JOURNAL READING

Sepsis-Associated Acute Kidney Injury:

A Problem Deserving of New Solutions

Pembimbing :
dr. SpAn

Disusun oleh :
IVAN PRAYOGA
1102014035

Kepaniteraan Klinik Departemen Anestesi

RSUD dr. Dradjat Prawiranegara Serang
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
Periode 7 Oktober – 9 November 2019
 KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum Wr.Wb.
Alhamdulillah, Puji dan syukur senantiasa saya panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta shalawat dan salam kepada Nabi Muhammad
SAW, dan para sahabat serta pengikutnya hingga akhir zaman. Karena atas rahmat dan ridha-
Nya, penulis dapat menyelesaikan jurnal reading yang berjudul “Sepsis-Associated Acute
Kidney Injury: A Problem Deserving of New Solutions”. Penulisan jurnal reading ini
dimaksudkan untuk memenuhi tugas dalam menempuh kepanitraan klinik di bagian
departemen anestesi di RSUD dr. Drajat Prawiranegara.

Penulis menyadari bahwa terselesaikannya penulisan jurnal reading ini tidak terlepas dari
bantuan dan dorongan banyak pihak. Maka dari itu, perkenankanlah penulis menyampaikan
rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang membantu, terutama kepada
dr. Titik Sp.An yang telah memberikan arahan serta bimbingan ditengah kesibukan dan padatnya
aktivitas beliau.
Penulis menyadari penulisan jurnal reading ini masih jauh dari sempurna mengingat
keterbatasan ilmu yang penulis miliki. Oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik
yang bersifat membangun demi perbaikan penulisan jurnal reading ini. Akhir kata penulis
berharap penulisan jurnal reading ini dapat bermanfaat bagi semua pihak yang membacanya.
Wassalamu’alaikum Wr.Wb.

Serang, Oktober 2019

Penulis
 Sepsis-Associated Acute Kidney Injury:
A Problem Deserving of New Solutions

Sepsis akibat Cedera Ginjal Akut : Masalah yang membutuhkan solusi baru

Abstrak

Sepsis akibat cedera ginjal akut secara signifikan dapat memperburuk prognosis pasien, dan bukti
terbaru menunjukan bahwa proses cedera dimulai lebih awal dan dapat dipertahankan dengan terapi
yang digunakan untuk mengobati sepsis (mis., Resusitasi cairan, antibiotik). Sementara upaya untuk
mengembangkan perawatan yang tidak berbahaya membuat kemajuan, beberapa tingkat cedera
sekunder diperkirakan terjadi. Demikian juga sifat cedera organ yang tidak dapat dihindari, yang sering
hadir pada saat pasien mencari pertolongan medis. Kami baru-baru ini menemukan bahwa sebagian
besar pasien yang mengalami syok septik dengan AKI memiliki bukti kerusakan ginjal pada saat itu,
atau dalam waktu 24 jam sejak mereka masuk. Pada pasien tersebut, pencegahan bukanlah pilihan yang
dapat dilakukan, karena cedera ginjal telah terjadi pada saat kedatangan yang pertama kali. Karena
pasien Sepsis akibat cedera ginjal akut berada pada peningkatan risiko penyakit ginjal kronis, target
mendasar untuk intervensi dalam S-AKI adalah untuk mencegah fibrosis (perbaikan maladaptif) sambil
merangsang regenerasi (proliferasi sel epitel yang layak). Dengan menggunakan uji jalur fenotipik
berbasis agnostik, proliferasi, kami menemukan asam feniltiobutanoat, penghambat histone deacetylase
molekul kecil, yang meningkatkan pemulihan ginjal dan mengurangi komplikasi fibrosis pada model
percobaan zebrafish dan mencit.

Pendahuluan

Sepsis akibat cedera ginjal akut (S-AKI) adalah masalah kesehatan masyarakat yang utama. Setidaknya
10% dari pasien yang dirawat di rumah sakit dan lebih dari 50% pasien yang dirawat di ICU memiliki
atau yang memiliki kecenderungan terkena AKI dengan individu yang lebih tua terkena dampak yang
tidak proporsional. Hubungan demografis yang sama ini juga ada untuk sepsis, yang disebabkan AKI.
Bukti terbaru menunjukkan bahwa berbagai bentuk dari AKI dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko
kematian di rumah sakit. Meskipun alasan peningkatan mortalitas tidak dapat sepenuhnya dipahami,
berbagai penelitian memiliki beberapa argument untuk meyakinkan bahwa pasien yang memiliki AKI
berada pada peningkatan risiko kematian yang disebabkan oleh AKI itu sendiri. S-AKI biasanya sudah
terjadi saat pasien sedang mencari perawatan medis. Dalam penelitian terbaru terhadap 1.243 pasien
dengan syok septic, kami menemukan bahwa 859 (69,1%) memiliki kecenderungan AKI menurut
kriteria KDIGO. Dari pasien ini, mayoritas, 626 (72,9%), sudah memiliki bukti klinis AKI saat
pendaftaran dan dari pasien yang tersisa, dua pertiga memiliki manifestasi AKI dalam waktu 24 jam,
yang dimana menunjukkan bahwa cedera telah terjadi sebelum masuk perawatan. Jadi, untuk S-AKI,
terapi harus efektif berjam-jam hingga berhari-hari setelah cedera terjadi.

