ gene terletak pada kromosom 16.
 β, δ, ε, dan γ gene terletak pada kromosom 11.
 Di sitoplasma, masing-masing globin chains berikatan dengan heme
(ferroprotoporphyrin IX) untuk membentuk Hb yang secara primer
mengandung 2 α chain, 2 β chain dan 4 heme group.
EMBRYONIC ADULT
Jenis Hb: - 95% - 97% HbA (α2β2)
- Hb Gower 1 (ζ2ε2) - 2% - 3% HbA2 (α2δ2)
- Hb Gower 2 (α2ε2) - 1% - 2% HbF (α2γ2)

- Hb Portland (ζ2γ2)
FETUS
4. FUNCTION
Major Hb adalah HbF (α2γ2)
Fungsi utama hemoglobin adalah membawa dan melepaskan oxygen ke
** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental jaringan dan memfasilitasi ekskresi karbon dioksida.
of Hemostasis, 5th edition.
** Referensi: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental
Sintesis Globin: of Hemostasis, 5th edition.
 Disintesis di Ribosom sitoplasma, diinisiasi oleh berbagai gen
 Alpha familiy diatur oleh Kromosom 16, Beta family diatur oleh 5. METABOLISM
Kromosom 11 A. HEMOGLOBIN METABOLISM
 Kapan gen tertentu digunakan diatur oleh Locus Control Region (LCR) Lihat di destruksi RBC.
 Tahap : B. BILIRUBIN METABOLISM
o Sequence DNA di inti yg memiliki gen ditranskripsi, membentuk
mRNA precursor Metabolisme bilirubin di bagi menjadi 3 tempat yaitu preheaptik, hepatik dan
o Splicing dari dua intron (non-coding region) dan penyatuan tiga post hepatik.
exon (coding region), menjadi mRNA 1. Prehepatik
o mRNA keluar dari inti, dan ditranslasi di ribosom sitoplasma - Reticulo endotheal system
menjadi globin untuk alpha atau beta family chain Hemoglobin nantinya akan di hancurkan menjadi heme dan globin,
untk globinya akan di urai menjadi asam amino, sedangkan heme
 akan di katabolisme dengan bantuan enzim hemeoksigenase.
Sehingga menyebabkan heme tersebut melepaskan besi dan
carbonmonoksida. Sehingga hanya tersisa cincin tetra pirol yang
nantinya akan membentuk biliverdin (memiliki warna hijau).
Biliverdin nantinya akan di katalis oleh enzim biliverdin reduktase
menjadi bilirubin (memiliki warna kuning).
- Plasma darah
Bilirubin yang telah terbentuk di RES nantinya akan di angkut ke
hepar dengan cara membentuk ikatan nonkovalen dengan albumin.
Setelah samapai di hepar bilirubin akan terlepas dari albumin dan
masuk ke sel hepatosit dengan cara difusi terfasilitasi.
2. Hepatik
Setelah masuk ke sel hepatosit bilirubin akan berikatan dengan protein
sitosol (ligandin) sehingga membentuk bilirubin-ligandin complex sehingga
dapat menjaga kondisi bilirubin tetap larut sebelum terkonjugasi. Setelah itu
akan terjadi proses konjugasi bilirubin dengan cara menambahkan molekul
seperti asam glukoronat yang di katalis oleh enzim UDP-glucoronosil
tranferase, sehingga terbentuk bilirubin diglucoronida (disebut juga
conjugated bilirubin). Setelah terkonjugasi bilirubin akan di sekresi ke dalam
empedu melalui suatu mekanisme transport aktif yang di bantu oleh protein
multi spesific organic anion trasnsporter (MOAT) 4. THROMBOCYTE
3. Post Hepatik A. DEFINITION
Setelah sampai di empedu bilirubin terkonjugasi tersebut akan di keluarkan
melalui bile duct. Setelah sampai di ileum dan colon bilirubin tersebut Platelet merupakan cytoplasmic fragment yang tidak berinti yang
mengalami pelepasan glukoronida oleh bantuian enzim beta-glucoronidase, berdiameter 2-4 µm dan berasal dari bone marrow megakaryocytes.
dan pigmenya akan di reduksi oleh flora normal sehingga membentuk **Reference: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental
senyawa yang tidak berwarna yang di sebut urobilinogen. Urobilinogen ini of Hemostasis, 5th edition.
nanti ada yang direabsorbsi ke hati melalui siklus enterohepatik dan sebagian
urobilinogen akan ada yang di ekskresikan lewat ginjal dalam bentuk urobilin B. MORPHOLOGY
di urin. Sedangkan urobilinogen yang masih ada di ileum dan colon nantinya - Memiliki bentuk seperti disk dan tidak berinti
akan kembali di oksidasi sehingga membentuk stercobilin yang akan di - Light Microscopic Appearance:
keluarkan lewat feces. Dengan menggunakan Wright’s Stain akan terlihat:
o Small bluish-gray
o Oval hingga round bodies dengan beberapa purple-red
granules
 o Diameter platelet bervariasi pada setiap individunya, - Peroxisome
sekitar 1,5-3 µm, sekitar 1/3 – 1/4 diameter
**reference: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and Fundamental
erythrocytes. (kata harmening diameternya 2-4 µm)
of Hemostasis, 5th edition.
**reference: William Hematology, 7th edition
- Selama megakaryocytopoiesis, interval dari megakaryoblast
hingga menghasilkan platelet yaitu sekitar 1 minggu
- Pada peripheral blood, sekitar 70% platelet bersirkulasi,
sedangkan 30% sequestered dalam microvasculature of the
spleen.
- Platelet survive (life span) selama 7-10 hari di sirkulasi.
- Normal platelet count ranges dari 150.000 – 400.000 µL
tergantung pada methodology employed.
**reference: Denies M. Harmening: Clinical Hematology and
Fundamental of Hemostasis, 5th edition.

