ABSTRAK

Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah kelainan yang relatif tidak

umum yang disebabkan oleh autoantibodi yang ditujukan terhadap sel darah
merah sendiri. Ini dapat idiopatik atau sekunder, dan diklasifikasikan sebagai
hangat, dingin (penyakit hemagglutinin dingin (CAD) dan hemoglobinuria dingin
paroksismal) atau dicampur, sesuai dengan kisaran termal dari
autoantibodi. AIHA dapat berkembang secara bertahap, atau memiliki onset
fulminan dengan anemia yang mengancam jiwa. Pengobatan AIHA masih belum
berbasis bukti. Terapi lini pertama untuk AIHA hangat adalah kortikosteroid,
yang efektif pada 70-85% pasien dan harus dikurangi secara bertahap selama
periode 6-12 bulan. Untuk kasus refrakter / relaps, urutan terapi lini kedua saat ini
adalah splenektomi (kira-kira efektif dalam 2 dari 3 kasus tetapi dengan tingkat
kesembuhan yang diperkirakan hingga 20%), rituximab (efektif sekitar 80-90%
dari kasus), dan setelahnya obat imunosupresif (azatioprin, siklofosfamid,
siklosporin, mikofenolat mofetil). Terapi tambahan adalah imunoglobulin
intravena, danazol, pertukaran plasma, dan alemtuzumab dan siklofosfamid dosis
tinggi sebagai pilihan terakhir. Ketika pengalaman dengan rituximab berkembang,
ada kemungkinan bahwa obat ini akan ditempatkan pada titik awal dalam terapi
AIHA hangat, sebelum imunosupresan yang lebih toksik, dan sebagai pengganti
splenektomi dalam beberapa kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. ada kemungkinan bahwa obat
ini akan ditempatkan pada titik awal dalam terapi AIHA hangat, sebelum
imunosupresan lebih toksik, dan di tempat splenektomi dalam beberapa
kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang direkomendasikan sebagai pengobatan
lini pertama. ada kemungkinan bahwa obat ini akan ditempatkan pada titik awal
dalam terapi AIHA hangat, sebelum imunosupresan lebih toksik, dan di tempat
splenektomi dalam beberapa kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama.
PENGANTAR
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah kelainan yang relatif tidak
umum yang disebabkan oleh autoantibodi yang ditujukan terhadap sel darah
merah sendiri. Ini dapat idiopatik atau sekunder, dan diklasifikasikan sebagai
hangat, dingin (penyakit hemagglutinin dingin (CAD) dan hemoglobinuria dingin
paroksismal) atau dicampur, sesuai dengan kisaran termal dari
autoantibodi. AIHA dapat berkembang secara bertahap, atau memiliki onset
fulminan dengan anemia yang mengancam jiwa. Pengobatan AIHA masih belum
berbasis bukti. Terapi lini pertama untuk AIHA hangat adalah kortikosteroid,
yang efektif pada 70-85% pasien dan harus dikurangi secara bertahap selama
periode 6-12 bulan. Untuk kasus refrakter / relaps, urutan terapi lini kedua saat ini
adalah splenektomi (kira-kira efektif dalam 2 dari 3 kasus tetapi dengan tingkat
kesembuhan yang diperkirakan hingga 20%), rituximab (efektif sekitar 80-90%
dari kasus), dan setelahnya obat imunosupresif (azatioprin, siklofosfamid,
siklosporin, mikofenolat mofetil). Terapi tambahan adalah imunoglobulin
intravena, danazol, pertukaran plasma, dan alemtuzumab dan siklofosfamid dosis
tinggi sebagai pilihan terakhir. Ketika pengalaman dengan rituximab berkembang,
ada kemungkinan bahwa obat ini akan ditempatkan pada titik awal dalam terapi
AIHA hangat, sebelum imunosupresan yang lebih toksik, dan sebagai pengganti
splenektomi dalam beberapa kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. ada kemungkinan bahwa obat
ini akan ditempatkan pada titik awal dalam terapi AIHA hangat, sebelum
imunosupresan lebih toksik, dan di tempat splenektomi dalam beberapa
kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang direkomendasikan sebagai pengobatan
lini pertama. ada kemungkinan bahwa obat ini akan ditempatkan pada titik awal
dalam terapi AIHA hangat, sebelum imunosupresan lebih toksik, dan di tempat
splenektomi dalam beberapa kasus. Dalam CAD, rituximab sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama.
AIHA dapat berkembang secara bertahap, dengan kompensasi fisiologis
yang bersamaan, atau mungkin memiliki onset fulminan dengan anemia berat
yang mengancam jiwa. Gambaran klinis ditentukan oleh ada / tidak adanya
penyakit yang mendasari dan komorbiditas, dan oleh tingkat dan jenis hemolisis
yang terutama tergantung pada karakteristik autoantibodi. Secara khusus, AIHA
hangat IgM sering memiliki hemolisis lebih parah dan lebih banyak kematian
(hingga 22%) dibandingkan pasien dengan jenis AIHA lainnya. 6 Perlu diingat
bahwa tingkat anemia juga tergantung pada kemanjuran respons
eritroblastik. Bahkan, pasien dengan reticulocytopenia, dilaporkan terjadi pada
sekitar 20% orang dewasa 8 dan 39% anak-anak, 5mungkin memerlukan dukungan
transfusi yang sangat kuat dan mewakili keadaan darurat klinis. 9 Pengobatan
AIHA masih belum berbasis bukti karena hanya ada satu studi acak 10 dan
beberapa uji coba prospektif fase II. 11 - 15 Kami akan mempertimbangkan secara
singkat alat terapi utama untuk penyakit ini, dengan fokus pada pasien dengan
AIHA idiopatik yang refrakter terhadap terapi tradisional.

1. PENGOBATAN WARN AIHA

Pengobatan tradisional AIHA termasuk kortikosteroid, splenektomi dan
obat imunosupresif konvensional. Selama beberapa tahun terakhir, beberapa terapi
baru telah tersedia dan telah ada beberapa bukti keberhasilan. Terapi ini terutama
digunakan pada pasien yang bukan kandidat atau gagal untuk merespon
splenektomi, mereka yang kambuh setelah splenektomi, dan mereka yang tidak
dapat mempertahankan kadar hemoglobin yang stabil tanpa dosis kortikosteroid
dosis tinggi yang tidak dapat diterima.

