Peran Pada Ketuban Pe Peran Mmp-9 Dan Tnf-Α Pada Ketuban Pecah Dini
Peran Pada Ketuban Pe Peran Mmp-9 Dan Tnf-Α Pada Ketuban Pecah Dini
Sari Pustaka
PADA KETUBAN PE
PECAH DINI
Oleh :
Pembimbing :
dr. Ketut Surya Negara, SpOG (K), MARS
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL .............................................................................................. i
DAFTAR ISI .......................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ iv
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................v
BAB I PENDAHULUAN .....................................................................................1
1.1 Latar Belakang ...........................................................................................1
BAB II SARI PUSTAKA ......................................................................................5
2.1 Definisi Ketuban Pecah Dini.......................................................................5
2.2 Angka Insiden Ketuban Pecah Dini ...........................................................5
2.3 Struktur Selaput Ketuban ...........................................................................6
2.4 Faktor – Faktor Penyebab KPD .................................................................8
2.4.1 Faktor Infeksi ................................................................................8
2.4.2 Faktor Nutrisi ..............................................................................10 2.4.3 F
2.4.4 Apoptosis ....................................................................................11
2.4.5 Faktor Mekanis ...........................................................................11
2.5 Struktur, Komposisi, dan Metabolisme Matriks Ekstraseluler pada
Membran Janin.........................................................................................12
2.6 Mekanisme Pecahnya selaput ketuban.....................................................16
2.6.1 Terbentuknya Paracervical Weak Zone pada Selaput Ketuban
Aterm............................................................................................17
2.6.2 Peran Degradasi Matrik Ekstraseluler dan Apoptosis Pada
Terbentuknya Paracervical Weak Zone........................................ 19
2.7 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9).................................................... 20
2.8 Tumor Necrosis Factor (TNF-α)............................................................. 25
2.9 Peran Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada KPD......................... 26
2.10 Peran Tumor Necrosis Factor (TNF-α) pada Ketuban Pecah Dini......... 29
2.11 Interrelasi Aktivasi MMP-9 dan TNF-α Apoptosis dan pada Kejadian
KPD......................................................................................................... 35
3
DAFTAR GAMBAR
DAFTAR SINGKATAN
BAB I
PENDAHULUAN
Angka kematian ibu dan janin masih tertinggi di ASEAN. Salah satunya
yakni saat ibu mengalami komplikasi dari kehamilan dan persalinan. Ketuban
pecah dini (KPD) merupakan salah satu penyebab meningkatnya kematian pada
ibu dan janin akibat dari komplikasi yang ditimbulkan sehingga akan terjadi
peningkatan angka kematian ibu dan bayi. Ketuban pecah dini merupakan
mortalitas pada maternal maupun perinatal yang signifikan. Selain itu, perawatan
bayi akibat dari komplikasi yang ditimbulkan memerlukan biaya yang cukup
seluruh kehamilan, dimana KPD aterm dengan insidennya lebih tinggi 6-19 %,
berbeda pada setiap negara. Di China dilaporkan insiden KPD lebih tinggi sekitar
sampai 7,6 %.1 Di Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Suwiyoga dan Budayasa
melaporkan angka kejadian kasus KPD sebesar12,92 % dimana kasus KPD aterm
sebesar 83.23 % dan KPD preterm sebesar 16.77 % dari 2113 persalinan.2
8
spontan pada saat belum inpartu, bila diikuti satu jam kemudian tidak timbul
tanda-tanda awal persalinan dan pemeriksaan tes lakmus positif. Hal ini dapat
terjadi pada kehamilan aterm maupun preterm.3Komplikasi dari KPD dapat terjadi
pada ibu maupun bayi. Pada usia kehamilan aterm, 8-10% wanita hamil
mengalami ketuban pecah dini, dan para wanita ini memiliki risiko infeksi
intrauteri yang meningkat bila interval antara pecah ketuban dan pelahiran
semakin lama. Pada ketuban pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut
akan mengalami proses persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam.