C. STRUCTURE
Platelet memiliki struktur yang kompleks yang terdiri dari 3 zone,
yaitu:
a. Peripheral Zone (receptor/stimulus region)
Merupakan daerah complex pada platelet yang terdiri dari:
- Glycocalyx D. FUNCTION
- Platelet Membrane  Beberapa stimulus salah satunya vessel injury dapat mentrigger
- Open Canalicular System (OCS)
aktivasi platelet.
- Submembranous Area
 Initial stage pada aktivasi platelet meliputi pembentukan
b. Sol-Gel Zone (cytoskeleton/contractile region)
pseudopods sehingga platelet dapat berkontraksi untuk merelease
- Microtubules
- Microfilaments content granules menuju open canaliculi system (OCS).
c. Organelle Zone (metabolic region)
Basic event yang terjadi pada platelet setelah vessel injury
- Granules
Vasokonstriksi Regulasi blood flow di vascular yang rusak ; ↑
o α Granules konsentrasi biochemical untuk promote aktivasi
o dense granules platelet.
o lysosomes Platelet shape change Aktivasi signal intracellular menyebabkan platelet
o glycogen granules plug formation
- Mitochondria
- Dense tubular system
 Platelet aggregation Interasiknya dimediasi oleh fibrinogen, Ca²⁺, dan
platelet membrane activated glycoprotein IIb/IIIa
complex.
Platelet plug Adhesion dan aggregasi di tempat injury
Platelet secretion Release content granules ; ↑ response platelet
Stabilizasi platelet Oleh pembentukan fibrin yang menghubungkan
plug diatas aggregasi
 Maintenance of vascular integrity
 Platelet melibatkan pemeliharaan sel endotel.
Mempertahankan integritas dinding vascular fungsi dari sel
endotel, jaringan ikat subendotel dan platelet.
 Interaksi platelet dan sel endotel dimodulasi oleh PGI2 yang
mempunyai efek antagonist pada adhesion dan aggregasi
platelet.
 Pelepasan platelet derivate growth factor (PDGF) yang
merupakan substansi untuk memelihara sel endotel dan
mempertahankan integrity vascular dengan cara, ketika
vessel injury platelet teraktivasi akan mensekresi PDGF yang
kemudian PDGF akan menstimulus migrasi sel endotel dan
proliferasi smooth muscle untuk proses healing.
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
of hemostasis 5th edition.
5. HEMOSTASIS
A. DEFINITION
Merupakan proses komplex yang di alami tubuh secara spontan untuk
menghentikan perdarahan atau menjaga agar darah tetap cair dalam vascular
compartment.
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
of hemostasis 5th edition.
B. CLASSIFICATION
Sistem yang telibat dalam menjaga hemostasis, yaitu:
1. Major Systems
- Vascular system
- Platelets
- Coagulation system
- Fibrinolytic system
- Serine protease inhibitors
2. Minor Systems
- Kinin system
- Complement system
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
of hemostasis 5th edition.
Hemostasis dapat dibagi menjadi 2 stage, yaitu primary hemostasis dan
secondary hemostasis.
1. PRIMARY HEMOSTASIS
Primary hemostasis merupakan response terhadap vascular injury yang
menghasilkan platelet plug pada bagian yang mengalami kerusakan. Pada
primary hemostasis terjadi adhesi platelet pada expose collagen dalam
dinding endothel pembuluh darah.
o BLOOD VESSEL (VASCULAR SYSTEM)
Ketika vascular mngalami injury maka akan mengeluarkan endotelin yang
akan memicu terjadinya vasokonstriksi, selain itu juga ada refleks otot polos
vascular akibat terkenanya saraf nyeri akibat terjadinya injury.
Action of the vascular system to prevent bleeding:
- Contraction of vessels (vasoconstriction) and reflex stimulation
of adjacent vessels.
- Diversion of blood flow around damaged vasculature
- Initiation of contact activation of platelets with sequent
adhesion, release reaction, and aggregation
 - Contact activation of the coagulation system (both extrinsic and
intrinsic) leading to fibrin formation.
o PLATELET PLUG FORMATION
a. Adhesion
Ketika endotel mngalami injury maka kolagen akan terexpose, hal ini akan
menyebabkan platelet yang ada di sirkulasi akan menempel pada kolagen
tersebut.
Mekanisme dasar adhesion melibatkan tiga komponen penting, yaitu:
- Von Willebrand factor (vWF), protein plasma yang menghubungkan
platelet dengan subendothelial binding sites
- Collagen fibers
- Platelet membrane receptor (glycoprotein Ib, GPIb)  receptor for
vWF.
Adhesi dari platelet ke collagen akan memfasilitasi penyebaran platelet ke
permukaan subendothelial yang akan menaikkan pelepasan dari isi dense
granule yang akan menyebabkan platelet aggregation. Aktivasi dari
platelet-platelet lainnya melalui interaksi dengan collagen atau mediator
lainnya (seperti thrombin, ADP, atau TXA2) akan melipatgandakan respons
dan menyediakan positive feedback mechanism yang akan merekrut
platelet ke tempat injury.
Bukti-bukti menyatakan bahwa vWF disintesis oleh endothelial cell dan
megakaryocyte. Setelah dibuat, vWF dilepaskan kedalam plasma dan akan
diabsorpsi ke permukaan dari platelet dan berikatan dengan reseptornya
GPIb, atau bergabung dengan subendothelium. Platelet kemudian
berlekatan ke area injury pada endothelial lining dan beraksi untuk
menghentikan kejadian awal bleeding.
b. Shape change
Interaksi dari platelet yang bersirkulasi dengan external stimuli atau agonist
akan menghasilkan reaksi kompleks yang dikenal dengan platelet activation
yang mendahului platelet aggregation dan secretion. Platelet activation
terjadi ketika external agonist berinteraksi dengan specific membrane
receptor pada platelet. Signal transduction terjadi dan mentransmisi sinyal
dari luar ke dalam sel. Aktivasi dari second messanger pathway di dalam