1.1 TERAPI LINI PERTAMA

1.1.1 KORTIKOSTEROID
Ada kesepakatan umum bahwa kortikosteroid mewakili pengobatan lini
pertama untuk pasien dengan AIHA tipe antibodi hangat, meskipun
penggunaannya didasarkan pada pengalaman daripada bukti keras. Bahkan, ada
sedikit informasi yang dipublikasikan tentang keefektifannya, 1 , 16 , 17dan ini
tidak didukung oleh uji klinis. Kortikosteroid, biasanya prednison, diberikan pada
dosis awal 1,0-1,5 mg / kg / hari selama 1-3 minggu hingga tercapai kadar
hemoglobin lebih dari 10 g / dL. Respons terjadi terutama selama minggu kedua,
dan jika tidak ada atau sedikit peningkatan yang diamati pada minggu ketiga,
terapi ini dianggap tidak efektif. Setelah stabilisasi hemoglobin, prednison harus
dikurangi secara bertahap dan perlahan-lahan pada 10–15 mg per minggu hingga
dosis harian 20-30 mg, kemudian 5 mg setiap 1-2 minggu hingga dosis 15 mg,
dan selanjutnya sebesar 2,5 mg setiap dua minggu dengan tujuan menarik
obat. Meskipun seseorang mungkin tergoda untuk menghentikan steroid lebih
cepat, pasien AIHA harus dirawat minimal tiga atau empat bulan dengan
prednison dosis rendah (≤10 mg / hari). 1Faktanya, pasien yang menerima
kortikosteroid dosis rendah selama lebih dari enam bulan memiliki insiden
kambuh yang lebih rendah dan durasi remisi yang lebih lama dibandingkan
mereka yang menghentikan pengobatan dalam enam bulan. 18 Selain itu, onset
awal berkorelasi terapi steroid dengan probabilitas yang lebih rendah
kambuh. 16 Perlu diingat bahwa pasien AIHA yang menjalani terapi steroid
berkepanjangan harus diberikan bifosfonat, vitamin D, kalsium, dan suplementasi
asam folat. 2Pasien dengan hemolisis yang sangat cepat dan anemia yang sangat
parah, atau kasus kompleks seperti sindrom Evans, mungkin memerlukan
metilprednisolon intravena 100-200 mg / hari selama 10-14 hari atau 250-1.000
mg / hari selama 1-3 hari, walaupun tinggi. terapi kortikosteroid dosis untuk
AIHA telah dijelaskan pada dasarnya sebagai laporan kasus. 19 , 20 Terapi lini
pertama dengan kortikosteroid diharapkan dapat memberikan respons pada 70-
85% pasien; Namun, hanya 1 dari 3 kasus tetap dalam remisi jangka panjang
setelah obat dihentikan, 50% lebih lanjut memerlukan dosis pemeliharaan, dan
sekitar 20-30% membutuhkan terapi lini kedua tambahan. Tidak diketahui berapa
banyak pasien dewasa disembuhkan dengan steroid saja, tetapi diperkirakan ini
terjadi pada kurang dari 20% pasien. 2Pasien yang tidak responsif terhadap terapi
lini pertama harus menjalani evaluasi ulang diagnostik untuk kemungkinan
penyakit yang mendasarinya, karena AIHA terkait dengan tumor ganas, kolitis
ulserativa, teratoma ovarium jinak, atau dengan autoantibodi hangat IgM sering
refraktori steroid.
1.1.2 TERAPI LINI KE DUA
Setelah keputusan untuk pengobatan lini kedua telah diambil, ada
beberapa pilihan, meskipun splenektomi dan rituximab adalah satu-satunya
perawatan lini kedua dengan khasiat jangka pendek yang terbukti. 2
a. SPLENEKTOMI
Splenektomi umumnya dianggap sebagai pengobatan AIHA hangat lini
kedua konvensional yang paling efektif untuk diusulkan kepada pasien yang tidak
responsif atau tidak toleran terhadap kortikosteroid, pada pasien yang memerlukan
dosis pemeliharaan harian prednison lebih besar dari 10 mg, dan pada pasien
dengan kambuh berulang. 2 Namun, kemanjurannya tidak pernah dibandingkan
dengan pendekatan lini kedua lainnya, dan tidak ada data yang meyakinkan
tentang durasi remisi setelah operasi tersedia. 1 Faktor yang mendukung
splenektomi sebagai terapi lini kedua terbaik termasuk kemanjuran jangka pendek
dan tingkat respons awal yang baik: remisi parsial atau lengkap diperoleh pada
sekitar 2 dalam 3 pasien (38-82% tergantung pada persentase sekunder kasus yang
tampaknya kurang responsif daripada bentuk idiopatik 21). Selain itu, sejumlah
besar dari mereka tetap dalam remisi selama bertahun-tahun tanpa pengobatan,
dengan tingkat kesembuhan yang diperkirakan hingga 20%. 2 , 22 , 23 Perlu
disebutkan bahwa pasien dengan hemolisis persisten atau berulang setelah
splenektomi sering membutuhkan dosis kortikosteroid yang lebih rendah daripada
sebelum operasi. 2 Kelemahan splenektomi adalah kurangnya prediktor yang
dapat diandalkan dari hasil, karena efektivitasnya tidak terkait dengan durasi
penyakit, respons terhadap steroid atau tingkat sekuestrasi limpa. 24Selain itu,
splenektomi dapat dikaitkan dengan komplikasi bedah (emboli paru, perdarahan
intra-abdominal, abses perut, hematoma dinding perut), meskipun intervensi
laparoskopi telah menurunkan risiko bedah dibandingkan dengan operasi
konvensional (0,5-1,6% vs 6%). 25 Komplikasi yang paling ditakuti setelah
splenektomi adalah sepsis luar biasa karena bakteri yang dienkapsulasi, dengan
risiko 3,3-5% dan tingkat kematian hingga 50%, 26 , 27 bahkan setelah pengenalan
vaksinasi pra-operasi terhadap pneumokokus, meningokokus, dan
hemophilus. Peran dan kemanjuran profilaksis antibiotik dalam pengaturan ini
masih belum jelas, dan tidak semua peneliti merekomendasikan pendekatan
ini. 1 , 28Akhirnya, risiko tambahan kecil, tetapi tidak signifikan termasuk
tromboemboli dan hipertensi paru. 29 , 30 Tingkat splenektomi pada orang dewasa
tidak diketahui 2 sementara dalam serangkaian pediatrik besar 256 AIHA (99 di
antaranya dengan sindrom Evans) splenektomi dilakukan pada 13,9%
kasus. 5 Harus diingat bahwa meskipun fakta bahwa kejadian infeksi pada anak-
anak dan orang dewasa dilaporkan serupa, tingkat kematian di antara anak-anak
lebih tinggi dari orang dewasa (1,7% vs 1,3%). 26

b. RITUXIMAB
Rituximab, antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap antigen CD20
yang diekspresikan pada sel B, telah terbukti efektif dalam AIHA, walaupun
perbandingan tingkat respons dalam berbagai penelitian sulit dilakukan tanpa
adanya kriteria respons yang sama. Ulasan baru-baru ini 31 , 32 melaporkan
rituximab bahwa (375 mg / m 2 mingguan selama rata-rata 4 minggu) efektif
dalam mengobati kedua hangat AIHA dan CAD, dengan tingkat respon median
yang lebih tinggi dalam bentuk hangat (respons secara keseluruhan (OR) 83- 87%,
respons lengkap (CR) 54-60% vs ATAU 58%, CR 4,5%); kelangsungan hidup
bebas penyakit telah dilaporkan 72% pada satu dan 56% pada dua
tahun. 33Rituximab telah terbukti efektif baik dalam AIHA idiopatik dan sekunder,
termasuk yang terkait dengan gangguan autoimun dan limfoproliferatif, dan
transplantasi sumsum tulang. 31 , 32 , 34 - 37 Tanggapan terhadap pengobatan
diamati dalam monoterapi atau dalam kombinasi dengan kortikosteroid,
imunosupresan dan interferon-α, 35 , 36 dan terlepas dari terapi
sebelumnya. 34 , 35 Waktu untuk respons sangat bervariasi, dengan beberapa
pasien merespons dengan sangat cepat dan yang lain membutuhkan waktu
berminggu-minggu atau bahkan berbulan-bulan untuk mencapai respons
maksimal mereka. 35 , 38Dalam penelitian retrospektif multicenter baru-baru ini,
