KATA PENGANTAR

Puji syukur atas kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat, hidayah dan
karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan tugas makalah Biokimia Klinis mengenai
“Gangguan Mitokondria Pada Masalah Sistem Otot Yang Mengakibatkan Miopati
(Mitokondrial Myopathy”. Shalawat serta salam semoga terlimpahkan kepada Nabi
Muhammad SAW.

Pada kesempatan ini kami mengucapkan terima kasih kepada Bapak Chris Adhiyanto,
M.Biomed selaku dosen mata kuliah Biokimia Klinis yang telah membantu, membimbing, dan
mengarahkan kami dalam pembuatan makalah ini. Tak lupa kami mengucapkan terima kasih
kepada teman-teman seperjuangan yang telah membantu baik dalam moril maupun materil.

Kami sadar masih banyak kekurangan dalam pembuatan makalah ini, maka dari itu kami
menerima kritik dan saran dari pembaca. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi semuanya.

Ciputat, 23 September 2019

Kelompok 3 AC 2017

1
 DAFTAR ISI

Kata Pengantar ..................................................................................................................... 1

Daftar Isi ............................................................................................................................... 2
Daftar Gambar ....................................................................................................................... 3
Daftar Tabel ........................................................................................................................... 4
Daftar Singkatan .................................................................................................................... 5
Bab I Pendahuluan ................................................................................................................ 6
a. Latar Belakang ............................................................................................................. 7
b. Rumusan Masalah ........................................................................................................ 7
c. Tujuan .......................................................................................................................... 8
Bab II Pembahasan ................................................................................................................ 9
a. Mitokondria.................................................................................................................. 9
b. Myi opati Mitokondria ............................................................................................... 25
c. Pengobatan ................................................................................................................. 30
d. Pencegahan................................................................................................................. 32
Bab III Kesimpulan ............................................................................................................. 33
Daftar Pustaka ..................................................................................................................... 34

2
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.1. ........................................................................................................................... 9

Gambar 1.2. ......................................................................................................................... 10

Gambar 1.3. ......................................................................................................................... 10

Gambar 1.4. ......................................................................................................................... 11

Gambar 1.5. ......................................................................................................................... 12

Gambar 1.6. ......................................................................................................................... 13

Gambar 1.7. ......................................................................................................................... 15

Gambar 1.8. ......................................................................................................................... 16

Gambar 1.9. ......................................................................................................................... 18

Gambar 1.10. ....................................................................................................................... 20

Gambar 1.11. ....................................................................................................................... 21

Gambar 1.12. ....................................................................................................................... 21

Gambar 1.13. ....................................................................................................................... 23

Gambar 1.14. ....................................................................................................................... 24

3
 DAFTAR TABEL

Tabel 1.1 ............................................................................................................................... 17

4
 DAFTAR SINGKATAN

ADP : adenosin difosfat

AMP : adenosin monofosfat

ATP : adenosin trifosfat

CKm : isoenzim kreatine kinase yang terdapat di mitokondria

FAD : Flavin adenosin dinukleotida

FADH2 : bentuk reduksi dari FAD

FMN : flavin

FMNH2 : bentuk reduksi dari FMN

GTP : guanosin trifosfat

IMS : inner membrane space

MELAS : ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan stroke

mtDNA : DNA mitokondria

NADH : nikotinamida adenin dinukleotida

NADPH : nicotinamid adenosin dinucleotida fosfat

Pi : Inorganic phosphate

TCA : asam trikarboksilat

5
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Mitokondria adalah organel sub seluler yang bertanggung jawab atas sebagian
besar sintesis adenosin trifosfat (ATP) dalam sel melalui fosforilasi oksidatif (OXPHOS)
(Van der Giezen M, 2005). Selain itu, mitokondria adalah jalur biokimia yang penting
termasuk siklus asam tricarboxylic (TCA) dan siklus urea. Mitokondria juga penting
sebagai pengatur proses apoptosis (Newmeyer, 2003). Gangguan mitokondria dikenal
sebagai kontribusi paling signifikan dari metabolisme dan penyakit degeneratif, penuaan
dan kanker (Laura, 2012, Maksum, 2013a, Maksum, 2013b).
Mitokondria adalah organel antar sel yang bertanggung jawab atas oksidasi
biologis dari beberapa yang penting makromolekul dalam tahap jalur terakhir
metabolisme aerob pada sel hewan dan manusia (Turrens, 1985). Jika rantai kunci
komponen pernafasan dalam mitokondria hilang atau rusak, akan ada efek berkelanjutan
yang abnormal. Itu bisa saja terjadi dalam dua fase seperti (A) Pertama, tidak akan ada
elektron, ATP tidak dapat disintesis secara efektif dan sel akan kehilangan energi untuk
melakukan fungsi normal. (B) Kedua, Semua fase kemudian akan berhenti, kemudian
menyebabkan pembentukan bahan kimia abnormal yang menghasilkan racun. Produk-
produknya adalah radikal bebas dan melebihi metabolisme produk seperti asam laktat
yang berlebihan, itu berbahaya. Radikal bebas adalah molekul reaktif yang mampu
merusak DNA dan membran sel melalui jalur oksidasi (Santosa, 2005)
Genom mitokondria manusia tersusun oleh dua bagian; satu bagian terdiri dari
pengkodean DNA, 13 mRNA, 2 rRNA dan 22 tRNA, dan yang lain terdiri dari daerah
kontrol yang bertanggung jawab atas ekspresi genom mitokondria. Variasi DNA terjadi
secara acak baik di wilayah pengkodean atau wilayah kontrol selama evolusi manusia.
Variasi ini adalah diwarisi oleh hubungan keibuan dan varian baru terjadi di setiap
cabang warisan populasi (Wallace, 2007, Ingman, 2000). Beberapa penentuan
haplogroup DNA mitokondria, pada awalnya ditentukan oleh varian dalam wilayah
pengkodean yang terkait dengan penyakit manusia tertentu (Kofler, 2009). Namun, peran
varian individu dalam daerah kontrol penyakit tertentu dan kombinasi pengaruhnya
selama analisis, belum sepenuhnya ditemukan (Chia wei-liou, 2012). Mutasi DNA

6
 mitokondria tidak hanya terjadi pada hubungan ibu, tetapi juga terakumulasi setelah
proses pembelahan sel-sel di dalam tubuh, dipengaruhi oleh faktor pertumbuhan. Mutasi
somatik DNA mitokondria muncul sebagai tanda penuaan dan juga penting dalam
etiologi kanker tertentu (Wallace, 2002).
Penyakit, yang disebabkan oleh DNA mitokondria, pertama kali dilaporkan pada
tahun 1988 (Holt, 1988), dan sejak itu lebih dari 300 mutasi patogen DNA mitokondria
dilaporkan (MITOMAP, 2009). Patogen DNA mitokondria memiliki variabilitas fenotip
yang tinggi dan muncul di berbagai usia (McFarland, 2010). Tahap penting dari sintesis
energi yang gagal ini diasumsikan sebagai konsekuensi utama cytophaty mitokondria
umum dalam tahap seluler (Laura, 2012).
Mutasi patogen dalam mitokondria dapat dibedakan menjadi tiga kategori: 1.
Mutasi titik pada tRNA, rRNA atau dalam pengkodean gen protein, 2. Perpanjangan
penghapusan atau duplikasi dalam DNA mitokondria dan 3. Kerusakan gen nuklir.
Mutasi titik biasanya diwariskan, di sisi lain mutasi penghapusan sebagian besar bersifat
tidak merata. Dua kali lipat penghapusan DNA mitokondria ditemukan pada pasien yang
memiliki sindrom Sayre (Zeviani, 1988) dan Pearsons (Rotig, 1989), dalam pasien
diabetes (Ballinger, 1992) dan penuaan normal (Jazin, 1996).
Miopati dalam istilah kedokteran adalah penyakit neuromuscular yaitu, erat-serat
otot tidak berfungsi sebagaimana mestinya, ditandai dengan terjadinya kelemahan otot.
Namun demikian kram otot, kekakuan dan spasme dapat juga dihubungkan dengan
miopati (Suhaimi, 2003).
Miopati adalah kumpulan kelainan pada otot yang biasanya tanpa melibatkan
sistem sarafdan tidak berhubungan sama sekali dengan gangguan pada jembatan
neuromuskuler. Distrofi otot adalah bentuk kelainan yang paling umum didapati
danDuchenne Distrofi Muscular (DMD) adalah jenis distrofi otot yang paling sering
ditemui. Distrofi otot atau Muscular Dystrophy (MD) adalah penyakit otot turunan di
mana serat-serat otot sangat rentan rusak (Ikhwan, 2017).