platelet akan mempengaruhi perubahan biokimia intracellular dan
memuncak pada kejadian platelet activation seperti perubahan bentuk,
sekresi, cytoskeletal reassembly, dan platelet aggregation. Setelah vessel
injury dan exposure dengan external stimuli, platelet akan berubah bentuk
dari bentuk discoid ke sphere dengan pseudopods, yang mengindikasikan
platelet activation. Dimana tujuannya agar platelet dapat mengeluarkan isi isi
granul platelet.
Banyak agonsit seperti collagen, ADP, thrombin, dan TXA2 akan mengubah
level internal dari cytoplasmic calcium yang selanjutnya akan menambah
perubahan bentuk. Bentuk discoid normal dari platelet dijelaskan oleh
circumferential microtubule. Meningkatnya cytoplasmic calcium
menyebabkan dissolusi dari circumferential microtubuleyang kemudian akan
mengubah bentuk platelet. Perubahan bentuk diasumsikan mewakili
parameter yang sangat sensitif dari aktivasi platelet. TXA2 dan ADP
merupakan potent platelet agonist ketika berikatan dengan specific
membrane receptornya. Selama platelet activation karena adanya thrombin,
ADP dan TXA2 ini dilepaskan dan menambah intracellular event yang
berakibat platelet secretion dan aggragation. Ketika platelet teraktivasi,
perubahan bentuk dan tereksposnya platelet membrane phospholipid
seperti PF3 terjadi. Pembukaan dari PF3 akan menambah penggabungan
vitamin K dependent factor pada platelet membrane surface. Platelet yang
teraktivasi akan berlekatan dengan exposd colagen yang dimediasi oleh GPIb
dan vWF. Bergantung pada kekuatan agonist, perubahan bentuk dan
signaling platelet activation akan diikuti oleh platelet aggegation.
c. Aggregation
Interaksi platelet dengan platelet lainnya dinamakan aggregation dan
biasanya dimulai 10 sampai 20 detik setelah vascular injury dab platelet
adhesion. Platelet aggregaion merupakan energy dependent process yang
membutuhkan ATP yang biasanya duperoleh dari glycolysis. Ionized calcium
(Ca2+), fibrinogen receptor GPIIb dan IIIa dan fibrinogen dibuthukan untuk
platelet agregation. Fibrinogen harus berikatan ke activated platelet
membrane GPIIb/IIIa complex. Setelah fibrinogen berikatan dengan
membran komleks ini, extacellular Ca2+ dependent fibrinogen akan
menjembatani platelet yang berdekatan yang akan menaikkan platelet
aggregation. ADP akan menginduksi exposure dari fibrinogen receptor pada
platelet membrane.
d. Secretion (release reaction)
Platelet secretion (release) dan secondary aggregation berhubungan dengan
erat dan terjadi hampir bersamaan. Seperti telah dijelaskan sebelumnya,
awal dari secondary aggregation sebenarnya mendefinisikan activation event
of secretion. Agar secondary aggregation terjadi, harus ada sekresi terutama
ADP dari electron dense granule. Stimulus yang cukup kuat dibutuhkan untuk
sekresi. Reaksi pelepasan dari dense granule melibatkan sekresi ADP,
serotonin, dan calcium. Selama kejadian aggregasi, platelet secreted protein
dilepaskan dari cellular organelle, yang berfungsi sebagai marker dari platelet
aggregation. ADP bertanggung jawab baik untuk primary maupun secondary
aggregation (bergantung kepada jumlah yang dikeluarkan) dan berfungsi
untuk menambah proses ini. Amplifikasi dari agregasi awal dari platelet
mengakibatkan secondary aggregation dan rekrutmen dari banyak platelet
lainnya ke dalam large platelet mass. Transformasi dari irreversibly
aggregated platelet ke dalam massa dari degenerative platelet maerial tanpa
membrane denamakan viscous metamorphosis. Biochemical content dari
platelet lysososome juga dilepaskan selama secretion. Diperkirakan enzim ini
berfungsi pada viscous metamorphosis dan dissolution of the platelet plug
pada tempat vascular injury.
Specific platelet secreted protein dilepaskan dari α dan dense granule seperti
halnya dari platelet lysosome setelah stimulasi yang sesuai. 4 platelet specific
protein disekresikan dari α granule dan dikenal dengan markers of platelet
activation. Substansi ini mencakup beta-thromboglobulin (β-TG), platelet
factor 4 (PF4), thrombospondin, dan PDGF yang menegaskan degranulasi dari
platelet α granule.
e. Stabilization of the hemostasis plug
Tahapan terakhir yang terlibat dalam mekanisme untuk menghentkan
bleeding setelah vessel damage adalah pembentukan dari stable platelet
plug. Stabilisasi ini dicapai melalui aktivasi dari coagulation cascade dan
pembentukan dan deposisi fibrin (yang merupakan end product dari
coagulation) pada platelet aggregate. Exposure dari collagen di dalam
subendothelium of damaged vessel (via intrinsic pathway) dan pelepasan
tissue factor (via extrinsic pathway) secara langsung menginisiasi
pembentukan fibrin. Oleh karenanya, fibrin teranyam dikeseluruhan
platelet aggregate atau platelet plug dan menekan plug ke tempat
terjadinya vessel injury.
Fibrinolysis yang merupakan rangkaian reaksi enzimatik yang kompleks
akan mempercepat clot dissolution yang secara bersamaan akan
teraktivasi selama proses clot formation. Plasminogen yang merupakan
precursor dari proteolytic enzyme plasmin akan bergabung kedalam
fibrin clot. Endothelial cell of the damaged vessel wall akan mensekresi t-
PA yang akan mengkatalis perubahan plasminogen ke plasmin. Pelepasan
endothelial cell t-PA dan inhibitornya plasminogen activator inhibitor
(PAI) dimediasi oleh thrombin. Plasmin yang berlebihan akan dikontrol
oleh inhibitornya, antiplasmin. Oleh karena itu, fibrinolysis diawali pada
tahapan terakhir pembentukan thrombus.
 2. SECONDARY HEMOSTASIS