waktu untuk menanggapi adalah satu bulan pasca inisiasi rituximab pada 87,5%
dan tiga bulan pada 12,5% pasien. 39 Hal ini perlu diingat bahwa rituximab
pengobatan ulang mungkin efektif 35 , 39 , 40 dan beberapa pasien menanggapi
pengobatan ulang lebih dari sekali. 34 , 35 Rituximab juga terbukti efektif pada
sindrom Evans dengan respons keseluruhan yang dilaporkan sebesar 83% (66%
selesai). 41 Responsnya bahkan lebih besar (hingga 94%) dengan
mempertimbangkan seri yang lebih baru dan banyak. 32 Perawatan ini efektif juga
pada anak-anak 42dan pada sindrom Evans sekunder akibat limfoproliferatif atau
penyakit autoimun lainnya. 43 , 44 Pengobatan Rituximab ditoleransi dengan baik
dan tidak ada efek samping yang dilaporkan untuk sebagian besar pasien, tidak
termasuk efek samping yang berhubungan dengan infus. 35 , 40 , 45 Obat ini
memiliki profil keamanan yang mapan (kejadian infeksi sekitar 7%), walaupun
jarang terjadi kasus ensefalopati multifokal progresif, sebagian besar dalam
kondisi onko-hematologis, reaktivasi hepatitis B dan infeksi virus lainnya telah
dilaporkan. 31 , 32 Untuk mencegah reaktivasi hepatitis B baik setelah rituximab
dan terapi steroid yang berkepanjangan, profilaksis antivirus sekarang
dianjurkan. 46
Dalam upaya untuk meminimalkan efek samping dan mengurangi biaya,
rituximab dosis rendah (100 mg dosis tetap / mingguan selama 4 minggu)
dilaporkan efektif pada pasien dengan AIHA yang gagal menanggapi pengobatan
konvensional, seperti monoterapi 47 atau dalam kombinasi. dengan
alemtuzumab. 13 Selain itu, dosis rendah rituximab sebagai terapi pertama atau
kedua-line mampu menginduksi tingkat respons keseluruhan 89% (respon lengkap
67%), 14 dan 68% kambuh kelangsungan hidup bebas pada 36
bulan, 15menyarankan bahwa obat ini harus digunakan lebih awal dalam skenario
pengobatan AIHA. Akhirnya, percobaan acak fase III baru-baru ini menunjukkan
bahwa sekitar 70% pasien yang diobati dengan glukokortikoid dan rituximab
masih dalam remisi pada 36 bulan, dibandingkan dengan sekitar 45% dari mereka
yang diobati dengan steroid saja. 10

c. OBAT IMUNOSUPRESIF
Sebelum pengenalan rituximab dalam terapi AIHA, azathioprine (100-150
mg / hari) dan siklofosfamid (100 mg / hari) sering digunakan sebagai pengobatan
lini kedua karena respons 'baik' karena respons 'baik' (40-60% kasus) memiliki
telah dilaporkan dalam literatur awal (meskipun analisis kritis berikutnya
menunjukkan bahwa tanggapan telah diperoleh pada kurang dari sepertiga
pasien). 1 , 2 Siklosporin A telah berhasil digunakan pada sejumlah kecil pasien
AIHA yang sulit disembuhkan. 1 , 22 Secara khusus, terapi jangka panjang dengan
siklosporin dilaporkan untuk menginduksi remisi lengkap di 3 di 4 pasien AIHA
hangat dengan mengancam nyawa hemolisis tidak responsif terhadap pengobatan
sebelumnya. 48Dalam hubungan dengan prednison dan danazol, siklosporin
terbukti meningkatkan tingkat respons lengkap pada 18 pasien AIHA hangat
dibandingkan dengan 26 pasien yang diobati hanya dengan prednison dan danazol
(89% banding 58%), dan untuk mengurangi kejadian kambuh. 49 , 50 Hanya data
terbatas tentang penggunaan mikofenolat mofetil pada pasien dengan AIHA
hangat yang sulit disembuhkan. Remisi lengkap dan respons parsial yang baik
telah dilaporkan pada semua pasien dewasa yang diobati (9 idiopatik dan 2
sekunder untuk sistemik lupus erythematosus). 51 - 54Obat ini telah terbukti efektif
dalam sitopenia imun refrakter (9 AIHA) pada anak-anak dengan sindrom
limfoproliferatif autoimun, di antaranya 12 dari 13 pasien merespons dengan
pengurangan dosis atau penghentian obat imunosupresif lainnya; 55 pengobatan
ditoleransi pada semua pasien. Telah disarankan bahwa obat ini dapat dimasukkan
dalam gudang perawatan sitopenia imun refrakter, sebagai pilihan hemat
steroid. 23 Baru-baru ini, mikofenolat mofetil juga telah berhasil digunakan dalam
hubungan dengan rituximab dalam kasus transplantasi sel induk pasca-
hematopoietik, AIHA refraktori. 56

d. PILIHAN LAIN
Danazol, steroid anabolik sintetik dengan sifat androgenik ringan, telah
berhasil digunakan pada 28 pasien AIHA bersamaan dengan atau setelah steroid,
tetapi efektivitasnya terbatas pada kasus-kasus refrakter atau kambuh, di
antaranya hanya 43% yang mencapai remisi total. 57 Dalam seri lain dari 17 pasien
yang diobati dengan danazol plus prednisone, respons yang sangat baik diperoleh
sebagai terapi lini pertama (8 dari 10 pasien), sedangkan pengobatan kurang
efektif (3 dari 7) pada pasien yang kambuh atau refraktori. 58 Sebaliknya, sebuah
penelitian retrospektif yang lebih baru tidak mengamati modifikasi substansial
dalam tingkat respon maupun dalam durasi terapi prednison pada pasien yang
diobati dengan danazol. 59 Tidak ada artikel yang mendukung penggunaannya
telah diterbitkan dalam dekade terakhir.
Imunoglobulin intravena (IVIG) sering digunakan dalam AIHA, sendirian
atau dalam kombinasi dengan prednison, 60 dan sebagian besar pada anak-anak,
mungkin karena efektivitasnya yang terbukti dalam trombositopenia imun primer,
dan insiden efek samping yang relatif rendah dibandingkan dengan pilihan
pengobatan lain. Namun, penggunaannya kontroversial, terutama karena hanya
seri kasus kecil yang dilaporkan. 1 , 22 Respon yang baik diperoleh pada 5 pasien
dengan AIHA hangat berulang yang berhubungan dengan CLL, 61 pemulihan
kadar hemoglobin menjadi lebih cepat ketika prednison dan IVIG dosis tinggi
digabungkan. Dalam studi retrospektif dari 73 pasien, 62respon diamati pada 40%
kasus, hanya 15% yang mencapai kadar hemoglobin 10 g / dL atau lebih
besar; anak-anak lebih cenderung merespons (54%). Dalam pedoman baru-baru
ini, imunoglobulin dosis tinggi tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam
AIHA, kecuali dalam keadaan yang mengancam jiwa tertentu. 63
Pertukaran plasma telah dilakukan pada sejumlah kecil pasien AIHA
hangat yang terkena dampak parah, baik anak-anak dan orang dewasa, di mana
anemia tidak dapat distabilkan dengan steroid dan terapi transfusi saja, sebagai
tindakan sementara. 1 Hasilnya tidak konsisten, dan efek yang menguntungkan
umumnya berumur pendek. Selain itu, terapi bersamaan dengan steroid dan obat
imunosupresif sering menyulitkan untuk menentukan kontribusi prosedur ini
terhadap hasil. McLeod et al. 64Ulasan 17 kasus AIHA hangat diobati dengan
pertukaran plasma menunjukkan bahwa tampaknya menstabilkan penyakit dan
meningkatkan efisiensi transfusi darah dalam kasus dengan hemolisis fulminan,
sedangkan pasien sakit akut lainnya tidak menunjukkan perbaikan. Sebuah studi
kasus-kontrol pusat retrospektif tunggal gagal menunjukkan bahwa pertukaran
plasma meningkatkan efisiensi transfusi sel darah merah pada anemia hemolitik
autoimun parah. 65 Dalam ringkasan kategori indikasi saat ini yang didukung oleh