B. Rumusan Masalah
1. Apa itu mitokondria?
2. Bagaimana fungsi normal mitokondria?

7
 3. Bagaimana keadaan normal otot dan mekanismenya dalam pembentukan energi?
4. Bagaimana mekanisme terjadinya penyakit myophaty mitokondria?
5. Bagaimana kerusakan mitokondria dapat mempengaruhi kerja otot?

C. Tujuan
1. Untuk mengetahui apa itu mitokondria
2. Untuk mengetahui fungsi normal mitokondria
3. Untuk mengetahui bagaimana keadaan normal otot dan mekanismenya dalam
pembentukan energi
4. Untuk memahami bagaimana meknisme terjadinya penyakit myopathy mitokondria
5. Untuk mengetahui bagaimana kerusakan mitokondria dapat mempengaruhi kerja otot

8
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Mitokondria
a) Bioenergetika Mitokondria

Gambar 1.1. Struktur membran mitokondria.

Mitokondria memiliki membran luar yang permeable terhadap sebagian besar

metabolit dan membran dalam yang permeable selektif, dan membungkus matriks
didalamnya. (gambar 1.1). Membran luar ditandai oleh adanya berbagai enzim, termasuk
asil-KoA sintetase dan gliserol fosfat asil transferase. Adenilil kinase dan kreatin kinase
ditemukan di ruang antar membran. Fosfolipid kardiolipin terkonsentrasi di membran
dalam bersama dengan enzim rantai respiratorik, ATP sintase dan berbagai transporter
membran.

Sebagian besar enegi yang di bebaskan selama oksidasi karbohidrat, asam lemak,
dan asam amino terdapat didalam mitokondria sebagai ekuivalen pereduksi (reducing
equivalents) ( -H atau elektron) (gambar 1.2).

9
Gambar 1.2. Peran rantai respiratorik mitokondria dalam konversi energy makanan menjadi
ATP. Okidasi nutrien utama menghasilkan ekuivalen pereduksi (2H) yang dikumpulkan oleh
rantai respiratorik untuk proses oksidasi sekaligus pembentukan ATP.

Perhatikan bahwa enzim-enzim siklus asam sitrat dan oksidasi-β terdapat di dalam
mitokindria, bersamaan dengan rantai respiratori yang mengumpulkan dan mengangkut
ekuivalen pereduksi, serta mengarahkan enzim-enzim tersebut menuju reaksi akhir
dengan oksigen untuk menghasilkan air dan komponen fosfrorilasi oksidatif, yaitu proses
penyerapan energy bebas yang dihasilkan sebagai fosfat berenergi tinggi.

Elektorn mengalir melalui rantai respiratori pada potensial redoks 1,1 V dari
NAD+ atau NADH ke O2/ 2H2O , yang melewati tiga kompleks protein besar : NADH-
Q oksidoreduktase (kompleks 1), tempat elektron dipindahkan dari NADH ke koenzim Q
(Q) (disebut juga ubiquinun)., Q-Sitokrom c oksidoreduktase (kompleks III), yang
memindahkan elektron ke sitokrom c., dan sitokrom c oksidase ( kompleks IV) yang
menuntaskan rantai ini dengan memindahkan elektron ke O2 dan menyebabkan elektron
tersebut tereduksi menjadi H2O (gambar 1.3).

Kompleks II
Suksinat Q
reduktase

Kompleks I Kompleks III Kompleks IV

NADH-Q Q-cyt c Cyt c oksidase
oksidoreduktas oksidoredukta
e
se

10
Gambar 1.3. Diagram aliran elektron melalui rantai respiratorik Q, koenzim Q atau ubikuinon;
cyt, sitokrom.

Beberapa substrat dengan potensial redoks yang lebih positif daripada NAD+ /
NADH (misalnya subsinat) menyalurkan elektron ke Q malalui kompleks ke-IV, suksinat
Q reduktase (kompleks II), dan bukan kompleks I. ke empat kompleks ini terbenam di
membran dalam mitokondria, tetapi Q dan sitokrom bersifat mobil. Q cepat berdifusi di
dalam membran, sementara sitokrom c merupakan suatu protein terlarut. Aliran elektron
melalui kompleks I, III dan IV menyebabkan proton terpompa dari matriks melalui
membran dalam mitokondria menuju ruang antar membran (gambar 1.7)

Flavoprotein adalah komponen penting dalam kompleks I dan II. Nukleotida

flavin teroksidasi ( FMN / FAD) dapat mengalami reduksi pada reaksi yang melibatkan
pelepasan 2 elektron ( untuk membentuk FMNH2 atau FADH2 ), tetapi senyawa ini juga
dapat menyerap satu elektron untuk membentuk semiquinon.

Protein besi – belerang (protein besi non – heme, Fe – S- ) ditemukan pada

kompleks I, II dan III. Protein-protein ini dapat mengandung satu, dua, atau empat atom
Fe yang terikat pada atom sulfur anorganik dan/ atau melalui gugus sistein – SH pada
protein (gambar 1.4). Fe-S ikut serta dalam reaksi pemindahan satu elektron, yaitu satu
atom Fe mengalami reaksi redoks antara Fe2+ dan Fe3+.

Gambar 1.4. protein besi-belerang (Fe-S). (A) Fe-S yang paling sederhana dengan satu Fe terikat
oleh empat sistein. (B) inti 2Fe-2S. S sulfur anorganik; Pr, apoprotein; cys, sistein.

11
 NADH-Q oksidoreduktase atau kompleks I adalah suatu protein multi sub-unit
besar berbentuk L yang mengkatalisis pemindahan elektron dari NADH ke Q, bersamaan
dengan pemindahan empat H+ melewati membran :

NADH + Q + 5 H+ matriks → NAD + QH2 + 4H+ ruang antar membran

Pada awalnya, elektron di pindahkan dari NADH ke FMN, kemudian menuju

rangkaian inti Fe-S, dan akhirnya ke Q (gambar 1.5). di kompleks II (suksinat – Q
reduktase), FADH2 dibentuk sewaktu terjadinya konfersi suksinat menjadi fumarat dalam
siklus asam sitrat (gambar 1.3). dan elektron selanjutnya dipindahkan melalui beberapa
inti Fe – S ke Q (gambar 1.5). gliserol – 3 – fosfat (dihasilkan saat penguraian triasil
gliserol dari proses glikolisis, gambar 18.2). dan asil KoA juga menyalurkan elektron ke
Q melalui jalur berbeda yang melibatkan flavoprotein (gambar 1.5)

Gambar 1.5. aliran elektron melalui kompleks rantai respiratorik, memperlihatkan tempat
masuknya equivalen pereduksi dari berbagai substrat penting. Q dan cyt c merupakan komponen
sistem yang mobil, ditunjukan dengan tanda panah putus-putus.

b) Siklus Q Menggabungkan Transfer Elektron Dengan Transpor Proton Di Kompleks

III

Elektron dipindahkan dari QH ke sitokrom c melalui Kompleks III (Q – sitokrom

c oksidoreduktase) :

12
QH2 + 2Cyt c teroksidasi + 2H+ matriks → Q + + 2Cyt c tereduksi + 4H+ ruang
antarmembran

Proses ini di percayai melibatkan sitokrom c1, b2, dan bH, serta Rieske Fe – S
(suatu Fe – S yang tidak lazim dengan satu atom Fe yang terikat pada dua gugus histidin
– SH bukan ke dua gugus sistein – SH) (gambar 1.5), dan di kenal sebagai siklus Q
(gambar 1.6). Q dapat berada dalam tiga bentuk, kuinon teroksidasi, kuinon tereduksi
atau semikuinon (gambar 1.6). semikuinon terebntuk sebentar selama siklus, dan setiap
satu siklus menghasilkan oksidasi 2QH2 menjadi Q, membebaskan 4H+ ke dalam ruang
antar membran, dan tereduksi satu Q menjadi QH2, menyebabkan 2H+ diambil dari
matriks (gambar 1.6). sewaktu Q membawa dua elektron, sitokrom hanya membawa satu,
sehingga oksidasi satu QH2 bergabung dengan reduksi dua molekul sitokrom c melalui
siklus Q.