dimana resikonya meningkat hingga 24% apabila pecah ketuban terjadi lebih dari
Solusio plasenta terjadi 4-12 %, maternal sepsis 0.8% dan kematian 0.14 %
Komplikasi yang terjadi pada bayi adalah infeksi intrauterine, kompresi tali pusat,
penyebab pasti tersebut antara lain infeksi, hormonal, faktor prilaku (merokok,
selaput ketuban juga sebagai hasil dari proses biokimia yang menyebabkan
9
degradasi kolagen di dalam matriks ekstraseluler pada lapisan amnion korion dan
sebelum adanya kekuatan kontraksi?. Ditemukan defek yang bersifat fokal yaitu
sitokin lokal oleh Tumor Necrosis Factor (TNF-α) melalui proses apotosis. 9
menjadi kontributor utama dalam ruptur membran aterm. Selanjutnya akan diikuti
oleh aktivasi TNF-α melalui jalur ekstrinsik yang diperantarai oleh reseptor
melibatkan ligan Fas dengan reseptor Fas akan mengatifkan caspase dan akhirnya
mengativasi MMP. Aktivasi MMP dan TNF – α telah menunjukkan kerja yang
ketuban. 9
pada traktus genitalis, dapat berupa infeksi bakteri (ekstraselular) atau bakteri
manusia segera setelah pecah ketuban mendukung konsep bahwa infeksi bakteri
berperan pada patogenesa KPD. Respon terhadap infeksi akan mengaktivasi baik
10
wanita usia reproduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan
untuk kasus-kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Pada beberapa
memiliki manfaat yang cukup besar terkait dengan mencegah dan mengobati
BAB II
SARI PUSTAKA
spontan pada saat belum inpartu, bila diikuti satu jam kemudian tidak timbul
tanda-tanda awal persalinan dan pemeriksaan tes lakmus positif. Hal ini dapat
terjadi pada kehamilan aterm di mana usia kehamilan 37-42 minggu maupun
kehamilan, dimana KPD aterm dengan insidennya lebih tinggi 6-19 %, sedangkan
pada kehamilan preterm insidensnya 2 % dari semua kehamilan dan berbeda pada
setiap negara. Di China dilaporkan insiden KPD lebih tinggi sekitar 19,53 % dari
seluruh kehamilan sedangkan di Indonesia berkisar antara 4,5 % sampai 7,6 %.Di
kejadian kasus KPD sebesar12,92 % dimana kasus KPD aterm sebesar 83.23 %
Komplikasi dari KPD dapat terjadi pada ibu maupun bayi. Komplikasi dari
KPD dapat terjadi pada ibu maupun bayi. Pada usia kehamilan aterm, 8-10%
wanita hamil mengalami ketuban pecah dini, dan para wanita ini memiliki risiko
infeksi intrauteri yang meningkat bila interval antara pecah ketuban dan pelahiran
semakin lama. Pada ketuban pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut
akan mengalami proses persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam.
dimana resikonya meningkat hingga 24% apabila pecah ketuban terjadi lebih dari
24 jam. Pada kehamilan preterm insidennya lebih besar yaitu 13-60 %. Solusio
plasenta terjadi 4-12 %, maternal sepsis 0.8% dan kematian 0.14 % kehamilan
dengan ketuban pecah dini, merupakan komplikasi yang jarang. Pada ketuban
pecah dini aterm maka 70% dari wanita tersebut akan mengalami proses
persalinan dalam 24 jam dan 90% dalam 72 jam. Komplikasi yang terjadi pada
neonatorum.4
Selaput membran ketuban terdiri dari lapisan amnion dan lapisan chorion,
disuplai melalui cairan ketuban. Lapisan chorion lebih tebal dan lebih seluler
namun lapisan amnion lebih kaku dan kuat karena memiliki daya regang yang
13
lebih besar. Ketebalan lapisan amnion + 20% dari ketebalan selaput membran
morfologi yang tersusun dari lima lapisan yang terpisah, yakni lapisan epitel
amnion, lapisan membran basal, lapisan kompak, lapisan firoblas dan lapisan
spongiosum. Lapisan yang paling dalam, yang terdekat dengan janin, terdiri dari
sel epitel amnion yang tersusun di atas membran basal yang kaya kolagen IV dan
tersusun atas kolagen tipe I, III dan V yang dihasilkan oleh sel mesenkim pada
Gambar 2.1
Skema struktur selaput ketuban. 14
14
Lapisan ini melekat erat dengan jaringan desidua uterus.13 Telah dikonfirmasi
membran basal epitel. Sel mesenkim merupakan tempat sintesis kolagen pada
menurun setelah usia kehamilan 12 -14 minggu dan mencapai kadar terendahnya
Penyebab ketuban pecah dini masih belum dapat diketahui dan tidak dapat
berhubungan erat dengan ketuban pecah dini, namun faktor-faktor mana yang
kelemahan selaput terjadi lebih dini yakni faktor infeksi, nutrisi, hormon,
ascendingdari vagina atau infeksi pada cairan ketuban. Infeksi saluran genital
menjadi pencetus pecahnya selaput ketuban pada hewan percobaan dan manusia.