American Association of Blood Banks (AABB) dan American Society for
Apheresis, pertukaran plasma untuk AIHA dianggap sebagai indikasi kategori III,
yaitu aplikasi yang mewakili “upaya heroik atau terakhir pada nama seorang
pasien ”. 66

e. PERAWATAN "OPSI TERAKHIR"

Siklofosfamid dosis tinggi (50 mg / kg / hari selama 4 hari) diikuti oleh
faktor stimulasi koloni granulosit efektif dalam mencapai remisi sempurna pada 5
dari 8 pasien dengan AIHA hangat yang sangat sulit disembuhkan. 67
Alemtuzumab, antibodi monoklonal anti-CD52 yang dimanusiakan, telah terbukti
efektif dalam serangkaian kecil pasien dengan AIHA refraktori idiopatik, dengan
tingkat remisi lengkap secara keseluruhan dalam 13 dari 16, termasuk 3 kasus
anak. 23 , 68 , 69 Namun, karena toksisitas yang tinggi, itu dianggap sebagai pilihan
"terakhir" pada AIHA idiopatik parah yang tidak responsif terhadap semua
perawatan sebelumnya. 2 Alemtuzumab menginduksi respons keseluruhan pada 11
dari 12 kasus dengan AIHA terkait CLL, refrakter terhadap kortikosteroid,
splenektomi dan rituximab, menunjukkan bahwa itu harus dipertimbangkan
bahkan sebelum rituximab dalam AIHA hangat disertai dengan CLL
progresif. 22 , 70 - 72Ofatumumab, antibodi monoklonal yang menargetkan epitop
unik pada CD20 yang berbeda dari yang ditargetkan oleh rituximab, baru-baru ini
telah berhasil digunakan dalam kasus AIHA hangat terkait-CLL yang terkait
dengan refraktori terhadap rituximab. 73

f. TRANSPLANTASI SEL INDUK HEMATOPOIETIK

Informasi tentang penggunaan transplantasi sel induk hematopoietik
(HSCT) dalam AIHA hangat terbatas pada kasus tunggal atau seri kecil, sebagian
besar sindrom Evans, 1 , 74 , 75 dengan tingkat remisi lengkap keseluruhan sekitar
60% dalam alogenik dan 50% dalam autologous HSCT. Analisis data 36 pasien
dengan sitopenia refraktori (n = 7 AIHA, n = 7 sindrom Evans) yang termasuk
dalam Registry Grup Darah Eropa dan Transplantasi Sumsum menunjukkan
remisi terus menerus dalam 1 dari 7 HSCT autologous dan 3 dari 7 alogenik
HSCT, dengan mortalitas terkait transplantasi (TRM) sekitar 15%. 75 , 76
 g. TERAPI SUPORTIF
Pasien-pasien dengan AIHA mungkin sering memerlukan transfusi sel
darah merah (RBC) untuk mempertahankan nilai-nilai hemoglobin yang dapat
diterima secara klinis, setidaknya sampai perawatan-perawatan spesifik menjadi
efektif. Keputusan untuk transfusi harus tergantung tidak hanya pada tingkat
hemoglobin, tetapi lebih pada status klinis dan komorbiditas pasien (terutama
jantung iskemik atau penyakit paru-paru yang parah), ketajaman penyakit saat
onset, kecepatan perkembangan anemia, dan adanya hemoglobinuria atau
hemoglobinemia dan manifestasi lain dari hemolisis parah. 1Transfusi darah tidak
boleh ditolak untuk pasien dalam situasi klinis kritis, bahkan dalam kasus-kasus di
mana tidak ada unit yang benar-benar kompatibel dapat ditemukan, karena
autoantibodi hangat sering bersifat panreaktif. Konsentrat sel darah merah yang
cocok dengan ABO dan RhD dalam hal apa pun dapat dengan aman diberikan
dalam kasus mendesak jika alloantibodi (diketahui terjadi pada 12-40% pasien
AIHA 1 ) secara wajar dikecualikan berdasarkan transfusi sebelumnya dan / atau
riwayat kehamilan . Dalam kasus yang tidak terlalu mendesak, disarankan untuk
menggunakan fenotip tambahan dan unit sel darah merah yang kompatibel dapat
dipilih untuk transfusi. 77 Pada beberapa pasien, prosedur yang lebih kompleks,
seperti autoadsorption hangat atau adsorpsi alogenik, mungkin diperlukan untuk
deteksi alloantibodies. 1Alloantibodi yang tidak terdeteksi bisa menjadi penyebab
peningkatan hemolisis setelah transfusi, yang mungkin secara keliru disebabkan
oleh peningkatan keparahan AIHA. 1 Dalam hal spesifisitas autoantibodi
terdefinisi dengan baik (paling sering dalam sistem Rh), masih diperdebatkan
apakah lebih baik untuk mengabaikan atau menghormatinya dalam pemilihan
darah yang akan ditransfusikan, pendekatan yang terakhir menyiratkan pemberian
sel darah merah. mengandung antigen Rh yang kurang dimiliki pasien dengan
risiko alloimunisasi. Beberapa penulis merekomendasikan untuk mengabaikan
spesifisitas autoantibodi karena tidak terbukti secara luas bahwa transfusi sel
darah merah antigen negatif menghasilkan peningkatan ketahanan hidup
eritrosit. 78Selain itu, beberapa data menunjukkan bahwa pasien dengan AIHA
memiliki kecenderungan meningkat untuk mengembangkan aloantibodi RBC
setelah transfusi. 1 Mengabaikan spesifisitas autoantibodi telah terbukti aman dan
efektif dalam sejumlah besar transfusi. 79 , 80Untuk meminimalkan risiko demam,
reaksi non-hemolitik akibat antibodi anti-leukosit, saat ini sel darah merah yang
dikosongkan oleh leuko digunakan pada pasien AIHA. Mengenai volume yang
akan ditransfusikan, perlu diingat bahwa overtransfusi harus dihindari baik untuk
alasan hemodinamik (terutama pada pasien usia lanjut), dan untuk terjadinya
hemoglobinemia dan hemoglobinuria, yang mungkin bukan disebabkan oleh
hemolisis yang diinduksi alloantibody, seperti umumnya berpikir, tetapi lebih
kepada peningkatan massa total sel darah merah yang tersedia untuk
dihancurkan. Akhirnya, jumlah transfusi darah tidak terbatas, tetapi sel darah
merah juga harus diberikan secara perlahan, jika mungkin, tidak melebihi 1 mL /
kg / jam. 1
Perlu disebutkan bahwa inhibitor C1-esterase mungkin memiliki potensi
sebagai terapi yang aman untuk mengendalikan perusakan sel darah merah yang
diinduksi komplemen pada pasien AIHA. 81 Selain itu, administrasi erythropoietin
telah berhasil digunakan pada pasien dengan AIHA terapi-tahan api, terutama di
hadapan reticulocytopenia. 82
2. TERAPI COLD AIHA
Keputusan untuk mengobati CAD harus dicadangkan untuk pasien dengan
anemia simptomatik, ketergantungan transfusi, dan / atau melumpuhkan gejala
sirkulasi. Bahkan, bentuk CAD tanpa gejala yang parah mungkin hanya
memerlukan perlindungan terhadap paparan suhu dingin dan dukungan transfusi
sesekali di musim dingin. 1 , 83 , 84 Transfusi eritrosit dapat dengan aman diberikan
dalam CAD, asalkan tindakan pencegahan yang tepat diambil. Secara khusus,
pasien dan ekstremitas yang dipilih untuk infus harus tetap hangat, dan
penggunaan penghangat darah in-line dianjurkan. Selain itu, infus cairan dingin
dan produk darah dengan kadar plasma yang tinggi harus dihindari. 1 , 84 , 85Dalam
analisis retrospektif baru-baru ini terhadap 89 pasien, 40% menerima transfusi
selama perjalanan penyakit mereka dan 82% menerima terapi obat. 84
Mengenai terapi lini pertama, respons terhadap steroid tidak pernah didukung oleh
studi sistematis dan masih kontroversial, efektif dalam sebagian kecil kasus (14-
35%) dan biasanya memerlukan dosis tinggi yang tidak dapat diterima untuk
mempertahankan remisi. 1 , 83 , 84 , 86 , 87 Oleh karena itu, perawatan ini, meskipun
masih banyak digunakan dalam praktek klinis, sekarang tidak disarankan.