Secondary hemostasis merupakan proses yang melibatkan aktivasi enzymatic

protein koagulasi untuk menghasilkan fibrin dari fibrinogen.

o COAGULATION
Coagulation system merupakan sistem dimana faktor-faktor koagulasi
berinteraksi sehingga membentuk fibrin clot.

a. Coagulation factor
Factor I Fibrinogen
Factor II Prothrombin
Factor III Tissue thromboplastin (tissue factor)
Factor IV Ionized calcium (Ca2+)
Factor V Labile factor (proaccelerin)
Factor VI Not assigned; cause its found to be a precursor of
factor V.
Factor VII Stable factor (serum prothrombin conversion
accelerator [SPCA] proconvertin).
Keterangan: Factor VIII Antihemophilic factor A (AHF), factor VIII:C
1. Platelet adhesion to exposed subendothelial connective tissue (coagulant portion)
structure. Factor IX Christmas factor (plasma thromboplastin
2. Platelet aggregation by ADP, thromboxane A2, and thrombin component (PTC), antihemophilic factor B
recruitment through transformation of discoid platelet into reactive Factor X stuart-power factor
spiny spheres that interact with one another through calcium- Factor XI Plasma thromboplastin antecedent (PTA)
dependent fibrinogen bridges. Factor XII Hageman factor (contact factor)
3. Contribution of platelet coagulant activity to the coagulation process, Factor XIII Fibrin-stabilizing factor (FSF), plasma
which stabilizes the plug with a fibrin mesh. transglutaminase
4. Consolidation of the platelet mass to provide a dense thrombus. **Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
5. Fibrin polymerization and fibrin stabilization by factor XIII. of hemostasis 5th edition.
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
b. Classification of Coagulation Factor
of hemostasis 5th edition.
1. By hemostatic function
- Substrate
 Fibrinogen (Factor I)
 Diangap sebagai substrat utama dari system koagulasi darah,
pembentukan fibrin dari fibrinogen merupakan tujuan utama
dalam sistem koagulasi.
- Cofactor
 Labile factor (factor V), factor VIII:C (antihemophilic factor,
coagulant portion).
Kofaktor terlibat dalam proses koagulasi untuk
mempercepat reaksi enzimatik.
- Enzyme
 Serine proteases
IIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, prekallikrein
 Transaminase
Factor XIIIa
Semua enzim yang termasuk ke dalam serine protease
adalah sesuai dengan bentuk aktifnya dan fungsinyauntuk
pemecahan ikatan peptide.
Yang termasuk trans aminase berfungsi untuk menyusun
“cross linkage” diantara fibrin monomer menjadi fibrin clot
yang stabil.
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
of hemostasis 5th edition.
2. By physical properties
- Contact group
 XII, XI, PK (prekalikerin), HMWK (fiztgerald factor)
Protein-protein tersebut berperan dalam fase inisiasi dan
aktivasi dari intrinsic pathway.
Kekurangan jenis-jenis faktor contact protein hanya bisa
diketahiu lewat lab tes, tapi pada defisiensi Faktor XI,
biasanya ditemukan mild bleeding, dan defisiensi faktor XII
dan prekalikrein, adanya masalah dengan thrombosis.
- Prothrombin protein
 II, VII, IX, X
Kelompok ini juga dinamakan vitamin-Kdependent
coagulation protein
Pada pasien dengan defisiensi vitamin K (e.g., pemakaian
warfarin) akan terjadi gangguan dari fungsi protein nha
walaupun hati masih memproduksinya namun tidak
sempurna untuk berikata dengan reseptor spesifik untuk
calcium dan tidak dapat membentuk ikatahn enzim-substrat.
Pada kasus defisiensi vit-K sering terjadi karena tubuh tidk
punya simpanan yang cukup sehingga harus di supply dari
luar.
- Fibrinogen or thrombin-sensitive protein
 I, V, VIII, XIII
Pada proses koagulasi thrombin akan berinteraksi dengan
faktor fibrinogen group.
Thrombin meningkatkan aktivitas faktor V dan faktor VIII:C,
dengan mengkonversinya ke dalam active cofactor yang
terlibat dalam penyusunan kompleks macromolecular pada
permukaan platelet yang sudah aktif.
**Reference: Denise M. Harmening clinical hematology and fundamentals
of hemostasis 5th edition.
c. Stage
Coagulation terdiri dari 3 proses utama, yaitu:
1. Jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik akan membentuk prothrombin
activator (Prothrombinase)
2. Prothrombin activator akan mengkatalisis perubahan prothrombin
menjadi thrombin
3. Thrombin bertindak sebagai enzim yang merubah fibrinogen menjadi
fibrin fiber yang menjerat platelet, blood cell, dan plasma untuk
membentuk clot.
**Reference: Guyton and Hall: textbook of medical physiology
 d. Pathway Penjelasan Cascade Pathway
Ketika pembuluh darah rusak akan mulai memicu terjadinya 1. Jalur ekstrinsik adalah jalur yang berperan pertama kali jika ada luka
mekanisme pembekuan darah yang di picu oleh 2 cara, yaitu: yang melibatkan jaringan lain selain pembuluh darah (misalnya ada
- Intrinsik , jika terjadi trauma terhadap darah atau kolagen yang trauma terjatuh dan menimbulkan perdarahan). Meskipun nantinya
terekspose porsesnya terjadi 1-6 menit jalur intrinsik bisa teraktivasi melalui pengaktivasian faktor IX oleh
- Ekstrinsik , jika terjadi kerusakan pada ekstravascular prosesnya faktor VIIa.
terjadi sekitar 15 detik 2. Jalur intrinsik adalah jalur yang berperan pertama kali jika ada luka
tanpa melibatkan trauma jaringan lain, Meskipun nantinya jalur
Dan terbagi menjadi 3 cascade yaitu:
ekstrinsik bisa teraktivasi melalui pengaktivasian faktor VII oleh
- Intrinsic
faktor XIIa.
- Extrinsic
Catatan:
- Common
karena faktor III, faktor V dan Faktor VIII adalah kofaktor maka untuk aktivasi
pertama kali, tidak diperlukan faktor IIIa, faktor Va, dan faktor VIIIa. Sehingga
hanya dengan faktor III, faktor V dan faktor VIII saja faktor lain sudah dapat
aktif. Tapi jika kofaktor tersebut sudah dalam keadaan aktif, maka dapat
melakukan percepatan aktivasi faktor lain, seperti faktor IIIa dapat
mempercepat aktivasi faktor x menjadi 16ribu kali lebih cepat, lalu faktor V
dapat mempercepat pengaktivasian thrombin menjadi 20ribu kali lebih
cepat. Hal ini berbeda dengan faktor-faktor yang menjadi bagian dari enzim,
faktor-faktor tersebut wajib menjadi enzim untuk menjadikan faktor lain
aktif.