wanita infeksi dengan antibiotik akan menurunkan angka KPD. Infeksi sistemik
dan melemahkan selaput ketuban. Respon terhadap infeksi berupa reaksi inflamasi
akan merangsang produksi sitokin, MMP dan prostaglandin oleh netrofil PMN
dan makropag ke tempat infeksi. Interleukin -1 dan tumor nekrosis faktor α yang
diproduksi oleh monosit akan meningkatkan aktivitas MMP-1 dan MMP-3 pada
akibat perangsangan sitokin yang diproduksi oleh monosit. Sitokin juga terlibat
sintesis kolagen pada selaput ketuban dan meningkatkan aktivitas dari MMP-1
dan MMP-3. 4
adanya gangguan pada struktur kolagen. Asam askorbat yang berperan dalam
ketuban. Zat tersebut kadarnya lebih rendah pada kasus ketuban pecah dini.17
penurunan produksi kolagenase pada serviks kelinci, meskipun kadar yang lebih
rendah dapat menstimulasi produksi kolagen. Ada juga protein relaksin yang
17
berfungsi mengatur remodeling jaringan ikat, diproduksi secara lokal oleh sel
desidua dan plasenta. Hormon ini mempunyai aktivitas yang berlawanan dengan
efek inhibisi oleh progesteron dan estradiol dengan meningkatkan ekspresi MMP-
3 dan MMP-9 dalam selaput ketuban. Aktivitas hormon ini meningkat sebelum
2.4.4 Apoptosis
programmed cell death yang terjadi secara normal selama proses perkembangan
dan penuaan semua jaringan tubuh. Terdapat sel-sel apoptosis di daerah yang
berdekatan dengan robekan selaput ketuban yang disebut paracervical weak zone.
dan berat badan bayi besar (trauma) akan menyebabkan regangan selaput ketuban
dan interleukin-8. Selain itu peregangan juga merangsang aktivitas MMP-1 pada
trimester kedua kehamilan rendah, tetapi akan meningkat cukup tinggi pada akhir
ketuban yang mungkin dimulai oleh adanya regangan selaput ketuban dan
apoptosis.18
Gambar 2.2
Diagram berbagai mekanisme multifaktorial sebag
sebagai faktor resiko
ketuban pecah dini.14
19
Membran Janin
dinamis pada ECM menghasilkan perubahan dalam komposisi stroma, yang pada
akhirnya dapat mempengaruhi fungsi sel. Peristiwa ini dimediasi melalui reseptor
membran yang mengenali komponen ECM tertentu, atau melalui penyerapan atau
peran kunci dalam reproduksi. Protein ECM mayor juga mempengaruhi stabilitas
ECM, dan karena itu dapat menjadi faktor yang menyebabkan efek samping
fungsi sel dan organ: (1) merupakan suatu organisasi substrat yang memberikan
morfologi dan fungsi sel melalui interaksi dengan reseptor permukaan sel; dan (3)
struktural yang terdiri dari berbagai jenis kolagen (lebih dari 28 jenis rantai yang
berbeda) dan non kolagen. Kolagen fibrilliar terdiri dari tipe I, II, III, V dan XI,
20
memberikan struktur dan bentuk, serta merupakan komponen utama dari kulit dan
membran basal.Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III, dan
beberapa tipe IV dan V, Tipe kolagen tersebut juga merupakan kolagen yang
dominan pada selaput membran janin. Non kolagen terdiri dari mikrofibril,
elastin, laminin,
inin, fibronektin, tenascin, dan protein matrix seluler yakni
Gambar . 2.3
Distribusi komponen ECM, Kolagen dan non kolagen pada amnio, korion dan
desidual16
dan fibril tersisah.15 Sel mesenkimal adalah tempat sintesis dan pengolahan
kolagen di amnion. Sebagian besar prokolagen α1(I), α2(I), dan α1(III) messenger
mesenkimal amnion, dan dalam jumlah yang tak berarti ditemukan dalam sel