Gambar 1.6. siklus proses Q. selama oksidasi QH menjadi Q, satu elektron dilepaskan ke cyt c
melalui Rieske Fe-S dan cyt c, dan elektron kedua dilepaskan ke sebuah Q untuk membentuk
semikuinon melalui cyt bH dan b2 disertai pembebasan 2H+ ke dalam ruang antarmembran.
Proses serupa terjadi pada QH2 kedua, tetapi dalam hal ini, elektron kedua dilepaskan ke
semikuinon sehingga mereduksi semikuinon menjadi QH2 dan 2H+ diambil dari matriks. Fe-S,
protein besi-belerang; Q, koenzim Q atau ubikuinon; cyt, sitokrom.

13
c) Oksigen Molekular Tereduksi Menjadi Air Melalui Kompleks IV
Sitokorm c tereduksi di oksidasi oleh Kompleks IV (sitokrom c oksidase), disertai
oleh reduksi O2 menjadi dua molekul air

4 Cyt c tereduksi + O2 + 8H+ matriks → 4 Cyt c teroksidasi + 2H2O + 4H+ ruang

antarmembran

Pemindahan empat elektron dari sitokrom c ke O2 ini melibatkan dua gugus heme,
a dan a3, dan Cu (gambar 1.5). elektron pada awalnya dipindahkan ke sebuah inti Cu
(CuA) yang mengandung 2 atom Cu yang terikat pada dua gugus protein sintein – SH
(mirip suatu Fe – S), kemudian secara berurutan pada heme a, heme a3, pusat Cu kedua,
CuB, yang terikat pada heme a3, dan akhirnya pada O2. Dari delapan H+ yang
dikeluarkan dari matriks, empat diantaranya digunakan untuk membentuk dua molekul
air dan empat sisanya dipompa kedalam ruang antarmembran.

Jadi untuk tiap pasangan elektron yang melintasi rantai respiratorik dari NADH
atau FADH2, 2H+ dipompa melewati membran oleh Kompleks IV. O2 tetep terikat erat
pada Kompleks IV sampai tereduksi sempurna, dan hal ini meminimalkan pembebasan
zat-zat antara yang berpotensi merusak, seperti anion superoksida atau peroksida yang
terbentuk jika O2 menerima satu atau dua elektron.

d) Transpor Elektron Melalui Rantai Respiratorik Menghasilkan Gradient Proton

Yang Memicu Pembentukan ATP
Aliran elektron melalui rantai respiratorik menghasilkan ATP melalui proses
fosforilasi oksidatif. Teori teori kemiosmotik, yang ditemukan oleh Peter Michaell
(1961), mendalilkan bahwa kedua proses ini berkopel dengan gradient proton yang
melewati membran dalam mitokondria sehingga daya gerak proton yang dtimbulkan oleh
perbedaan potensial elektrokimia (negatif disisi matriks) memicu proses pembentukan
ATP.

Kompleks I, III, dan IV bekerja sebagai pompa proton. Karena membran dalam
mitokondria bersifat impermeable terhadap ion secara umum dan terhadap proton,
khususnya proton terakumulasi di ruang antar membran yang menghasilkan daya gerak
proton seperti diperkirakan dalam teori kemiosmotik.

14
e) ATP Sintase Di Membran Berfungsi Sebagai Penggerak Pemutar Untuk
Membentuk ATP

Gambar 1.7. teori kemiosmotik tentang fosforilasi oksidatif. Kompleks I, III, dan IV bekerja
sebagai pompa proton yang menciptakan suatu gradien proton di sepanjang membran (negatif di
sisi matriks). Daya gerak proton yang dihasilkan memicu sintesis ATP sewaktu proton mengalir
balik ke dalam matriks melalui enzim ATP sintase. Pemisah couple meningkatkan permeabilitas
membrane terhadap ion sehingga menurunkan gradien proton dengan membiarkan H+ lewat tanpa
melalui ATP sintase sehingga elektron bebas mengalir melalui kompleks respiratorik dari sintesis
ATP, Q, koenzim Q atau ubikuinon; cyt, sitokrom.

Daya gerak proton mengaktifkan ATP sintase di membran yang jika terdapat Pi +
ADP akan membentuk ATP. ATP sintase terbenam di membran dalam, bersama dengan
kompleks rantai respiratorik (gambar 1.7). beberapa subunit protein ini memiliki bentuk
seperti bola yang tersusun mengitari sebuah sumbu yang dikenal sebagai F1, yang
menonjol ke dalam matriks dan berperan dalam mekanisme fosforilasi (gambar 1.8). F1
melekat pada suatu kompleks protein membran yang dikenal sebagai F0, yang juga terdiri
dari beberapa subunit protein. F0 menembus membran mitokondria dan membentuk suatu
kanal proton. Aliran proton melalui F0 menyebabkan F0 berputar dan memicu produksi
ATP di kompleks F1 (gambar 1.7 dan 1.8). hal ini diperkirakan terjadi melalui suatu
binding change mechanism dengan perubahan konfirmasi β – subunit – nya di F1 beruah
sewaktu sumbu berputar dari konfirmasi yang membebaskan ATP dan mengikat ADP
dan P1 sehingga dapat dibentuk ATP berikutnya. Menurut perkiraan, untuk setiap NADH
yang teroksidasi, Kompleks I dan III masing-masing memindahkan empat proton dan
Kompleks IV memindahkan dua proton.

15
 Gambar 1.8. mekanisme pembentukan ATP oleh ATP sintase. Kompleks enzim terdiri dari
sebuah subkompleks F0 yaitu suatu cakram subunit-subunit protein “C”.

f) Rantai Respiratorik Menghasilkan Energy Selama Katabolisme

ADP menangkap (dalam bentuk fosfat bernergi tinggi) cukup banyak energy
bebas yang dilepaskan melalui proses- proses katabolik. ATP yang terbentuk dinamai
juga “alat tukar” energi sel karena senyawa ini menyalurkan energi bebas untuk
menjalankan proses-proses yang memerlukan energi.

Dalam reaksi glikolitik terjadi penyerapan langsung netto dua gugus berenergi
tinggi. Dalam siklus asam sitrat selama perubahan suksinil KoA menjadi suksinat dua
fosfat tambahan bernergi tinggi per mol glukosa diserap. Semua fosforilasi ini
berlangsung di tingkat substrat. Jika substrat dioksidasi melalui Kompleks I, III dan IV
dalam rantai respirasi maka dibentuk 2,5 mol ATP per separuh mol O2 yang di
konsumsi; yi, rasio P:O = 2,5 (gambar 1.7). Dipihak lain, jika suatu substrat ( misalkan
suksinat atau 3-fosfogliserat) teroksidasi melalui Kompleks II, III dan IV hanya 1,5 mol
ATP yang terbentuk; yi, rasio P:O = 1,5. Reaksi – reaksi ini dikenal sebagai fosforilasi

16
oksidatif di tingkat rantai respiratorik. Dengan mempertimbangkan angka-angka ini,
dapat diperkirakan bahwa hampir 90% fosfat bernergi – tinggi yang dihasilkan dari
oksidasi sempurna 1 mol glukosa diperoleh melalui fosforilasi oksidatif yang
digabungkan dengan rantai respiratorik.