Sangat diperlukannya terapi baru untuk S-AKI

Selama 30 tahun terakhir, upaya untuk meningkatkan hasil untuk pasien dengan AKI telah menargetkan
hemodinamik, diuretik (termasuk peptida natriuretik), dan stres oksidatif. Semuanya merupakan
kegagalan yang spektakuler [3]. Hampir 15 tahun yang lalu, Early Goal-Directed Therapy (EGDT)
pertama kali dijelaskan dan dengan cepat menjadi standar untuk manajemen syok septik [4]. Selain
mengurangi mortalitas 28 hari dibandingkan dengan pasien kontrol (49,2 vs 33,3%, p = 0,01), pasien
yang diacak untuk EGDT menyatakan konsentrasi sitokin proinflamasi yang lebih rendah dan tingkat
sirkulasi yang lebih rendah dari caspase-3 dibandingkan dengan pasien kontrol. Berdasarkan data ini,
EGDT seharusnya tidak hanya meningkatkan kelangsungan hidup tetapi juga harus mengurangi
kejadian AKI. Namun, percobaan multicenter terbaru dari EGDT gagal menunjukkan peningkatan
kelangsungan hidup [5]. Selain itu, kami mengamati tidak ada pengurangan AKI atau peradangan.
Kurangnya efek EGDT kemungkinan berkaitan dengan perubahan dalam perawatan latar belakang
termasuk resusitasi dini dan antibiotik. Namun, sementara kelangsungan hidup rumah sakit telah
membaik, AKI terjadi pada 69% pasien dan kelangsungan hidup jangka panjang tetap buruk (mortalitas
1 tahun melebihi 40% [6]). Banyak terapi baru yang menjanjikan tidak mungkin menguntungkan S-
AKI karena kerusakan biasanya sudah terjadi pada saat awal pengobatan.

Kegagalan untuk mengembangkan terapi yang efektif untuk AKI yang terjadi, sebagian karena pasien
sering datang terlambat dalam pengobatan AKI. Obat eksperimental ditemukan tidak efektif dalam uji
klinis untuk AKI hanya efektif dalam model eksperimental AKI ketika diberikan sebelum cedera terjadi.
Selain itu, kegagalan untuk memodelkan cedera pada pasien dengan usia lanjut, diabetes, dan CKD
dapat menjelaskan kegagalan praktik praklinis, sehingga diterjemahkan ke dalam praktik klinis [7].
Akhirnya, akses untuk sampel biopsi dari pasien dengan cedera ginjal yang dapat digunakan untuk
mengkorelasikan patologi dengan perubahan pada tingkat molekuler sangat terbatas, sehingga tidak
memungkinkan untuk strategi penemuan obat berbasis target tradisional [8]. Untuk mengatasi
keterbatasan ini, kami mengembangkan uji jalur fenotipik agnostik, agnostik, proliferasi yang
mengukur efek yang mengurangi perbaikan maladaptif yang terkait dengan penangkapan siklus sel yang
persisten, sebuah fenomena seluler yang mencerminkan AKI pada model hewan dan pasien. Dengan
menggunakan pendekatan ini, kami menemukan phenylthiobutanoic acid (PTBA), sebuah molekul
kecil yang dapat meningkatkan pemulihan dan mengurangi fibrosis, ketika diberikan setelah pada ikan
zebra (zebrafish) dan mencit yang terkena AKI. Untuk menghasilkan PTBA, kami mengembangkan
prodrug UPHD25 (metil ester) dan UPHD186 (benzamide) [9-11].
Identifikasi PTBA