**Referencce: William hematologi dan clinical hematology henry


Catatan: warna hijau : kofaktor dan warna merah : enzim
Cara membaca cascade dari jalur intrinsik dan jalur common
1. Ketika terjadi kerusakan pada pembuluh darah atau trauma darah
tanpa melibatkan trauma luar atau kerusakan di jaringan lain. Maka
trauma darah atau contactnya darah dengan colagen akan membuat
aktivasi dari faktor XII dan pengeluaran platelet phospholipid. HMWK
bertindak sebagai kofaktor untuk aktivasi faktor XII.
2. Faktor XIIa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi faktor
XI menjadi faktor XIa dan mengaktivasi prekallikrein menjadi
kallikrein. Kallikrein akan bertindak sebagai enzim untuk
mengaktivasi faktor XII nantinya. HMWK bertindak sebagai kofaktor
untuk aktivasi faktor XI. Ca2+ bertindak sebagai kofaktor untuk
mengaktivasi faktor XI menjadi faktor XIa.
3. Faktor XIIa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi faktor
VII di jalur ekstrinsik. Faktor XIa akan bertindak sebagai enzim untuk
mengaktivasi faktor IX menjadi faktor IXa. Ca2+, dan phospholipid
platelet bertindak sebagai kofaktor untuk mengaktivasi faktor IX
menjadi faktor IXa.
4. Faktor IXa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi faktor X
menjadi faktor Xa. Ca2+, dan phospholipid platelet bertindak sebagai
kofaktor untuk mengaktivasi faktor X menjadi faktor Xa.
5. Jalur dari Xa sudah menjadi bagian dari jalur common.
6. Faktor Xa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
prothrombin menjadi thrombin. Faktor Xa, Ca2+ dan phospholipid
platelet disebut prothrombinase (prothrombin aktivator). Ca2+, dan
phospholipid platelet bertindak sebagai kofaktor. Faktor Va pun
hanya bertindak sebagai kofaktor.
7. Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi berbagai
macam faktor koagulasi.
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor VII
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor XI
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor VIII
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor V
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor I (fibrinogen) menjadi fibrin monomer/fibrin soluble
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor XIII
8. Faktor XIIIa akan bertindak sebagai enzim untuk merubah fibin
monomer menjadi fibrin stabil/fibrin polimer/fibrin insoluble
9. Fibrin polimer inilah yang akan menguatkan ikatan antar platelet.
**Reference: William hematologi dan clinical hematology henry
Cara membaca cascade dari jalur ekstrinsik dan jalur common
1. ketika terjadi kerusakan pada pembuluh darah karena trauma luar
atau kerusakan di jaringan lain. Maka faktor III (tissue faktor/tissue
tromboplastin) akan bertindak sebagaienzim untuk mengaktivasi VII.
2. Faktor VIIa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi faktor
X menjadi faktor Xa. Faktor III juga akan bertindak sebagai enzim
untuk mengaktivasi faktor X menjadi faktor Xa.
3. Jalur dari Xa sudah menjadi bagian dari jalur common.
4. Faktor Xa akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
prothrombin menjadi thrombin. Faktor Xa, Ca2+ dan phospholipid
platelet disebut prothrombinase (prothrombin aktivator). Ca2+, dan
phospholipid platelet bertindak sebagai kofaktor. Faktor Va pun
hanya bertindak sebagai kofaktor.
5. Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi berbagai
macam faktor koagulasi.
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor VII