epitelial amnion. Sintesis kolagen tipe I dan III jugaminimal pada sel epitelial
Distribusi komponen ECM, kolagen tipe I, III, IV, V, dan VI, pada
amniochorion. Daya regang selaput ketuban tergantung pada jenis kolagen yang
Daya regang utama disediakan oleh kolagen interstitial tipe I dan III, bersama-
sama dengan sejumlah kecil jenis V, VI, dan VII. Kolagen tipe I dan III
trofoblas. Fibronektin, laminin, dan kolagen tipe I dan IV yang terletak di jaringan
pembentukan dan pertahan struktur matrik. Kolagen tipe V dan VII adalah
dalam konten dan komposisi ECM menentukan sifat fisik dan biologisnya,
juga mengandung matrikines yang bila terpapar oleh proteolisis memiliki efek
kuat pada fungsi sel, termasuk merangsang produksi sitokin dan matriks
metaloproteinase (MMP). Defek atau cacat dalam sintesis dan metabolisme ECM
dan proses fisiologis dari pergantian ECM berkontribusi terhadap perubahan pada
membran janin yang mendahului partus normal dan memberikan kontribusi pada
membran janin dari minggu 23-42 kehamilan, dan membran yang pecah sebelum
daerah yang kuat. Ini dikaitkan dengan terjadinya degradasi matrik melibatkan
MMP dan apoptosis. Hal ini konsisten dengan peneliaian yang menyatakan
adanya kontraksi uterus dan terjadi selama persalinan aterm, tetapi terdapat 10%
23
aterm dan 40% pada kehamilan preterm. Hal ini menunjukkan bahwa kekuatan
oleh penurunan kekuatan secara merata, pada seluruh bagian, akibat adanya
kontraksi uterus dan peregangan yang berulang. Hal ini dibuktikan oleh percobaan
dari selaput ketuban yang sudah mengalami proses persalinan dibanding daya
dilakukan menemukan bahwa pada selaput ketuban yang pecah sebelum inpartu
(ketuban pecah dini) ditemukan adanya defek yang bersifat fokal. Area yang
komponen terkuat dari selaput ketuban, memiliki kekuatan 6-9 kali lebih kuat
dibandingkan korion yang hanya berkontribusi sebesar 10-15 persen dari kekuatan
24
dan degradasi matriks ekstraselluler pada selaput ketuban hewan coba tikus terjadi
sebelum onset persalinan. Akibat dari kedua proses ini terjadi perubahan bentuk
fisik amnion dari lembaran yang elastis menjadi jeli tidak berbentuk, sebelum
onset persalinan akibat kematian sel epitel amnion dan juga lisis matriks kolagen
Malak dan Bell pada tahun 1994 adalah yang pertamakali menemukan
adanya sebuah area yang disebut dengan “high morphological change” pada
selaput ketuban pada daerah di sekitar serviks. Daerah ini merupakan 2-10% dari
lanjut menemukan bahwa area ini ditandai dengan adanya peningkatan MMP-9,
daerah paraservikal pecah dengan hanya 20-50% dari kekuatan yang dibutuhkan
perubahan yang sesuai dengan gambaran histologi khas apoptosis yang terutama
pada selaput ketuban, khususnya zona di sekitar serviks yang secara signifikan
perubahan pada susunan biokimia dan histologi. Pada paracervical ini terjadi
dekstruksi dan pembengkakan jaringan ikat dimana daerah ini tidak memiliki
desidua atau jika ada desidua tampaknya nyata tipis dibandingkan dengan daerah
lain. Hasil ini konsisten dengan penelitian lain yakni menunjukkan bahwa
ruptur selama persalinan (SCS). Paracervical weak zone ini telah muncul sebelum
sebagai hasil dari proses biokimia yang menyebabkan degradasi kolagen di dalam
matriks ekstraseluler pada lapisan amnion korion dan kematian sel secara
terprogram pada ketuban (apoptosis).9 Dalam membran janin tikus aterm, terjadi