Laju respiratorik mitokondria dapat dikendalikan oleh ketersediaan ADP. Hal ini
terjadi karena oksidasi dan fosforilasi berkopel erat; yi, oksidasi tidak dapat berlangsung
melalui rantai respiratorik tanpa dibarengi oleh fosforilasi ADP. Tabel 1.1
memperlihatkan 5 keadaan yang mengendalikan laju respirasi dalam mitokondria.
Sebagian besar sel dalam keadaan istirahat berada di keadaan 4, dan respirasi dikontrol
oleh ketersediaan ATP. Jika sel melakukan kerja, ATP diubah menjadi ADP sehingga
respirasi dapat meningkat yang selanjutnya memulihkan simpanan ATP. Dalam kondisi
tertentu, konsentrasi fosfat organik juga dapat mempengaruhi laju fungsi rantai
respiratorik.

Kondisi yang Memengaruhi Laju Respirasi

Keadaan 1 Ketersediaan ADP dan substrat
Keadaan 2 Hanya ketersediaan substrat
Keadaan 3 Kapasitas rantai respiratorik itu sendiri, jika semua substrat
dan komponen berada dalam keadaann jenuh
Keadaan 4 Hanya ketersediaan ADP
Keadaan 5 Hanya ketersediaan oksigen
Tabel 1 .1. Keadaan control respiratorik

Keadaan 3 atau 5 sewaktu kapasitas rantai respiratorik menjadi tersaturisasi atau

PO2 menurun di bawah Km heme a3. Juga terdapat kemungkinan bahwa transporter
ADP/ATP, yang memfasilitasi masuknya ADP sitosol ke dalam dan keluarnya ATP dari
mitokondria, menjadi faktor penentu kecepatan.

Oleh karena itu, mekanisme proses oksidatif biologik yang memungkinkan energi
bebas hasil dari oksidasi bahan makanan tersedia dan dapat diserap berlangsung secara
bertahap, efisien, dan terkendali-bukan eksplosif, inefisien, dan tidak terkendali, seperti
pada kebanyakan proses nonbiologis. Energi bebas sisanya yang tidak diserap sebagai

17
 fosfat berenergi tinggi dibebaskan sebagai panas. Hal ini jangan dianggap sebagai
"pemborosan" karena hal ini menjamin keseluruhan sistem respirasi cukup eksergonik
untuk digeser dari kesetimbangan sehingga ATP dapat terus mengalir ke satu arah dan
selalu tersedia. Hal ini juga ikut berperan dalam mempertahankan suhu tubuh.

g) Banyak Racun Yang Menghambat Rantai Respiratorik

Banyak informasi mengenai rantai respiratorik diperoleh melalui pemakaian

inhibitor dan sebaliknya hal ini memberikan pengetahuan tentang mekanisme kerja
beberapa racun (gambar 1.9). Inhibitor dapat diklasifikasikan sebagai inhibitor rantai
respiratorik, inhibitor fosforilasi oksidatif, dan pemisah kopel fosforilasi oksidatif.

Gambar 1.9. Tempat inhibisi (-) pada rantai respiratorik oleh obat, bahan kimia, dan antibiotik
tertentu, BAL, dimerkaprol, TTFA, suatu pengikat Fe (Fe chelating agent).

Barbiturat, misalnya amobarbital, menghambat pemindahan elektron melalui

kompleks I dengan menghambat pemindahan elektron dari Fe-S ke Q. Pada dosis yang
memadai, senyawa ini bersifat fatal in vivo. Antimisin A dan dimerkaprol menghambat
rantai respiratorik di kompleks III. Racun klasik H2S, karbon monoksida, dan sianida
menghambat kompleks IV dan karenanya dapat menghentikan respirasi secara total.
Malonat adalah inhibitor kompetitif kompleks II.

Atraktilosid menghambat fosforilasi oksidatif dengan menghambat pemindahan

ADP ke dalam ATP keluar mitokondria (Gambar 1.10)

18
 Uncouplers ("pemisah kopel") memisahkan oksidasi dalam rantai respiratorik dari
fosforilasi (Gambar 1.7). Senyawa ini bersifat toksik in vivo, menyebabkan respirasi
menjadi tidak terkendali karena lajunya tidak lagi dipengaruhi oleh konsentrasi ADP atau
Pi. Pemisah kopel yang paling sering digunakan adalah 2,4-dinitrofenol, tetapi senyawa
lain juga bekerja dengan cara serupa. Termogenin (atau protein pemisah kopel) adalah
pemisah kopel fisiologis yang ditemukan di jaringan adiposa cokelat yang berfungsi
menghasilkan panas tubuh, terutama pada neonatus dan hewan yang berhibernasi.
Antibiotik oligomisin menghambat oksidasi dan fosforilasi sepenuhnya dengan
menghambat aliran proton melalui ATP sintase (Gambar 1.9).

h) Teori Kemiosmotik Dapat Menjelaskan Kontrol Respirasi Dan Kerja Pemisah

Kopel

Perbedaan potensial elektrokimia di kedua sisi membran, begitu terbentuk sebagai

hasil translokasi proton akan menghambat transpor lebih lanjut ekuivalen pereduksi
melalui rantai respiratorik kecuali jika terjadi translokasi balik (back-translocation
proton) melewati membran melalui ATP sintase. Hal ini selanjutnya bergantung pada
ketersediaan ADP dan Pi.

Pemisah kopel (misalnya dinitrofenol) bersifat amfipatik dan meningkatkan

permeabilitas lipoid membran dalam mitokondria terhadap proton sehingga potensial
elektrokimia menurun dan memintas ATP sintase (Gambar 1.7). Dengan cara ini,
oksidasi dapat berlangsung tanpa fosforilasi.

i) Impermeabilitas Relatif Membran Dalam Mitokondria Memerlukan Transporter

Penukar

Di membran,terdapat sistem difusi pertukaran yang melibatkan protein protein

transporter (yang menembus membran) untuk penukaran anion terhadap ion OH- dan
kation terhadap ion H+. Sistem semacam ini diperlukan untuk menyerap dan
mengeluarkan metabolit terionisasi sementara keseimbangan listrik dan osmotik tetap
dipertahankan. Membran dalam mitokondria bersifat permeabel terhadap molekul kecil
tidak bermuatan misalnya oksigen, air, CO2, NH3, dan asam monokatboksilat, misalnya
3-hidroksibutirat, asetoasetat, dan asetat. Asam lemak rantai panjang diangkut ke dalam

19
mitokondria melalui sistem karnitin, dan juga terdapat carrier khusus untuk piruvat yang
melibatkan suatu simpor (symport) yang memanfaatkan gradien H+ dari luar ke dalam
mitokondria (Gambar 1.10). Namun, anion di karboksilat dan trikarboksilat serta asam
amino memerlukan sistem transporter atau carrier spesifik untuk memfasilitasi zat-zat ini
menembus membran. Asam monokarboksilat lebih mudah menembus membran dalam
bentuk tidak terdisosiasi dan lebih larut lipid.

Gambar 1.10. Sistem transport di membrane dalam mitoondria. (1) transporter fosfat; (2) simpor
piruvat; (3) transporter dikarboksilat; (4) transporter trikarboksilat; (5) transporter α-ketoglutarat;
(6) transporter adenine nukleotida. N-etilmaleimid, hidroksisinamat, dan atraktilosida
menghambat (O) sistem-sistem yang ditandai.