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor XI
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor VIII
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor V
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor I (fibrinogen) menjadi fibrin monomer/fibrin soluble
 Thrombin akan bertindak sebagai enzim untuk mengaktivasi
faktor XIII
6. Faktor XIIIa akan bertindak sebagai enzim untuk merubah fibin
monomer menjadi fibrin stabil/fibrin polimer/fibrin insoluble
7. Fibrin polimer inilah yang akan menguatkan ikatan antar platelet
**Reference: William hematologi dan clinical hematology henry
o FIBRINOLYSIS
Fibrinolysys merupakan proses fisiologis yang mana akan menghancurkan
unwanted fibrin deposit, menjadi soluble fragmen yang akan dibawa ke
sirkulasi dan di makan oleh macrophage.
a. Prosesnya terutama melibatkan plasmin yang berasal dari
plasminogen dan di aktivasi oleh tPA (tissue plasminogen activator)
di dalam hati. Action of plasmin :
- Plasmin adalah broad spectrum endopeptidase (proteolytic
enzyme) yang bekerja non-spesifik dan punya afinitas tinggi
terhadap fibrin.
- Pertama plasmin memisahkan masing masing α dan β
polypeptide (larger portion) dan 2 γ polypeptide (smaller portion)
dari fibrinogen.
- Molekul sisa disebut X monomer (yang masih dapat membentuk
clot dengan bantuan thrombin)
- Lalu plasmin akan memisahkan X monomer menjadi Y fragmen
(tidak dapat membentuk clot dengan adanya thrombin) dan
fragmen D (yang lebih kecil)
- Selanjutnya plasmin memecah Y fragmen ke dalam D dan E
fragmen dan 1 E fragmen dihasilkan dari 1 molekul fibrinogen.
- Produk nya disebut FDPs/ FSPs.
Terdapat plasmin inhibitor yang berfungsi untuk mencegah proses berlebihan
dari fibrinolysis diantaranya: alfa 2 antiplasmin, alfa 2 macroglobulin dan
protein yang lainnya.
**Reference: Williams Hematology, 7th Edition.
 Inhibitor Koagulasi 6. LEUKOCYTE
 Protease inhibitor
Dibagi menjadi 2 golongan berdasarkan jenis granula dalam sitoplasma &
Berfungsi untuk mengeliminasi enzim-enzim seperti plasmin dan kallikrein.
Terdapat di dalam plasma.protease inhibitor ini akan melekat ke berbagai bentuk intinya
enzim dan menginaktifkan mereka.
1. Granulosit (Leukosit Polimorfonuklear)
Protease inhibitor yang terlibat adalah:
AT-III, a2 macroglobulin, a2 antiplasmin, a1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, Memiliki 2 jenis granul:
protein C dan protein S inhibitor, dan protein C inhibitor yang aktif. Dengan
a. Granula Spesifik: granula yang spesifik terikat pada unsur netral
proses yaitu:
 AT-III, atau disebut juga heparin cofactor atau factor Xa inhibitor, atau asam dari campuran pewarna & emiliki fungsi khusus.
adalah inaktivator mayor untuk thrombin dan Xa.
b. Granula Azurofilik: berwaran ungu & diperkirakan sebagai
 AT-III menghambat factor XIIa, XIa, IXa, dan VIIIa.
 AT-III juga bisa menginhibisi plasmin dan kallikrein. lisozim.
 a2 macroglobulin adalah inhibitor non spesifik yang bekerja pada
Intinya punya 2 atau lebih lobulus.
banyak factor koagulasi.
 a2 antiplasmin merupakan mayor inhibitor plasmin. Contoh: Neutrofil, Eosinofil, Basofil.
 a1 antitripsin menghambat factor koagulasi
2. Agranulositi ( Leukosit Mononuklear)
sebagaimana fibrinolysis.
 C1 esterase inhibitor menghambat plasmin, kallikrein Tidak punya granula spesifik tapi punya granula azurofilik yang
dan thrombin
bervariasi jumlahnya, inti bulat / berlekuk.
Contoh: Limfosit, Monosit.