peningkatan MMP yang sesuai dengan penurunan kolagen. Ekspresi MMP-9 dan
Penelitian lain oleh Reti dan kolega menunjukkan bahwa selaput ketuban di
8,9
protein yang berperan pada jalur intrinsik. Penelitian Sebelumnya, jalur
melibatkan ligan Fas dengan reseptor Fas memicu apoptosis. Perubahan ekspresi
ketuban. Metode lain untuk membuktikan adanya proses apoptosis dilakukan oleh
densitometer. Didapatkan hasil laju apoptosis ditemukan lebih tinggi pada amnion
dari pasien dengan ketuban pecah dini dibandingkan pasien tanpa ketuban pecah
dini, dan laju apoptosis ditemukan paling tinggi pada daerah sekitar serviks
(TIMP) melalui degradasi kolagen dan peningkatan sitokin lokal oleh Tumor
Necrosis Factor (TNF-α) melalui proses apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α
telah menunjukkan kerja yang bersifat sinergis atau saling mempengaruhi untuk
memainkan peran utama untuk degradasi kolagen, akan tetapi juga berfungsi
27
tidak hanya terbatas pada degradasi matrix extracellular. MMP berperan dalam
migrasi sel, diferensiasi sel, pertumbuhan sel, apoptosis dan respon inflamasi yang
endopeptidase yang ditemukan pada tahun 1962. Untuk ekspresi dan aktivasi
ensim MMP tersebut diperlukan Zn2+ dan Ca2+ dimana memiliki mekanisme
neutrofil, dan MMP-13. Tipe kolagen ini dapat memecah kolagen yang
tipe II yang berfungsi untuk berikatan dengan gelatin dan memecah struktur
3. Matrilysins
4. stromelysins
Meliputi MMP-14, , -15, -16, -17, -24, dan -25 kelompok ini memiliki furin
Gambar 2.4
Gambaran Skematik dari Golongan Matrix Metalloproteinase.5
dari bagian N-teminal pro-domain, bagian katalis, bagian penghubung dan bagian
pro-domain terdiri dari urutan kekal dengan kelompok sistein sulfhidril yang tidak
berpasangan yang kemudian interaksinya dengan bagian aktif zinc yang berfungsi
Gambar 2.5
Skema aktivasi dari Matrik Metalloproteinase.23
matriks ekstraselular yaitu adanya suatu stimulus yang bekerja melalui ikatan
30
oleh proteinase lain. Aktivasi cascade ini dapat terjadi melalui MMPs lainnya,
ekstraseluler. Atau MMP aktif dapat terikat oleh inhibitor MMP, seperti TIMP,
dan inhibitor, dan penghambatan langsung melalui aktivator dan inhibitor jaringan
serviks. Pada selaput ketuban, MMPs memfasilitasi pecahnya selaput baik yang
normal dan yang patologis yaitu ketuban pecah dini. Peningkatan ekspresi
dan penurunan signifikan nilai rata-rata konsentrasi aktif TIMP-1 dan -2.5
Sitokin adalah protein perantara yang dikeluarkan oleh sel-sel imun yang
berfungsi mengatur fungsi sel imun lain. Sitokin disekresikan oleh sel inflamasi
dan sel imun begitu juga growth factor, onkogen, kemokin dan faktor terlarut
utama oleh makrophage dan juga diproduksi oleh banyak sel meliputi limposit T
dan B, mas sel, fibroblasts, keratinocytes, osteoblasts, sel otot polos dan
distimulasi oleh pertama, infeksi yang terdiri dari bacterial produk (liposakarida),
virus, jamur, parasite. Kedua, inflamasi meliputi sitokin (IL-1, interferon, virus,
parasite, complemen dan imun complek). Ketiga, injuri. Terdapat 2 bentuk TNF,
yaitu TNF-α dan TNF-β. TNF-α diproduksi oleh berbagai jenis sel T, sel B,
Natural killer (NK), astrosit dan Kupfer. Pembentukan terjadi sebagai respon
C5a dan reactive oxygenintermediates (ROI). Sebaliknya TNF-β disekresi oleh sel