Transpor anion di- dan trikarboksilat berkaitan erat dengan transpor fosfat
anorganik, yang mudah menembus dalam bentuk ion H2PO4- untuk dipertukarkan dengan
OH-. Ambilan netto malat oleh transporter dikarboksilat memerlukan fosfat anorganik
untuk dipertukarkan dalam arah berlawanan. Ambilan netto sitrat, isositrat, atau cis-
akoniat oleh transpor trikarboksilat memerlukan alat dalam pertukarannya. Transpor α-
ketoglutarat juga memerlukan pertukaran dengan malat. Transporter adenin dinukleotida

20
memungkinkan pertukaran ATP dan ADP, tetapi tidak AMP. Transporter ini sangat
penting agar ATP dapat keluar dari mitokondria ke tempat-tempat pemakaiannya di luar
mitokondria dan ADP kembali ke dalam mitokondria untuk menghasilkan ATP (Gambar
1.11). Karena dalam pemindahan ini, empat muatan negatif dikeluarkan dari matriks
untuk setiap tiga muatan yang masuk, gradien elektrokimia yang melintasi membran
(daya gerak proton) memicu ekspor ATP. Na+ dapat dipertukarkan dengan H+, akibat
gradien proton. Diyakini bahwa ambilan aktif Ca2+ oleh mitokondria terjadi dengan
pemindahan satu muatan netto (unipor/uniport Ca2+), mungkin melalui antipor (antiport)
Ca2+/H+. Pelepasan kalsium dari mitokondria difasilitasi melalui pertukaran dengan Na+.

Gambar 1.11. Kombinasi transporter fosfat (1) dengan transporter adenine nukleotida dalam
sintesis ATP. Simpor H+ / Pi yang diperlihatkan di gambar setara dengan antipork Pi/OH- yang
digambarkan di Gambar 1.10.

Gambar 1.12. Pengangkut ulang alik (shuttle) gliserofosfat untuk memindahkan ekuivalen
pereduksi dari sitosol ke dalam mitokondria.

21
j) Ionofor Memungkinkan Kation Spesifik Menembus Membran

Ionofor (ionophores) adalah molekul lipofilik yang mengikat kation spesifik dan
memfasilitasi transportation tersebut menembus membran biologis, misal valinomisin
(K+). Pemisah kopel klasik, misalnya dinitrofenol, pada kenyataannya adalah suatu
ionofor proton.

k) Transhidrogenase Pemindah-Proton Adalah Sumber Nadph Intramitokondria

Transhidrogenase terkait-energi, suatu protein di membran dalam mitokondria,

mengkopel aliran proton menurut gradien elektrokimia dari luar ke dalam mitokondria
dengan pemindahan H dari NADH intramitokondria ke NADPH untuk enzim-enzim
intramitokondria misalnya glutamat dehidrogenase dan berbagai hidroksilase yang
berperan dalam sintesis steroid.

l) Oksidasi Nadh Ekstramitokondria Diperantarai Oleh Pengangkut Substrat

NADH tidak dapat menembus membran mitokondria, tetapi dihasilkan secara

terus menerus di sitosol oleh 3-fosfogliseraldehid dehidrogenase, suatu enzim dalam
proses glikolisis. Namun, dalam kondisi aerob NADH ekstramitokondria tidak
terakumulasi dan diperkirakan teroksidasi oleh rantai respiratorik di mitokondria.
Pemindahan ekuivalen pereduksi melalui membran mitokondria memerlukan pasangan
substrat yang dihubungkan oleh dehidrogenase yang sesuai di kedua sisi membran
mitokondria. Mekanisme pemindahan yang menggunakan pengangkut gliserofosfat
diperlihatkan di gambar 1.12. Karena enzim mitokondria dihubungkan dengan rantai
respiratorik melalui plafon protein dan bukan NAD, maka hanya 1,5 mol (bukan 2,5 mol)
ATP yang dibentuk per atom oksigen yang dikonsumsi. Meskipun pengangkut ini
terdapat di beberapa jaringan (misalnya otak, serabut otot putih), namun sangat jarang
terdapat di jaringan lain (misalnya otot jantung). Oleh karena itu diyakini bahwa sistem
pengangkut malat kegunaannya sangat luas (Gambar 1.13). Kompleksitas sistem ini
disebabkan oleh impermeabilitas membran mitokondria terhadap oksaloasetat, yang harus
bereaksi dengan glutamat untuk membentuk aspartat dan Alfa-ketoglutarat melalui

22
 transaminasi sebelum diangkut melewati membran mitokondria dan dibentuk kembali
menjadi oksaloasetat di sitosol.

Gambar 1.13. pengangkut malat untuk memindahkan ekuivalen pereduksi dari sitosol ke
dalam mitokondria. (1) transporter α-ketoglutarat, (2) transporter glutamate/aspartate.

m) Transpor Ion Di Mitokondria Berkaitan Dengan Energi

Mitokondria mempertahankan atau mengakumulasi kation seperti K+, Na+, Ca2+,

Mg2+ , dan Pi. Diperkirakan bahwa pompa proton primer memicu pertukaran kation ini.

n) Sistem Pengangkut Kreatin Fosfat Memfasilitasi Transfer Fosfat Berenergi Tinggi

Dari Mitokondria

Sistem pengangkut ini (Gambar 1.14) mendukung fungsi kreatin fosfat sebagai
penyangga energi dengan bekerja sebagai suatu sistem dinamik untuk memindahkan
fosfat berenergi tinggi dari mitokondria di jaringan aktif, seperti jantung dan otot rangka.
Suatu isoenzim kreatine kinase (CKm) ditemukan di ruang antar membran mitokondria,
mengkatalisis pemindahan fosfat berenergi tinggi ke kreatine dari ATP yang berasal dari
transporter adenin nukleotida. Selanjutnya kreatin fosfat diangkut ke dalam sitosol
melalui pori protein di membran luar mitokondria sehingga tersedia untuk membentuk
ATP di luar mitokondria.

23
 Gambar 1.14. Sistem pengangkut kreatin fosfat di otot jantung dan rangka. Sistem pengangkut
ini memungkinkan pengangkutan seacara cepat fosfat berenergi tinggi dari matriks mitokondria
ke dalam sitosol. CKa kreatin kinase yang berkaitan dengan kebutuhan ATP yang besar, misalnya
kontraksi otot; CKc kreatin kinase untuk mempertahankan keseimbangan antara kreatin dan
kreatin fosfat serta ATP atau ADP; CKg kreatin kinase yang menggabungkan glikolisis dengan
sintesis kreatin fosfat; CKm kreatin kinase mitokondria yang memerantai pembentukan kreatin
fosfat dari ATP yang terbentuk dalam fosforilasi oksidatif; P, protein pori di membrane luar
mitokondria.

o) Aspek Klinis

Pada keadaan yang dikenal sebagai disfungsi ginjal dan miopati mitokondria
infantil fatal, terjadi penurunan hebat atau ketiadaan sebagian besar oksidoreduktase
dalam rantai respiratorik. MELAS (ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan stroke)
adalah suatu sindrom herediter akibat defisiensi NADH:Q oksidoreduktase (Kompleks 1)
atau sitokrom oksidase (Kompleks IV). Sindrom ini disebabkan oleh mutasi DNA
mitokondria dan mungkin terlibat DNA dalam patogenesis penyakit alzheimer dan
diabetes melitus. Sejumlah obat dan racun bekerja dengan menghambat fosforilasi
oksidatif.