A. GRANULOCYTOPOIESIS
 Produksi Neutrofil, Eosinophil, Basophil, dan Monosit.
 Terjadi dalam waktu 7-11 hari.
 Sel yang telah matur akan direlease ke darah kemudian ke jaringan,
namun tdk akan kembali lagi ke darah atau BM
 Granulopoiesis menggunakan GM-CSF dan IL-3 dari Myeloid Stem
Cell hingga CFU-G, CFU-M, dan CFU-Eo lalu menggunakan GM-CSF
dan G-CSF(Neutrofil)/M-CSF(Monocyte)/IL-5(Eosinophil) dari CFU
hingga sel matur.
 CFU-GEMM menggunakan IL-3 untuk menjadi CFU-Bas, lalu
menggunakan IL-3/IL-4 hingga menjadi Basophil matur.
 o Cytoplasm: sitoplasma biru
o tdk ada di darah tepi, <1% di BM, dan dapat berproliferasi 3-5 kali
sebelum menjadi Promyelocyte.
b. Promyelocyte
o Nucleus: biru
o Ukuran: berukuran +20 μm
o Sitoplasma: mulai memiliki granul azurofilik yang memiliki
Myeloperoxidase, acid fosfatase, hydrolytic enzyme, elastase, dan
beta-glucoronidase.
o tidak ada di darah tepi dan 1-5% di BM
c. Myelocyte
Lebih kecil dari Promyelocyte, tdk ada di darah tepi, 2-10% di BM,
sitoplasma mulai memiliki granul sekunder:
- Eosinophilic:
Bundar, besar, oranye, isi Major Basic Protein (Peroxidase, acid
fosfatase, aryl sulfatase, beta-glucoronidase, fosfolipase,
cathepsin, ribonuclease).
- Basophilic
Besar, banyak, dapat menutup inti, isi Histamin, eosinophil
chemotaxis factor, heparin.
1. Morphology Changes - Neutrophilic
Terjadi selama maturasi dari granulosit Berisi kolagenase, lisozim, lactoferrin, plasminogen activator,
aminopeptidase, alkaline phosphatase.
Terdiri dari : d. Metamyelocyte
1. Reduksi volume dari nukleus. Inti berbentuk seperti ginjal, jarang ada di darah tepi, dan 5-15% di BM
e. Band
2. Kondensasi kromatin. Inti berbentuk tapal kuda, 2-6% di darah tepi, dan 10-40% di BM
3. Perubahan bentuk nukleus. f. Neutrophil
Inti PMN 2-5 lobule dengan filamen penghubung, 50-70% di darah tepi,
4. Appearance& dissappearance primary granules. 10-30% di BM.
5. Perubahan warna dari sitoplasma (dari biru jadi pinkish-red). g. Eosinophil
Inti PMN 2 lobule dengan filamen penghubung, sitoplasma warna oranye
6. Perubahan ukuran sel-sel (Wright stain), 0-4% di darah tepi dan BM, beredar selama 8 jam, dan
2. Stage of differentiation and maturation masuk jaringan selama 12 hari.
h. Basophil
a. Myeloblast
Inti PMN bertumpuk-tumpuk, sitoplasma penuh dengan granul yang
o Ukuran: berukuran +17 μm
bisa menutupi inti, 0-2% di darah tepi.
o Nucleus: biru kemerahan
 - Fungsi eosinophil adalah melepaskan konten granul sekundernya
Myeloblast untuk menghancurkan parasit dan berperan dalam proses
hipersensitivitas.
- Konten Granul: Enzim peroksidase lipid, lisosomal, Katalase.
Promyelocyte 3. Eosinophil
- Ciri basophil antara lain sitoplasma berwaran pink, nucleus biru
keunguan, granul sitoplasma gelap.
Basophilic Neutrophilic Eosinophilic - Kadar di perifer hanya 1-2%. Peningkatan basophil biasanya
myelocyte myelocyte myelocyte muncul pada alergi, hipersensitivitas, inflamasi, keganasan sel
darah, dll.
- Konten Granul: Proteoglikan, histamine, Leukotriene C4,
Basophilic Neutrophilic Eosinophilic Interleukin (basophil). Prostaglandin, platelet activating factor,
metamyelocyte metamyelocyte metamyelocyte heparin, TNF, dll (Mast cell)