T dan sel B teraktivasi; ia dapat berada pada permukaan sel bila terikat pada
32
protein transmembran LT- β.22. TNF-α memiliki fungsi biologi utama untuk
yang diperantarai 2 reseptor yakni TNF receptor 1 (TNFR1) and TNF receptor 2
(IFN) gama, TNF-α bersifat sitotoksin bagi banyak jenis sel tumor. TNF-α
terbukti juga merupakan modulator respon imun kuat yang memperantarai induksi
Selama masa kehamilan keutuhan dari selaput ketuban tetap terjaga oleh
karena aktivitas MMP yang rendah dan konsentrasi TIMP yang relatif lebih
degradasi matrik ekstraseluler selaput ketuban. Pada ketuban pecah dini terjadi
33
MMP / TIMP merupakan indikator yang baik dari degradasi kolagen dimana
sitokin atau perubahan yang berkaitan dengan ketuban pecah dini preterm atau
kadar pada cairan ketuban pasien dengan ketuban pecah dini dan persalinan yang
pada ketuban pecah dini dan pada saat persalinan. 5 Oleh karenanya disimpulkan
I, III, IV, V dan VI terdapat dalam berbagai lapisan amniokorion. Kekuatan utama
dalam amnion berasal dari kolagen I (terlihat secara luas di lapisan kompak dan
basal dan dari bundel yang menghubungkan lapisan mesenchymal dan epitel).7
Pada tahap awal katabolisme kolagen dimediasi oleh kolagen interstitial (MMP-1)
memecah kolagen tipe I,II, dan III. Selanjuntnya didegradasi oleh gelatinase
(MMP-2 dan MMP-9) mampu mengurai lebih lanjut fragmen kolagen yang telah
ekstraselular yang selanjutnya akan diikuti oleh proses apoptosis sel epitel amnion
aterm. Imunohistokimia dan data kultur sel menunjukkan MMP-9 yang dihasilkan
dalam sel epitel amnion dan sel chorion trofoblas sel. Hipotesis bahwa MMPs
memiliki efek kausatif pada pecahnya selaput membran ketuban ini diperkuat oleh
protein di daerah cervix dari selaput membran janin sebelum persalinan – yaitu
ketuban. 5
chorioamnion secara signifikan lebih tipis pada pasien KPD dibandingkan dengan
kolagen dalam satuan mikrometer. Hasil ini di dukung oleh penelitian lain yang
tersebut, dimana terjadi degradasi oleh MMP-9 melalui menguraian triple helix
sepenuhnya. Faktor eksternal, seperti infeksi memicu pola dini aktivitas MMP.
Wanita dengan KPD yang diikuti oleh infeksi mikroba di amnion memiliki
meregulasi pro MMP-9 menjadi bentuk aktif MMP-9 yang berpartisipasi dalam
konsentrasi tinggi di cairan ketuban ibu hamil dengan ketuban pecah dini. Namun,
TNF-α adalah sitokin yang memiliki karakteristik paling berbeda dari sitokin lain,
selaput ketuban dan juga memicu apoptosis selaput ketuban. Aktivitas MMP-9
TNF receptor I (TNFR1). Pada penelitian yang dilakukan oleh Stephe dkk, TNF-α
adalah satu-satunya sitokin yang dapat mengaktifkan MMP yakni MMP-9 dan
apoptosis pada selaput ketuban. Jadi, peningkatan TNF-α melalui Aktivasi MMP-
ketuban pecah dini. Ketuban pecah dini dikaitkan dengan aktivasi MMP dan
inflamasi (terleukin IL-1, IL-6, and TNF-α) pada cairan ketuban. Sitokin-sitokin
mengalami persalinan preterm sedangkan ibu hamil yang lain mengalami pecah
aktivasi TIMP dan menginduksi apoptosis adalah dikaitkan dengan KPD bukan
dibandingkan pada persalinan preterm. Hal ini yang menunjukkan terdapat jalur
(TNFR1) and TNF receptor 2 (TNFR2). Diawali, TNFR1 berikatan dengan TNF
receptor–associated
associated death domain (TRADD), dilanjutkan ke tahap kedua, yakni
inflamasi) melalui
ui phosphorilasi dan memisahkan Nf-kβ dari kompleknya.