24
B. Miopati Mitokondria
a. Patofisiologis
Ketika baik mitokondria DNA (mtDNA) atau DNA Nuklir (nDNA) tidak normal,
mitokondria tidak dapat menghasilkan energi yang dibutuhkan oleh sel-sel untuk
metabolisme dan terjadi penyakit. Kita bisa menganggap ini sebagai kegagalan daya
dalam tubuh. Dampak dari kegagalan daya tersebut dalam tubuh dapat berkisar dari
ringan sampai parah dan bahkan dapat menyebabkan kematian. mutasi genetik baik
mtDNA atau nDNA coding untuk mitokondria bertanggung jawab untuk penyakit.
Cacat nDNA cenderung autosomal resesif dan ditransmisikan secara Mendelian di
mana setengah dari materi genetik dari telur yang dibuahi berasal dari setiap orangtua.
Telur memiliki beberapa mitokondria sedangkan sperma hampir tidak ada, mutasi gen
mitokondria di mtDNA ditransmisikan melalui garis ibu, atau mutasi gen mungkin
terjadu akibat penyebaran penyakit yang tidak merata (Agamanolis 2017). Jumlah
mitokondria dalam sel bervariasi tergantung pada kebutuhan energi sel. Sel yang
memiliki lebih membutuhkan ATP akan memiliki lebih banyak mitokondria. Sebagai
contoh, sel-sel otot dan sel-sel otot jantung membutuhkan lebih banyak energi daripada
sel-sel hati dan memiliki lebih banyak terdapat mitokondria untuk menghasilkan lebih
banyak ATP. Sel-sel otot jantung memiliki sekitar 5.000 mitokondria dan setiap sel hati
mengandung 1000-2000 mitokondria (Alberts et al., 2002 ). Sel merata dipengaruhi oleh
mtDNA abnormal. Hal ini karena sel mungkin memiliki beberapa mitokondria yang
normal (disebut jenis liar) mtDNA sedangkan mitokondria lain dalam sel yang sama
mungkin berisi mutan mtDNA.
Mitokondria memisahkan dengan cara acak ketika sel membelah dan persentase
jenis liar dan mutan mtDNA hidup bersama dalam setiap sel yang diberikan adalah
variabel dan ini dikenal sebagai heteroplasmi ( Agamanolis 2017 ). Setelah beberapa
siklus pembelahan sel, sel mungkin berisi mitokondria dengan mayoritas mutan mtDNA
dan dan ketika proporsi mtDNA mutan tersebut dalam mitokondria melebihi ambang
batas 80-90%, penyakit selular menjadi terwujud. Karena heteroplasmi, penyakit
mitokondria mengambil banyak bentuk dan bahkan anggota keluarga dapat hadir
berbeda dengan penyakit.

25
 Serat diseasedmuscle mengandung kelompok mitokondria yang abnormal terlihat
menjadi '' Serat Merah Ragged '' ketika otot tersebut diwarnai dengan Gomori trikoma
noda. Serat ini compang-camping merah yang khusus untuk gangguan mitokondria
tetapi yang hadir hanya 1/3 dari gangguan ini ( Agamanolis 2017 ). Sebuah penyakit
mitokondria menyebabkan masalah otot yang menonjol disebut sebagai miopati
mitokondria. Karena kebutuhan energi tinggitersebut, organ-organ seperti otak dan otot
rangka dan jantung tidak proporsional dipengaruhi oleh disfungsi mitokondria dan
secara kolektif disebut encephalomyopathies sebagai mitokondria.

b. Penyebab, Faktor Resiko, Gejala

1) Penyebab
Penyakit mitokondria disebabkan oleh mutasi pada mtDNA atau nDNA.
Mutasi ini bisa diwariskan atau ditimbulkan spontan, yang mengubah fungsi protein
atau molekul RNA yang biasanya merupakan bagian dari mitokondria (Inggris
mitokondria Disease Foundation, 2017a). Pennyakit mitokondria seperti Sindrom
Leigh dan mitokondria Neurogastrointestinal Encephalopathy Syndrome (MNGIE)
yang disebabkan oleh mutasi nDNA dan bahkan penipisan mitokondria DNA
syndrome (MDS) adalah autosomal resesif, membutuhkan mutasi pada salinan gen
dari kedua orang tua untuk menginduksi penyakit (Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2009a). Jadi, pada dasarnya orang harus homozigot resesif, yaitu, memiliki
dua salinan dari alel resesif untuk manifestasi dari penyakit mitokondria. Sebagai
contoh, lebih dari satu cacat dapat menyebabkan Sindrom Leigh. kerusakan tersebut
termasuk defisiensi dehidrogenase piruvat (PDHC), dan enzim rantai pernapasan
cacat-kompleks I, II, IV, dan V (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009a).
Modus warisan dapat bervariasi berdasarkan jenis cacat. Ini mungkin terkait-X
dominan dengan cacat pada kromosom X dan biasanya terjadi pada laki-laki saja.
Ini mungkin juga autosomal resesif atau dari ibu. Beberapa kasus mungkin spontan
dan tidak diwariskan.
mtDNA diwariskan secara maternal. Hal ini karena sel telur hanya dari
kontribusi mitokondria ibu untuk embrio dan sperma ayah tidak melakukannya
(Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009a). Ini harus Namun, perlu dicatat

26
bahwa tidak semua mutasi mitokondria diwariskan. Beberapa mutasi dapat terjadi
selama perkembangan embrio dalam rahim (Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2009a).
Menimbang bahwa disfungsi mitokondria mungkin berasal dari mutasi lebih
dari 1.000 gen, jenis mutasi dapat sangat bervariasi. Scarpelli et al. (2018)
melaporkan dua mutasi mtDNA pada pasien miopati mitokondria. Secara khusus,
kertas mengidentifikasi m.8305C> T mutasi pada gen MTTK dan m.4440G gen
MTTM> sebuah mutasi (Scarpelli et al., 2018). Para penulis menyimpulkan bahwa
mutasi pada tRNA mitokondria merupakan hot spot untuk miopati mitokondria pada
orang dewasa. Lain kertas baru-baru ini oleh Bartsakoulia et al. (2018)
mengidentifikasi mutasi pada gen MIEF2 yang menghasilkan dinamika mitokondria
tidak seimbang dan gabungan rantai pernapasan enzim cacat dalam otot rangka,
yang menyebabkan miopati mitokondria.
Ada terlalu banyak varian miopati mitokondria; karena itu harus dinyatakan
bahwa analisis setiap jenis tertentu berada di luar cakupan makalah ini. Sebagai
contoh, beberapa penyakit seperti mioklonik Epilepsi dan Fiber Ragged-Red
(MERRF) disebabkan oleh mutasi titik dalam DNA mitokondria, sedangkan
Syndrome Pearson biasanya penyebaran penyakit diwariskan dan disebabkan oleh
penghapusan besar mtDNA. penghapusan tersebut dapat berkisar dari 1.000 sampai
10.000 blok bangunan DNA (nukleotida). Penghapusan mtDNA terlibat dalam
sindrom sumsum-pankreas Pearson mengganggu fosforilasi oksidatif dan
mengurangi energi yang tersedia untuk sel.
Gen dalam mitokondria biasanya kode untuk protein yang bekerja di dalam
mitokondria. Protein dalam setiap mitokondria memproduksi ATP dalam mode jalur
perakitan. Mereka mengkonsumsi molekul bahan bakar dalam bentuk gula dan
lemak, dengan adanya oksigen untuk memproduksi ATP (Muscular Dystrophy
Association (MDA), 2018a). Dalam matriks mitokondria, siklus Krebs, atau siklus
asam sitrat, menghasilkan energi tinggi pembawa elektron NADH dan FADH2. Ini
dihasilkan melalui oksidasi asetil CoA menjadi CO2 ditambah dengan pengurangan
NAD + dan FAD. Lima kompleks protein disebut sebagai kompleks I, II, III, IV dan
V yang tertanam dalam membran dilipat erat disebut membran mitokondria bagian

27
 dalam. Selama fosforilasi oksidatif, kompleks protein melaksanakan reaksi kimia
yang mendorong produksi ATP. Muatan listrik yang tidak sama dibuat di kedua sisi
membran mitokondria bagian dalam melalui transfer langkah-demi-langkah elektron
(dibebaskan dari NADH dan FADH2) ditambah dengan gerakan proton ke dalam
ruang antarmembran yang menciptakan gradien elektrokimia di membran dalam.
Kompleks I sampai IV, yang merupakan rantai transpor elektron, memindahkan
elektron ke jalur perakitan. Kompleks V yang benar-benar membuat ATP disebut
ATP synthase (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2018a). Proton mengalir
kembali ke dalam matriks bawah gradien konsentrasi mereka melalui sintase ATP
dihasilkan dalam sintesis ATP.
Cacat pada satu atau lebih kompleks ini biasanya menyebabkan penyakit
mitokondria ( Muscular Dystrophy Association (MDA), 2018a ). Otot dan sel saraf
memiliki kebutuhan energi yang tinggi yang membutuhkan ATP oleh mitokondria
dan karenanya, sangat sensitif terhadap cacat mitokondria. Selain tidak mampu
menghasilkan ATP, cacat mitokondria dapat menyebabkan pembentukan kelebihan
radikal oksigen berbahaya dalam sel (Muscular Dystrophy Association (MDA),
2018a).