Basophilic band Neutrophilic Eosinophilic 7. IRON (Fe)

band band A. FUNCTION

Merupakan suatu mineral yang sangat di butuhkan oleh tubuh yang

Segmented berfungsi sebagai :
basophil Segmented Segmented
- Membentuk hemoglobin
neutrophil eosinophil
- Membentuk myoglobin
- Berpartisipasi dalam transfer elektron pada proses fosforilasi
B. WBC oksidatif
1. Neutrophil - Sebagai kofaktor enzim
- Leukosit paling dominan (50-70% dari WBC) Sumber Fe
- Dicirikan adanya nucleus multilobular padat, sitoplasma pink, - Bread and cereal
disertai adanya granul berwarna pink-ungu. - Vegetable ( carot and tomato)
- Fungsi untamanya adalah memakan mikroba /antigen asing - Fruit ( orange and strawbery)
(fagositosis) dimana prosesnya sebagai berikut. - Nut and Seed
- Konten Granul Neutrofil:
- Meat ( beef liver)
1. Primary granul: lysozyme, myeloperoxidase, acid
phosphatase, elastase **Referensi: Whitney: Understanding Nutrition, 11th edition
2. Secondary granul: lysozyme, NADPH oxidase, cytochrome b,
Lactoferin
2. Basophil
- Kadar di perifer hanya sekitar 2-4%
 B. METABOLISM - Setelah sampai di sel target nantinya Fe akan di internalisasi dengan
cara endositotis. Sekitar 1,5mg Fe akan diabsorbsi / harinya
sementara Fe sisanya akan berikatan dengan apoferitin dan
membentuk feritin.
- Nantinya feritin akan dapat terpecah kembali menjadi Fe jika Fe
tersebut diperlukan oleh tubuh. Sementara dalam keadaan kadar Fe
sudah sangat tinggi dan apoferitin sudah tidak cukup lagi menyimpan
Fe, maka Fe akan di simpan dalam bentuk hemosiderin. Dimana
hemosiderin ini bersifat radikal dan dapat menyebabkan DNA
damage.

**Referensi: Harper’s Illustrated Biochemistry, 27th edition

- Penyerapan besi di atur secara ketat di proximal duodenum dan di

atur secara ketat oleh hepsidin yang di ekspresi oleh hemojuvelin, hal
ini di karenakan tidak ada proses fisiologis untuk mengeksresikan Fe.
- Dimana hepsidin ini akan menekan asobrsi Fe di duodenum. Ketika
kadar Fe banyak di dalam tubuh hepsidin akan meningkat, sebaliknya
jika kadar Fe menurun hepsidin akan menurun.
- Besi yang di absorbsi berasal dari dua bentuk yaitu heme yang berasal
sumbernya berasal dari animal, dimana heme ini akan langsung
dapat masuk kedalam sel tanpa di bantu zat pereantara.
- Di dalam sel heme ini akan di ubah oleh hemeoxidase sehingga
membentuk Fe2+. Sementara terdapat Fe3+ yang besumber dari
vegetable dan furit, nantinya akan diubah terlebih dahulu oleh enzim
ferireduktase membentuk Fe2+. Nantinya Fe2+ ini akan di transfer ke
dalam sel dengan bantuan divalent metal transporter.
- Di dalam sel akan ada yang langsung berikatan dengan apoferitin
untuk membentuk feritin dan ada yang di transfer ke blood vesel.
- Dimana Fe2+ yang akan di transfer ke blood vesel akan melewati
bagian basolateral sel di bantu oleh feropontin. Setelah menembus,
Fe2+ ini akan di ubah menjadi Fe3+ kembali dengan bantuan
hepastein. Nantinya Fe3+ ini akan berikatan dengan apotransferin
sehingga membentuk tranferin. Selanjutnya tranferin akan
mengirimkan Fe ke sel target yang kekurangan Fe.