Mengenai obat-obatan imunosupresif sitotoksik konvensional, monoterapi dengan
chlorambucil atau cyclophosphamide telah menunjukkan beberapa efek
menguntungkan dalam seri kecil (16% kasus), 1 , 87 , 88 sedangkan tidak ada
tanggapan yang meyakinkan diamati pada beberapa pasien yang diobati dengan
azathioprine 87 , 89 dan interferon. α atau cladribine dosis rendah. 90 Splenektomi
biasanya tidak efektif 1 , 84karena fakta bahwa pembersihan eritrosit C3b-
opsonized terutama terjadi di hati, meskipun kadang-kadang dilaporkan efektif
dalam kasus langka CAD yang dimediasi IgG. Akhirnya, erythropoietin, banyak
digunakan di AS tetapi tidak sering di Eropa Barat dan Utara, tidak memiliki bukti
efikasi yang berdasarkan bukti. 84
Ketersediaan rituximab dalam 10-15 tahun terakhir secara substansial telah
mengubah terapi CAD, karena obat ini diarahkan terhadap klon sel-B patogen,
yang terdeteksi pada sebagian besar pasien dengan flow cytometry dan / atau
imunohistokimia. 84 , 87 , 91 Dosis standar dilaporkan efektif pada sekitar 60%
kasus, dengan durasi respons satu tahun, baik dalam beberapa laporan kasus dan
dalam uji coba yang dipublikasikan lebih besar, prospektif, tetapi tidak
terkontrol. 11 , 12 , 31 , 32Waktu rata-rata untuk menanggapi adalah 1-2 bulan dan
tanggapan diamati setelah yang kedua, dan bahkan yang ketiga, dalam kasus yang
kambuh. Rituximab sekarang direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama
CAD, 84 walaupun remisi lengkap dan berkelanjutan jarang terjadi. 91 Selanjutnya,
dikombinasikan pengobatan dengan rituximab dan fludarabine diberikan secara
oral (40 mg / m 2 pada hari 1-5) mengakibatkan tingkat yang lebih tinggi respon
(76% kasus) dan remisi berkelanjutan (durasi diperkirakan respon median 6,5
tahun). 92 Sejak toksisitas hematologi dan komplikasi infeksi yang umum, rejimen
ini disarankan untuk kasus-kasus refrakter untuk 1-2 kursus rituximab. 84Dalam
analisis retrospektif yang lebih baru dari 89 pasien, rituximab dikaitkan dengan
tingkat respons sekitar 80% (baik sebagai agen tunggal dan dalam terapi
kombinasi), durasi respons yang lebih lama (median 2 tahun), dan proporsi yang
lebih rendah dari pasien yang membutuhkan lebih lanjut pengobatan
(55%). 91 Akhirnya, plasmapheresis mungkin berguna dalam akut krisis hemolitik
dan sebelum operasi membutuhkan hipotermia, 93 , 94 meskipun efeknya bersifat
sementara.
Mengenai pendekatan eksperimental baru, peningkatan anemia telah
diamati pada 2 pasien setelah monoterapi dengan bortezomib, sebuah penghambat
26S proteasome, 95 dan dalam 2 kasus setelah pemberian eculizumab, antibodi
monoklonal anti-C5 yang dilisensikan untuk hemoglobinuria nokturnal
paroksismal. 96 , 97 Namun, pengamatan ini perlu dikonfirmasi dalam uji coba
prospektif.
Tidak ada terapi berbasis bukti untuk CAD sekunder untuk penyakit ganas
atau infeksi. Secara umum, pengobatan penyakit yang mendasarinya disertai
dengan resolusi hemolisis, terutama pada penyakit limfoproliferatif
dan Mycoplasma pneumonia. 1 , 85 Hubungan terapi kortikosteroid adalah subjek
perdebatan, terutama dalam CAD sekunder untuk infeksi. 1 , 13 , 85 Penggunaannya
disarankan dalam bentuk parah atau dalam kasus di mana tidak ada peningkatan
spontan dalam beberapa hari.
Hemoglobinuria dingin paroksismal (PCH) ditandai oleh hemolisis
intravaskular akut yang dimediasi oleh Donath-Landsteiner biphasic hemolysin,
yang berikatan dengan eritrosit pada suhu rendah dan menyebabkan hemolisis
yang dimediasi komplemen pada suhu 37 ° C. Sebagian besar antibodi adalah IgG
dan diarahkan melawan sistem golongan darah P. Di masa lalu, PCH terutama
dikaitkan dengan sifilis, dan sekarang biasanya mengikuti infeksi virus dan
bakteri, termasuk Mycoplasma pneumonia. 1 PCH biasanya merupakan penyakit
yang sembuh sendiri, meskipun kematian telah dilaporkan. 98 Beberapa kasus
parah mungkin memerlukan transfusi dan terapi steroid, yang keefektifannya sulit
untuk dievaluasi karena sifat sementara dari hemolisis. 1Eculizumab dilaporkan
tidak efektif dalam kasus PCH refrakter steroid dengan mieloma terkait. 99
Sekitar 7-8% dari anemia hemolitik autoimun memiliki temuan serologis
yang karakteristik AIHA dan CAD hangat, dan, oleh karena itu, diklasifikasikan
sebagai bentuk campuran. 1 , 100 Perhatian telah diungkapkan tentang diagnosis
ini, karena kadang-kadang dibuat berdasarkan studi serologis yang tidak
memadai. 101 Petz et al. 1melaporkan bahwa 35% pasien dengan WAIHA
memiliki aglutinin dingin reaktif pada 20 ° C, yang, bagaimanapun, secara klinis
tidak signifikan dalam hampir semua kasus (hanya 5% bereaksi pada 37 °
C). Beberapa penulis berpendapat bahwa pasien dengan AIHA campuran
memiliki onset yang lebih parah dan perjalanan yang lebih kronis daripada pasien
dengan kategori AIHA lainnya, meskipun perbandingan komprehensif dari kursus
klinis dalam bentuk yang berbeda belum dibuat. Kami secara retrospektif
mempelajari 157 pasien AIHA yang ditindaklanjuti di institusi kami dan
menemukan bahwa kasus yang paling parah (hemoglobin lebih rendah dari 6 g /
dL saat onset) sebagian besar adalah bentuk campuran dan atipikal (DAT-negatif,
IgM positif hangat). Kasus-kasus ini sering menunjukkan retikulositopenia, yang
dapat berkontribusi pada gambaran klinis.
 KESIMPULAN
Arsenal terapeutik sekarang tersedia untuk AIHA hangat tahan api steroid
tentu lebih luas daripada di masa lalu. Namun, belum ada uji klinis terkontrol
yang dilakukan yang dapat memandu pilihan pengobatan. 24 Pendapat saat ini
bahwa urutan terapi lini kedua pada AIHA hangat primer harus splenektomi,
rituximab, dan setelah itu salah satu obat imunosupresif. Namun demikian, pilihan
terapi lini kedua tergantung pada pengalaman pribadi dokter, usia dan
komorbiditas pasien, dan preferensi pasien. 2 , 24 Namun, dalam praktik klinis,
rituximab digunakan dengan frekuensi yang meningkat sebelum splenektomi,
terutama dalam kasus yang paling parah dan anak-anak berusia di bawah 5-6
tahun ( www.AIEOP.org, Rekomendasi untuk Manajemen AIHA pada anak-
anak). Algoritma terapi untuk AIHA hangat yang diadopsi di institusi kami
ditunjukkan pada Gambar 1 . Ketika pengalaman dengan rituximab berkembang,
ada kemungkinan bahwa obat ini akan digunakan lebih awal dalam terapi,
sebelum imunosupresan yang lebih toksik, dan dalam beberapa kasus
menggantikan splenektomi. Mengenai CAD, rituximab sekarang
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama.