2) Faktor Resiko
Risiko mewarisi penyakit mitokondria bervariasi berdasarkan apakah mutasi
berada di nDNA atau mtDNA. Untuk gangguan resesif autosomal dibutuhkan dua
gen bermutasi di nDNA menyebabkan penyakit (Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2009a). Seseorang dengan satu mutasi gen untuk penyakit yang
memerlukan dua mutasi untuk menghasilkan penyakit dikatakan carrier ( Muscular
Dystrophy Association (MDA), 2018a ). Dengan asumsi kedua orang tua dipilih
karena gangguan resesif autosomal, kemungkinan seorang anak mewarisi gangguan
ini adalah 25 persen dengan masing-masing konsepsi ( Muscular Dystrophy
Association (MDA), 2018a ).
Sehubungan dengan gangguan mitokondria yang disebabkan oleh mutasi pada
mtDNA keturunan ibu heteroplasmic dengan mutasi DNA mitokondria berada pada
risiko mengembangkan gangguan yang sama. Sel-sel telur ibu mengandung normal

28
 (wild type) dan mitokondria mutan. Beberapa sel telur mungkin hanya memiliki
mitokondria mutan sedikit dan begitu keturunan dari salah satu sel-sel ini cenderung
menjadi sehat tetapi sel telur dengan mitokondria lebih mutan mungkin
menyebabkan penyakit pada keturunannya (Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2009a ). Tingkat keparahan gangguan keturunan ini tergantung pada
seberapa banyak mitokondria yang normal dibandingkan mitokondria mutan
keturunannya mewarisi. Oleh karena itu, risiko mewarisi penyakit melalui mtDNA
dapat menyebabkan penyakit yang berbeda-beda. Akhirnya, penyakit mitokondria
juga dapat terjadi tanpa riwayat keluarga dengan cara penyebaran penyakit yang
tidak merata (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009a).

3) Gejala
Kelemahan otot, atrofi otot, dan intoleransi latihan yang mengacu pada
kelelahan yang disebabkan oleh tenaga fisik adalah beberapa gejala utama dari
miopati mitokondria ( Muscular Dystrophy Association (MDA), 2018b ). Gejala-
gejala ini dapat bervariasi bahkan di dalam keluarga yang sama. Sering kali,
kelemahan dimulai dengan otot-otot mata dan kelopak mata. Hal ini menyebabkan
progresif eksternal optalmoplegia (PEO) atau kelumpuhan progresif gerakan mata,
dan ptosis yang dapat menjadi salah satu gejala pertama penyakit ini (Muscular
Dystrophy Association (MDA), 2018b). Beberapa gejala ini mungkin tidak terlihat
sampai pasien yang lebih tua.
Miopati mitokondria sering menyebabkan kelemahan dengan otot-otot wajah
dan leher lainnya. Hal ini dapat menyebabkan berbicara menjadi cadel dan yang
lebih penting, bisa menjadi sulit dalam menelan (Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2018b). Orang dengan miopati mitokondria mengalami peningkatan
kelemahan dalam lengan dan / atau kaki dan akhirnya mungkin tidak dapat berjalan
dan / atau menggunakan senjata mereka (Muscular Dystrophy Association (MDA),
2018b). Gejala yang mengancam jiwa lainnya adalah kelemahan pada otot yang
mendukung pernapasan dan akibatnya membutuhkan dukungan ventilator untuk
bernafas (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2018b).

29
 Penyakit mitokondria juga dapat menyebabkan masalah jantung termasuk
blok konduksi (masalah dengan denyut jantung berirama) dan kerusakan otot
jantung, penyakit ginjal, gangguan pencernaan, dan / atau diabetes ( Muscular
denyut jantung berirama)
Ada kekhawatiran tertentu pada pediatrik. Kelemahan otot dan / atau otak
kelainan pada anak dapat menyebabkan keterlambatan perkembangan ( Muscular
Dystrophy Association (MDA), 2018b ). Mereka mungkin memakan waktu lebih
lama untuk duduk, merangkak dan berjalan ( Muscular Dystrophy Association
(MDA), 2018b ). Mereka juga mungkin memiliki kesulitan berbicara dan
ketidakmampuan belajar lainnya (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2018b).
Jadi yang disebut ''bendera merah'' untuk penyakit mitokondria pada anak-anak
termasuk perawakan pendek, kehilangan pendengaran neurosensorik, oftalmoplegia,
ptosis, neuropati atau saraf penyakit, diabetes, hypertrophic cardiomyopathy atau
otot jantung membesar, dan asidosis tubulus ginjal ( Koenig, 2008 ).

C. Pengobatan
Miopati mitokondria tidak ditemukan obatnya. Pengobatan hanya untuk sebagian
besar menekankan gejala yang timbul. Namun, beberapa manifestasi potensi penyakit
mitokondria yang lazim dalam populasi secara keseluruhan. Oleh karena komplikasi
seperti gangguan jantung, stroke, kejang, migrain, dan diabetes dapat diobati dengan
obat-obatan, perubahan pola makan, dan perubahan gaya hidup (Muscular Dystrophy
Association (MDA), 2009b). Sayangnya, karena sifat sering progresif ini penyakit,
semakin banyak menimbulkan gejala dan komplikasi timbul pada banyak pasien yang
mengarah ke morbiditas dan mortalitas yang signifikan.
Pada pengobatan farmasi, perawatan yang lebih baru dan tidak sepenuhnya
terbukti berusaha untuk memperbaiki atau memotong mitokondria yang rusak. Perawatan
ini tidak ketat obat melainkan suplemen berdasarkan tiga zat secara alami terlibat dalam
generasi ATP dalam sel (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009b). Dengan
demikian, mereka tidak memiliki efek samping utama dari obat, meskipun mereka dapat
menyebabkan beberapa efek samping yang dijelaskan di bawah. Suplemen ini tidak
manjur dalam semua orang, meskipun beberapa orang yang terbantu oleh mereka.