Perbaikan ginjal terjadi terutama oleh proliferasi sel-sel epitel tubular yang masih hidup beberapa hari
setelah cedera. Oleh karena itu, kami mengembangkan layar fenotipik konten tinggi menggunakan
embrio ikan zebra untuk mengidentifikasi senyawa yang mempromosikan proliferasi sel progenitor
ginjal embrionik (EKPCs) [9-11]. Karena proliferasi sel epitel tubular mengekspresikan penanda sel
progenitor ginjal setelah cedera, kami beralasan bahwa senyawa yang mempromosikan ekspansi EKPC
ikan zebra juga dapat meningkatkan proliferasi sel epitel setelah AKI. Dengan menggunakan
pendekatan ini, kami mengidentifikasi PTBA, yang memperluas EKPC di embrio ikan zebra [9, 11].
Selain PTBA (EC50 = 1,48 μM), kami mengevaluasi beberapa ester dan produser benzamida: UPHD25
(EC50 = 0,65 μM), UPHD36 (EC50 = 1,41 μM), dan UPHD186 (EC50 = 0,77 μM) [9-11]. Sementara
evaluasi prodrug PTBA menggunakan tes EKPC menunjukkan tes ini memiliki nilai prediktif untuk
kemanjuran ketika pindah ke model AKI tikus [12], memulai pengembangan ke sejumlah besar
senyawa dari EKPC pengujian langsung ke layer mencit AKI tidak praktis. Oleh karena itu kami
mengembangkan uji yang membedakan senyawa menggunakan model yang lebih ketat. AKI yang
diinduksi oleh gentamicin (disebut zfAKI) pada larva ikan zebra [13] merekapitulasi cedera dan
perbaikan berbasis proliferasi pada AKI mamalia tetapi memungkinkan untuk hasil analisis yang lebih
tinggi dari efikasi senyawa dalam AKI daripada model mencit yang digunakan[12, 13]. Karena ikan
direndam dalam senyawa, pengujian ini tidak tunduk pada pemberian obat dan masalah penyerapan
yang dapat terjadi ketika senyawa yang tidak dioptimalkan digunakan secara in vivo. Untuk
menentukan apakah model zfAKI dapat memprediksi kemanjuran pada tikus, kami mengevaluasi
apakah berbagai senyawa positif EKPC meningkatkan kelangsungan hidup larva setelah AKI yang
diinduksi gentamisin [10]. PTBA dan UPHD25, 36, dan 186 memiliki efek menguntungkan pada
kelangsungan hidup larva, dengan PTBA, UPHD25 dan 186 menunjukkan manfaat paling besar [10].
Namun, senyawa lain, UPHD29, yang aktif dalam uji EKPC, tidak berpengaruh pada kelangsungan
hidup pasca-AKI. Menariknya, ketika menerjemahkan karya ini ke model mouse AKI (lihat di bawah),
kami menemukan bahwa kedua prodrug, UPHD25 dan 186, yang mengirimkan PTBA, aktif, sedangkan
UPHD29 tidak aktif [10]. Data-data ini menetapkan zfAKI sebagai prediksi layar sekunder yang
berguna tentang efikasi pada AKI tikus; menghilangkan senyawa positif dari layar utama EKPC
(UPHD29) yang tidak aktif pada tikus; dan memungkinkan kami untuk memprioritaskan senyawa
secara efisien sebelum melanjutkan ke studi efikasi tikus.
Prodrugs UPHD25 dan UPHD186 mengurangi fibrosis pada model AKI iskemik, toksik, dan obstruktif
ketika diberikan untuk periode singkat (hari) setelah perlakuan awal [10, 12], dengan UPHD186 bahkan
menunjukkan kemanjuran ketika administrasi ditunda 3 hari setelah reperfusi iskemia berat. IR-AKI
pada tikus (Gbr. 1) [10]. Kami juga telah menunjukkan bahwa hanya UPHD186 yang efektif dalam
mengurangi fibrosis setelah obstruksi ureter unilateral [10] dan tidak memiliki toksisitas yang dapat
diidentifikasi pada 5 × dosis efektif (tidak ditunjukkan).

Tantangan Strategi Perawatan Pasca S-AKI

S-AKI adalah masalah klinis yang menantang dengan konsekuensi jangka panjang. Sebagian besar
strategi untuk S-AKI berfokus pada “resusitasi” ginjal atau melindungi ginjal dari peradangan sistemik.
Strategi kami berfokus pada membantu pemulihan. Selama 6 tahun terakhir, kami telah melakukan
penelitian multisenter yang mendaftarkan pasien dengan sepsis akibat AKI dan melakukan tindak lanjut
jangka panjang. Dalam studi ini, kami telah menyarankan pasien untuk menjalani tes biomarker pada
fase akut dan untuk mendapatkan kunjungan di rumah pada 3, 6, 12, 24, dan 36 bulan untuk ujian fisik,
ulasan pengobatan, penilaian kualitas hidup, dan darah / pengambilan sampel urin. Hasil awal kami
menunjukkan bahwa pasien yang memulihkan fungsi ginjal dengan keluarnya rumah sakit memiliki
kelangsungan hidup 1 tahun setara dengan yang tanpa AKI sama sekali, sementara pasien yang tidak
pulih memiliki hasil yang sangat buruk yang sebagian besar ditentukan pada hari ke 30 [2]. Dengan
demikian, menargetkan pemulihan ginjal setelah sepsis memiliki daya tarik yang signifikan.

PTBA memiliki aktivitas sebagai inhibitor deacetylase dari histone [11] dan protein non-histone
lainnya. Hiper-asetilasi hiperplone histone ginjal digunakan sebagai pembacaan keterlibatan target
untuk dosis pra-klinis dengan analog PTBA pada tikus dan terbukti lebih unggul dibandingkan inhibitor
HDAC tradisional termasuk MS-275 dan SAHA [10, 12]. Di tangan kami, MS-275 tidak aktif dalam
uji proliferasi zfEKPC [10]. Selain itu, sementara SAHA, UPHD25, dan 186 meningkatkan proliferasi
tubulus pada zebrafish dan AKI tikus, MS275 menghambat proliferasi sel epitel tubular yang dikultur
[14]. Dengan demikian, UPHD186 tampaknya menjadi kandidat yang paling menjanjikan untuk agen
pro-proliferasi, anti-fibrotik yang dapat diberikan pasca cedera. Kami secara aktif mempelajari efek
senyawa ini pada model AKI lain termasuk sepsis