Gambar 1.
Algoritma pengobatan untuk AIHA hangat pada orang dewasa. SR: tanggapan
berkelanjutan didefinisikan sebagai pemeliharaan nilai Hb> 10 g / dL dari waktu
ke waktu; NR: tidak ada tanggapan; Hari H; w: minggu; AZA: azathioprine; CyA:
cyclosporine A; CTX: cyclophosphamide; MMF: mycophenolate mofetil; PEX:
pertukaran plasma; IVIG: imunoglobulin intravena
 DAFTAR PUSTAKA
1. Petz LD, Garratty G. Immune Hemolytic Anemias. 2nd ed Philadelphia:
Churchill Livingstone; 2004 [Google Scholar]
2. Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in
adults. Blood. 2010;16:1831–8 [PubMed] [Google Scholar]
3. Valent P, Lechner K. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic
anaemias in adults: a clinical review. Wien Klin Wochenschr. 2008;120:136–51
[PubMed] [Google Scholar]
4. Silberstein LE, Cunningham MJ. Autoimmune Hemolytic Anemias. In: Hillyer
CD, Silberstein LE, Ness PM, Anderson KC, Roback JD, editors. (eds). Blood
Banking and Transfusion Medicine. Basic Principles and Practice. 2nd ed
Philadelphia: Churchill Livingstone; 2007 [Google Scholar]
5. Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T, Picat MQ, Michel G, Bertrand Y, et
al. New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national
observational study of 265 children. Haematologica. 2011;96:655–63 [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Arndt PA, Leger RM, Garratty G. Serologic findings in autoimmune hemolytic
anemia associated with immunoglobulin M warm autoantibodies. Transfusion.
2009;49:235–42 [PubMed] [Google Scholar]
7. Kamesaki T, Toyotsuji T, Kajii E. Characterization of direct antiglobulin test-
negative autoimmune hemolytic anemia: a study of 154 cases. Am J Hematol.
2013;88:93–6 [PubMed] [Google Scholar]
8. Liesveld JL, Rowe JM, Lichtman MA. Variability of the erythrocyte response
in autoimmune hemolytic anemias: analysis of 109 cases. Blood. 1987;69:820–6
[PubMed] [Google Scholar]
9. Conley CL, Lippman SM, Ness P. Autoimmune hemolytic anemia with
reticulocytopenia. A medical emergency. JAMA. 1980;244:1688–90
[PubMed] [Google Scholar]
10. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, Rasmussen IH, Nielsen OJ,
Kjeldsen L, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid
monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune
haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2013;163:393–9 [PubMed] [Google Scholar]
11. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, Hjorth-Hansen H, Langholm R,
Knutsen H, et al. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a
prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood. 2004;103:2925–8
[PubMed] [Google Scholar]
12. Schöllkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, Mourits-Andersen HT, Nielsen JL,
Christensen BE, et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective
study of 20 patients. Leuk Lymphoma. 2006;47:253–60 [PubMed] [Google
Scholar]
13. Gómez-Almaguer D, Solano-Genesta M, Tarín-Arzaga L, Herrera-Garza JL,
Cantú-Rodríguez OG, Gutiérrez-Aguirre CH, et al. Low-dose rituximab and
alemtuzumab combination therapy for patients with steroid-refractory
autoimmune cytopenias. Blood. 2010;116:4783–5 [PubMed] [Google Scholar]
14. Barcellini W, Zaja F, Zaninoni A, Imperiali FG, Battista ML, Di Bona E, et
al. Low-dose rituximab in adult patients with idiopathic autoimmune hemolytic
anemia: clinical efficacy and biological studies. Blood. 2012;119:3691–7
[PubMed] [Google Scholar]
15. Barcellini W, Zaja F, Zaninoni A, Imperiali FG, Di Bona E, Fattizzo B, et
al. Sustained response to low-dose rituximab in idiopathic autoimmune hemolytic
anemia. Eur J Haematol. 2013;91:546–51 [PubMed] [Google Scholar]
16. Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M, Kumar R, Pati HP, Choudhry
VP. Autoimmune hemolytic anemia in children. Pediatr Hematol Oncol.
2007;24:309–15 [PubMed] [Google Scholar]
17. Gupta V, Shukla J, Bhatia BD. Autoimmune Hemolytic Anemia. Ind J Ped.
2008;75:451–4 [PubMed] [Google Scholar]
18. Dussadee K, Taka O, Thedsawad A, Wanachiwanawin W. Incidence and risk
factors of relapses in idiopathic autoimmune hemolytic anemia. J Med Assoc
Thai. 2010;93(Suppl 1):S165–S170 [PubMed] [Google Scholar]
19. Meyer O, Stahl D, Beckhove P, Huhn D, Salama A. Pulsed high-dose
dexamethasone in chronic autoimmune haemolytic anaemia of warm type. Br J
Haematol. 1997;98:860–2 [PubMed] [Google Scholar]
20. Ozsoylu F. Megadose methylprednisolone for the treatment of patients with
Evans syndrome. Pediatr Hematol Oncol. 2004;21:739–40 [PubMed] [Google
Scholar]
21. Akpek G, McAneny D, Weintraub L. Comparative response to splenectomy in
Coombs-positive auto-immune hemolytic anemia with or without associated
disease. Am J Hematol. 1999;61:98–102 [PubMed] [Google Scholar]
22. Barros MM, Blajchman MA, Bordin JO. Warm autoimmune hemolytic
anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the
treatment. Transf Med Rev. 2010;24:195–210 [PubMed] [Google Scholar]
23. Jaime-Pérez JC, Rodriguez-Martinez M, Gomez-de-Léon A, Tarin-Arzaga L,
Gomez-Almaguer D. Current approaches for the treatment of autoimmune
hemolytic anemia. Arch Immunol Ther Exp. 2013;61:385–95 [PubMed] [Google
Scholar]
24. Crowther M, Chan YL, Garbett IK, Lim W, Vickers MA, Crowther
MA. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune
hemolytic anemia in adults. Blood. 2011;118:4036–40 [PubMed] [Google
Scholar]
25. Casaccia M, Torelli P, Squarcia S, Sormani MP, Savelli A, Troilo BM, et
al. Laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: a preliminary analysis
performed on the Italian Registry of Laparoscopic Surgery of the Spleen
(IRLSS). Surg Endosc. 2006;20:1214–20 [PubMed] [Google Scholar]
26. Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risk of infection and death among post-
splenectomy patients. J Infect. 2001;43:182–6 [PubMed] [Google Scholar]
27. Davidson RN, Wall RA. Prevention and management of infections in patients
without a spleen. Clin Microbiol Infect. 2001;7:657–60 [PubMed] [Google
Scholar]
28. Newland A, Provan D, Myint S. Preventing severe infection after
splenectomy. BMJ. 2005;331:417–8 [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]
29. Krauth MT, Lechner K, Neugebauer EA, Pabinger I. The post-operative
splenic/portal vein thrombosis after splenectomy and its prevention-an unresolved
issue. Haematologica. 2008;93:1227–32 [PubMed] [Google Scholar]
30. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, et
al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an
international prospective registry. Circulation. 2011;124:1973–81
[PubMed] [Google Scholar]
31. Garvey B. Rituximab in the treatment of autoimmune haematological
disorders. Br J Haematol. 2008;14:149–69 [PubMed] [Google Scholar]
32. Barcellini W, Zanella A. Rituximab therapy for autoimmune haematological
diseases. Eur J Intern Med. 2011;22:220–9 [PubMed] [Google Scholar]
33. Dierickx D, Verhoef G, Van Hoof A, Mineur P, Roest A, Triffet A, et
al. Rituximab in autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenic
purpura: a Belgian retrospective multicentric study. J Intern Med. 2009;266:484–
91 [PubMed] [Google Scholar]
34. Peñalver FJ, Alvarez-Larrán A, Díez-Martin JL, Gallur L, Jarque I, Caballero
D, et al. Rituximab is an effective and safe therapeutic alternative in adults with
refractory and severe autoimmune hemolytic anemia. Ann Hematol.