30
 Substansi pertama, creatine, adalah cadangan untuk ATP dan membentuk
senyawa yang disebut kreatin fosfat (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009b).
Creatine rilis fosfat ketika mitokondria sel tidak dapat memenuhi permintaan sel untuk
ATP. Ini adalah bagaimana ledakan awal ATP dibutuhkan untuk menuntut aktivitas otot
yang dihasilkan. Namun, jenis ledakan energi berumur pendek. Dosis standar untuk orang
dewasa adalah 10 gram / hari, dibagi menjadi dua dosis. Dosis pediatrik adalah 0,1 gram /
kg per hari, dibagi menjadi dua dosis Dosis pediatrik adalah 0,1 gram / kg per hari, dibagi
menjadi dua dosis (Parikh et al, 2009). Efek samping utama adalah gangguan pencernaan
pada beberapa kasus (Parikh et al, 2009).
Zat karnitin, membantu meningkatkan efektivitas produksi ATP dengan
membantu tarik di molekul bahan bakar tertentu seperti asam lemak ke dalam
mitokondria (Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009b). Asam lemak yang
digunakan sebagai substrat energi di semua jaringan kecuali otak. Karnitin dikenal
sebagai suplemen L-Carnitine over-the-counter. Dosis oral standar pada anak-anak adalah
20-100 mg / kg / hari dibagi menjadi dua atau tiga dosis. Dosis lazim dewasa adalah 330-
990 mg / dosis dua atau tiga kali per hari, tergantung pada respon klinis (Parikh et al.,
2009). Salah lazim dewasa adalah 330-990 mg / dosis dua atau tiga kali per hari,
tergantung pada respon klinis (Parikh et al., 2009). Salah satu efek samping adalah bau
badan yang disebabkan oleh rusaknya bakteri karnitin. Hal ini dapat diobati dengan
pengurangan dosis. gangguan pencernaan adalah efek samping (Parikh et al., 2009).
Terakhir, koenzim Q10, atau CoQ10 adalah target pengobatan. Ini adalah
komponen dari rantai transpor elektron yang menggunakan oksigen untuk membuat ATP
(Muscular Dystrophy Association (MDA), 2009b). Dalam beberapa kasus penyakit
mitokondria disebabkan oleh defisiensi CoQ10. Dalam kasus seperti suplementasi dengan
CoQ10 mungkin bisa membantu. Baru-baru ini CoQ10 tersedia dalam bentuk ubiquinol
dengan penyerapan yang lebih baik oleh tubuh. dosis standar ubiquinol adalah 2 sampai 8
mg / kg per hari dua kali sehari dengan makanan (Parikh et al., 2009). Koenzim Q10
biasanya tidak diresepkan untuk anak-anak. Efek samping utama adalah terjaga (Parikh et
al., 2009).
Creatine, L-karnitin dan CoQ10 suplemen telah digabungkan menjadi sebuah
''mito koktail'' untuk mengobati penyakit mitokondria. Meskipun mereka tidak bekerja

31
 dalam banyak kasus, mereka memberikan manfaat yang sederhana untuk beberapa
pasien. Kemampuan klinis untuk mencapai dosis optimal obat terbatas dan manfaat
jangka panjang dari pengobatan yang diketahui saat ini.

D. Pencegahan
Penyakit mitokondria dapat memiliki konsekuensi parah, terutama pada jaringan
dengan kebutuhan energi tinggi seperti otak, otot (termasuk jantung), hati dan ginjal.
konseling genetik dari pasangan, analisis riwayat keluarga, dan diagnosis prenatal
penting.
New In-Vitro Fertilization-(IVF) teknik berbasis telah dikembangkan di UK yang
dapat membantu dalam pencegahan penyakit maternal transmitted mitochondrial. Teknik
ini disebut 'sumbangan mitokondria dan melibatkan penghapusan mitokondria yang rusak
diwarisi dari garis ibu dan menggantinya dengan mitokondria sehat dari perempuan lain.
DNA nuklir, yang berisi 99,9% dari materi genetik dari kedua orang tua, tetap sama
(Ilmu 2.0, 2015).

32
 BAB III
KESIMPULAN

Mitokondria merupakan inti dari kelangsungan hidup sel dan perubahan

fungsinya dapat merugikan sel atau organisme.Mitokondria telah berevolusi untuk
mengendalikan sejumlah proses termasuk produksi energi sel, kalsium signaling dan
apoptosis. Dalam kondisi aerobik mitokondria menghasilkan energi dalam bentuk ATP
dan menjaga gradien membran eletrokimia.Pengurangan pompa proton yang melintasi
membran dapat mengakibatkan penurunan kelangsungan hidup sel dan jalur
apoptosis.Mitokondria adalah organel yang dinamis dan bentuknya dikendalikan oleh
keseimbangan mitosis dan peristiwa pembentukan.

33
 DAFTAR PUSTAKA

Abhimanyu S.Ahuja. 2018. Understanding mitochondrial Myiopathies : A Riview. PeerJ. United

States of America.

Ballinger, S.W., Shoffner, J.M., Hedaya, E.V., Trounce, I., Polak, M.A., Koontz, D.A., and
Wallace, D.C. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb
mitochondrial DNA deletion. Nat Genet. 1992; 1: 11-5.

Chia-Wei Liou, Jin-Bor Chen, Mao-Meng Tiao, Shao-Wen Weng, Tiao-Lai Huang, Jiin-
Haur Chuang, Shang-Der Chen, Yao-Chung Chuang, Wen-Chin Lee, Tsu-Kung Lin, and Pei-
Wen Wang. Mitochondrial DNA Coding and Control Region Variantsas Genetic Risk Factors
for Type 2 Diabetes. Diabetes Journal 2012; 61:2642-2651.

Dimauro, S. 2010. Pathogenesis and Treatment Of Mitochondrial Myiopathies : Recent

Advences. Acta myiologica. 29: p.333-338

Holt, I.J., Harding, A.E., and Morgan-Hughes, J.A. Deletions of muscle mitochondrial
DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988; 331:717–719.

Ingman, M., Kaessmann, H., Pääbo, S., and Gyllensten, U. Mitochondrial genome
variation and the origin of modern humans. Nature 2000; 408:708–713.

Jazin, E.E., Cavelier, L., Eriksson, I., Oreland, L, and Gyllensten, U. Human brain contains
high levels of heteroplasmy in the noncoding regions of mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci
USA 1996; 93: 12382–12387

Kofler, B., Mueller, E.E., and Eder, W. Mitochondrial DNA haplogroup T is associated
with coronary artery disease and diabetic retinopathy: a case control study. BMC Med Genet
2009; 10:35.

Laura, C.G., Amy K.R., Robert W.T., and Doug, M.T. Mitochondrial DNA and disease. J.
Pathol. 2012, 226, 274–286.

Maksum, I.P., Farhani, A., Rachman, S.D., and Ngili, Y. Making of the A3243G mutant
template through site directed mutagenesis as positive control in PASA mismatch three bases.
International Journal of Pharma. Tech Research 2013b; 5 (2): 441-450.

Maksum, I.P., Natradisastra G., Nuswantara, S., and Ngili, J. The effect of A3243G
mutation of mitochondrial DNA to the clinical features of type-2 diabetes mellitus and cataract.
European Journal of Scientific Research 2013a; 96(4): 591-599.

34
 McFarland, R., Taylor, R.W., and Turnbull, D.M. A neurological perspective on
mitochondrial disease. Lancet Neurol. 2010; 9:829–840.

MITOMAP. Mitochondrial DNA Base Subtitution Disease. 2009 http://www.mitomap.org.

Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. 2009. Biokimia harper (27 ed.). Jakarta:
Buku Kedokteran EGC

Newmeyer, D.D. and Ferguson-Miller, S. Mitochondria: releasing power for life and
unleashing the machineries of death.Cell 2003, 112, 481–490.

Rotig, A., Colonna, M., Bonnefont, J.P., Blanche, S., Fischer, A., Saudubray, J.M., and
Munnich, A. Mitochondrial DNA deletion in Pearson's marrow/pancreas syndrome. Lancet 1989
; 1:902-3.

Santosa, S. and Hadi, S. Pengenalan Miopati Mitokondria. Cermin Dunia Kedokteran

2005; 147: 35-42.

Turrens, J.F., Alexandre, A., and Lelninger, A.L. Ubisemiquinone is the electron donor for
superoxide formation by Complex III of heart mitochondria. Arch. Biochem. Biophys 1985; 237:
408-411.

Van der Giezen, M. and Tovar, J. Degenerate mitochondria. EMBO Rep. 2005; 6:525–530.

Wallace, D.C., Lott, M.T. and Procaccio, V. Mitochondrial genes in degenerative diseases,
cancer and aging: In Rimoin,D.L., Connor,J.M., Pyeritz,R.E. and Korf,B.R., editors, Emery and
Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, 5th Edition. London: Churchill
Livingstone, 2007, p. 194–298.

Zeviani, M., Moraes, C.T., DiMauro, S., Nakase, H., Bonilla, E., Schon, E.A., & Rowland,
L.P. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Neurology 1988; 38:1339-46.

35