2010;89:1073–80 [PubMed] [Google Scholar]
35. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P, et
al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in
children. Blood. 2003;101:3857–61 [PubMed] [Google Scholar]
36. Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the
treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica.
2005;90:1273–4 [PubMed] [Google Scholar]
37. D’Arena G, Laurenti L, Capalbo S, D’Arco AM, De Filippi R, Marcacci G, et
al. Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune
hemolytic anemia. Am J Hematol. 2006;81:598–602 [PubMed] [Google Scholar]
38. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, Patriarca F, Tani M, Marin L, et al. Anti-CD20
therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune diseases. Leuk
Lymphoma. 2003;44:1951–5 [PubMed] [Google Scholar]
39. Maung SW, Leahy M, O’Leary HM, Khan I, Cahill MR, Gilligan O, et al. A
multi-center retrospective study of rituximab use in the treatment of relapsed or
resistant warm hemolytic anemia. Br J Haematol. 2013;163:118–22
[PubMed] [Google Scholar]
40. Rao A, Kelly M, Musselman M, Ramadas J, Wilson D, Grossman W, et
al. Safety, efficacy, and immune reconstitution after rituximab therapy in pediatric
patients with chronic or refractory hematologic autoimmune cytopenias. Pediatr
Blood Cancer. 2008;50:822–5 [PubMed] [Google Scholar]
41. Norton A, Roberts I. Management of Evans syndrome. Br J Haematol.
2006;132:125–37 [PubMed] [Google Scholar]
42. Bader-Meunier B, Aladjidi N, Bellmann F, Monpoux F, Nelken B, Robert A,
et al. Rituximab therapy for childhood Evans syndrome. Haematologica.
2007;92:1691–4 [PubMed] [Google Scholar]
43. Rodella E, Pacquola E, Bianchini E, Ramazzina E, Paolini R. Consolidation
treatment with rituximab induces complete and persistent remission of mixed type
Evans syndrome. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19:315–8 [PubMed] [Google
Scholar]
44. Michel M, Chanet V, Dechartres A, Morin AS, Piette JC, Cirasino L, et
al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based
on the analysis of 68 cases. Blood. 2009;114:3167–72 [PubMed] [Google
Scholar]
45. Bussone G, Ribeiro E, Dechartres A, Viallard JF, Bonnotte B, Fain O, et
al. Efficacy and safety of rituximab in adults’ warm antibody autoimmune
haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases. Am J Hematol.
2009;84:153–7 [PubMed] [Google Scholar]
46. Marzano A, Angelucci E, Andreone P, Brunetto M, Bruno R, Burra P, et
al. Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig
Liver Dis. 2007;39:397–408 [PubMed] [Google Scholar]
47. Provan D, Butler T, Evangelista ML, Amadori S, Newland AC, Stasi
R. Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of
autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2007;92:1695–8
[PubMed] [Google Scholar]
48. Emilia G, Messora C, Longo G, Bertesi M. Long-term salvage treatment by
cyclosporin in refractory autoimmune haematological disorders. Br J Haematol.
1996;93:341–4 [PubMed] [Google Scholar]
49. Liu H, Shao Z, Jing L. The effectiveness of cyclosporin A in the treatment of
autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome. Zhonghua Xue Ye Xue Za
Zhi. 2001;22:581–3 [PubMed] [Google Scholar]
50. Zhang Y, Chu Y, Chen G. Clinical analysis of 164 cases Coombs test positive
autoimmune haemolytic anemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 1998;19:573–5
[PubMed] [Google Scholar]
51. Alba P, Karim MY, Hunt BJ. Mycophenolate mofetil as a treatment for
autoimmune haemolytic anaemia in patients with systemic lupus erythematosus
and antiphospholipid syndrome. Lupus. 2003;12:633–5 [PubMed] [Google
Scholar]
52. Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A. Mycophenolate mofetil for
the treatment of refractory auto-immune haemolytic anemia and auto-immune
thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2002;117:712–5 [PubMed] [Google
Scholar]
53. Lin JT, Wang WS, Yen CC, Chiou TJ, Liu JH, Hsiao LT, et
al. Myelodysplastic syndrome complicated by autoimmune hemolytic anemia:
remission of refractory anemia following mycophenolate mofetil. Ann Hematol.
2002;81:723–6 [PubMed] [Google Scholar]
54. Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, Lambotte O, Dreyfus M, Delfraissy JF, et
al. Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias:
a single center preliminary study. Eur J Haematol. 2005;75:60–4
[PubMed] [Google Scholar]
55. Rao VK, Dugan F, Dale JK, Davis J, Tretler J, Hurley JK, et al. Use of
mycophenolate mofetil for chronic, refractory immune cytopenias in children with
autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol. 2005;129:534–8
[PubMed] [Google Scholar]
56. O’Connell N, Goodyer M, Gleeson M, Storey L, Williams M, Cotter M, et
al. Successful treatment with rituximab and mycophenolate mofetil of refractory
autoimmune hemolytic anemia post-hematopoietic stem cell transplant for
dyskeratosis congenita due to TINF2 mutation. Pediatr Transplant.
2014;18(1):E22–24 [PubMed] [Google Scholar]
57. Ahn YS. Efficacy of danazol in hematologic disorders. Acta
Haematol 1990;84:122–9 [PubMed] [Google Scholar]
58. Pignon JM, Poirson E, Rochant H. Danazol in autoimmune haemolytic
anaemia. Br J Haematol. 1993;83:343–5 [PubMed] [Google Scholar]
59. Genty I, Michel M, Hermine O, Schaeffer A, Godeau B, Rochant
H. Caractéristiques des anémies hémolytiques auto-immunes de l’adulte. Analyse
rétrospective d’une série de 83 patients. Rev Méd Interne. 2002;23:901–9
[PubMed] [Google Scholar]
60. Darabi K, Abdel-Wahab O, Dzik WH. Current usage of intravenous immune
globulin and the rationale behind it: the Massachusetts General Hospital data and
a review of the literature. Transfusion. 2006;46:741–53 [PubMed] [Google
Scholar]
61. Besa EC. Rapid transient reversal of anemia and long-term effects of
maintenance intravenous immunoglobulin for autoimmune hemolytic anemia in
patients with lympho-proliferative disorders. Am J Med. 1988;84:691–8
[PubMed] [Google Scholar]
62. Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of
intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune hemolytic anemia:
results in 73 patients. Am J Hematol. 1993;44:237–42 [PubMed] [Google
Scholar]
63. Anderson D, Ali K, Blanchette V, Brouwers M, Couban S, Radmoor P, et
al. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic
conditions. Transfus Med Rev. 2007;21(Suppl 1):S9–S56 [PubMed] [Google
Scholar]
64. McLeod BC, Strauss RG, Ciavarella D, Gilcher RO, Kasprisin DO, Kiprov
DD, et al. Management of hematological disorders and cancer. J Clin Apher.
1993;8:211–30 [PubMed] [Google Scholar]
65. Ruivard M, Tournilach O, Montel S, Fouilhoux AC, Quainon F, Lénat A, et
al. Plasma exchanges do not increase red blood cell transfusion efficiency in
severe autoimmune hemolytic anemia: a retrospective case-control study. J Clin
Apher. 2006;21:202–6 [PubMed] [Google Scholar]
66. Smith JW, Weinstein R for the AABB Hemapheresis Committee: Therapeutic
Apheresis: A summary of current indication categories endorsed by the AABB
and the American Society for Apheresis. Transfusion. 2003;43:820–2
[PubMed] [Google Scholar]
67. Moyo VM, Smith D, Brodsky I, Crilley P, Jones RJ, Brodsky RA. High-dose
cyclophosphamide for refractory autoimmune hemolytic anemia. Blood.
2002;100:704–6 [PubMed] [Google Scholar]
68. Cheung WW, Hwang GY, Tse E, Kwong YL. Alemtuzumab induced
complete remission of autoimmune hemolytic anemia refractory to
corticosteroids, splenectomy and rituximab. Haematologica. 2006;91(Suppl
5):ECR13. [PubMed] [Google Scholar]
69. Willis F, Marsh JC, Bevan DH, Killick SB, Lucas G, Griffiths R, et al. The
effect of treatment with Campath–1H in patients with autoimmune cytopenias. Br
J Haematol. 2001;114:891–8 [PubMed] [Google Scholar]
70. Osterborg A, Karlsson C, Lundin J. Alemtuzumab to treat refractory
autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia in chronic lymphocytic
leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4:47–53 [PubMed] [Google Scholar]
71. Karlsson C, Hansson L, Celsing F, Lundin J. Treatment of severe refractory
autoimmune hemolytic anemia in B-cell chronic lymphocytic leukemia with
alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia. 2007;21:511–
4 [PubMed] [Google Scholar]
72. Laurenti L, Tarnani M, Efremov DG, Chiusolo P, De Padua L, Sica S, et
al. Efficacy and safety of low-dose alemtuzumab as treatment of autoimmune
hemolytic anemia in pretreated B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.
2007;21:1819–21 [PubMed] [Google Scholar]
73. Nader K, Patel M, Ferber A. Ofatumumab in rituximab-refractory
autoimmune hemolytic anemia associated with chronic lymphocytic leukemia: a
case report and review of literature. Clin Lymphoma Myeloma Leuk.
2013;13:511–3 [PubMed] [Google Scholar]
74. Urban C, Lackner H, Sovinz P, Benesch M, Schwinger W, Dornbusch HJ, et
al. Successful unrelated cord blood transplantation in a 7-year-old boy with Evans
syndrome refractory to immunosuppression and double autologous stem cell
transplantation. Eur J Haematol. 2006;76:526–30 [PubMed] [Google Scholar]
75. Passweg JR, Rabusin M. Hematopoietic stem cell transplantation for immune
thrombocytopenia and other refractory autoimmune cytopenias. Autoimmunity.
2008;41:660–5 [PubMed] [Google Scholar]
76. Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Arnold R, Cervera R, et
al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow
Transplant. 2012;47:770–90 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77. El Kenz H, Efira A, Le PQ, Thiry C, Valsamis J, Azerad MA, et
al. Transfusion support of autoimmune hemolytic anemia: how could the blood
group genotyping help? Transl Res. 2014;163:36–42 [PubMed] [Google Scholar]
78. King KE, Ness PM. Treatment of autoimmune hemolytic anemia. Semin
Hematol. 2005;42:131–6 [PubMed] [Google Scholar]
79. Sokol RJ, Hewitt S, Booker DJ, Morris BM. Patients with red cell
autoantibodies: selection of blood for transfusion. Clin Lab Haematol.
1988;10:257–64 [PubMed] [Google Scholar]
80. Yu Y, Sun XL, Ma CY, Guan XZ, Zhang XJ, Chen LF, et al. Serological
characteristics and transfusion efficacy evaluation in 61 cases of autoimmune
hemolytic anemia. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2013;21:1275–9
[PubMed] [Google Scholar]
81. Wouters D, Stephan F, Strengers P, de Haas M, Brower C, Hagenbeek A, et
al. C1-esterase inhibitor concentrate rescues erythrocytes from complement-
mediated destruction in autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2013;121:1242–4
[PubMed] [Google Scholar]
82. Arbach O, Funck R, Seibt F, Salama A. Erythropoietin may improve anemia
in patients with autoimmune hemolytic anemia associated with
reticulocytopenia. Transfus Med Hemother. 2012;39:221–3 [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
83. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol.
2011;153:309–17 [PubMed] [Google Scholar]
84. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin
mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews. 2012;26:107–15
[PubMed] [Google Scholar]
85. Gertz MA. Management of cold haemolytic syndrome. Br J Haematol.
2007;138:422–9 [PubMed] [Google Scholar]
86. Schreiber AD, Herskovitz BS, Goldwein M. Low-titer cold-hemagglutinin
disease. Mechanism of hemolysis and response to corticosteroids. N Engl J Med.
1977;296:1490–4 [PubMed] [Google Scholar]
87. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, Beiske K, Hjorth-Hansen H, Ghanima
W, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical
study of 86 patients. Haematologica. 2006;91:460–6 [PubMed] [Google Scholar]
88. Hippe E, Jensen KB, Olesen H, Lind K, Thomsen PE. Chlorambucil treatment
of patients with cold agglutinin syndrome. Blood. 1970;35:68–72
[PubMed] [Google Scholar]
89. Chandesris MO, Schleinitz N, Ferrera V, Bernit E, Mazodier K, Gayet S, et
al. Cold agglutinins, clinical presentation and significance: retrospective analysis
of 58 patients. Rev Med Interne. 2004;25:856–65 [PubMed] [Google Scholar]
90. Berentsen S, Tjonnfjord GE, Shammas FV, Bergheim J, Hammerstrom J,
Langholm R, et al. No response to cladribine in five patients with chronic cold
agglutinin disease. Eur J Haematol. 2000;65:88–90 [PubMed] [Google Scholar]
91. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood.
2013;122:1114–21 [PubMed] [Google Scholar]
92. Berentsen S, Randen U, Vagan AM, Hjorth-Hansen H, Vik A, Dalgaard J, et
al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab
combination therapy for chronic cold agglutinin disease. Blood. 2010;116:3180–4
[PubMed] [Google Scholar]
93. Zoppi M, Oppliger R, Althaus U, Nydegger U. Reduction of plasma cold
agglutinin titers by means of plasmapheresis to prepare a patient for coronary
bypass surgery. Infusionsther Transfusionsmed. 1993;20:19–22
[PubMed] [Google Scholar]
94. Pecsi SA, Almassi GH, Langenstroer P. Deep hypothermic circulatory arrest
for a patient with known cold agglutinins. Ann Thorac Surg. 2009;88:1326–7
[PubMed] [Google Scholar]
95. Carson KR, Beckwith LG, Mehta J. Successful treatment of IgM-mediated
autoimmune hemolytic anemia with bortezomib. Blood. 2010;115:915.
[PubMed] [Google Scholar]
96. Roth A, Huttmann A, Rother RP, Duhrsen U, Philipp T. Long-term efficacy of
the complement inhibitor eculizumab in cold agglutinin disease. Blood.
2009;113:3885–6 [PubMed] [Google Scholar]
97. Bommer M, Hochsmann B, Flegel WA, Doehner H, Schrezenmeier
H. Successful treatment of complement mediated refractory haemolysis associated
with cold and warm autoantibodies using eculizumab abstract. Haematologica.
2009;94(Suppl 2):241–2 Abstract 0593 [Google Scholar]
98. Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK. Autoimmune haemolysis associated with
Donath-Landsteiner antibodies. Acta Haematol. 1982;68:268–77
[PubMed] [Google Scholar]
99. Gregory GP, Opat S, Quach H, Shortt J, Tran H. Failure of eculizumab to
correct paroxysmal cold hemoglobinuria. Ann Hematol. 2011;90:989–90
[PubMed] [Google Scholar]
100. Shulman IA, Branch DR, Nelson JM, Thompson JC, Saxena S, Petz
LD. Autoimmune hemolytic anemia with both cold and warm
autoantibodies. JAMA. 1985;253:1746–8 [PubMed] [Google Scholar]
101. Nusbaum NJ, Khosla S. Autoimmune hemolytic anemia with both cold and
warm autoantibodies. JAMA. 1985;254:1175–6 [PubMed] [Google Scholar]