komp
yang akan mengaktivasi Nf-kβ,, sitokin dan produksi prostaglandin, namun tidak
Gambar 2.6.
TNF-α pada lapisan amnion korion.11
Signal TNF
amnion pada selaput ketuban yaitu bakteri (ekstraselular) dan infeksi bakteri
kuman-kuman
kuman tersebut yang paling penting adalah Chlamydia trachomatis.
Tingginya kasus infeksi intraseluler asimptomatis diantara ibu hamil atau wanita
usia reproduksi
roduksi dapat dipakai sebagai dasar kebijakan untuk perawatan dan
untuk kasus-kasus
kasus resiko tinggi terjadinya ketuban pecah dini. Terapi antibiotika
yang diberikan untuk bakteri obligat intraselular. Salah satu bakteri obligat
Gambar 2.7
Dua jalur utama apoptosis pada ketuban pecah dini11
pecah dini yang diinisiasi oleh infeksi agen genotoksik, dan faktor yang tidak
diketahui. yakni:11
1. Jalur TNF reseptor (TNFR1) dan Fas, Jalur sinyal ekstrinsik yang memicu
reseptor. Ketika terjadi Ikatan ligan Fas dengan reseptor Fas, terjadi
FAS. Perubahan domain dari death domain ini membuat ikatan tersebut
Protein supresor tumor p53 memegang peranan penting dalam hal regulasi
Bax. Efek induksi bax oleh p53 ini dapat menghambat efek antiapoptosis
menyebakan apoptosis.11 , 23
tempat masuknya ion Ca2+. Ketika ion ini masuk maka keluarlah sitokrom
diaktifkan oleh release sitokrom c). Jalur ekstrinsik dan intrinsik akan
persalinan.27
42
Gambar 2.8
Aktivasi MMP dan apoptosis.11
sebagai enzim laten 63kDa yang tidak aktif, kemudian dibawa ke membran sel dimana
melibatkan MT1-MMP
MMP dan TIMP2. Kompleks proMMP-2/TIMP-2
proMMP 2 terbentuk melalui C-
C
meningkat pada masa kehamilan sampai aterm namun, meningkat 8 kali pada daerah
ruptur membran . 27
43
MMP-2, dan MMP-3 dari fetal membran dan menginduksi ekspresi MMP-9.
Faktor etiologi yang tidak diketahui, infeksi atau agen genotoxic akan
MMP dan TIMP2 merupakan mediator utama dari aktivitas MMP2, dari pro-
basal adalah penting untuk melemahnya ECM, yang akhirnya mengarah pada
oleh p53 dan TNF.TNF-α mengaktifkan MMP-9 dan juga memicu apoptosis
selaput ketuban. Dua jalur apotosis yang diperatarai oleh TNF-α jalur ekstrinsik
Protein 53 menurunkan regulasi Bcl-2 dan menginduksi ekspresi dari bax, yang
selaput ketuban akan rentan mengalami degradasi ECM dan diikuti pecahnya
membran.11,27Hal ini mendukung bahwa aktivasi MMP dan apoptosis pada selaput
BAB III
RINGKASAN
Ketuban pecah dini merupakan masalah penting dalam obstetri yang dapat
berkaitan dengan ditemukan adanya defek yang bersifat fokal yang disebut
Necrosis Factor (TNF-α) melalui apoptosis. Aktivasi MMP dan TNF – α telah
45
satunya sitokin inflamatori yang dapat mengativasi MMP yakni MMP-9 sehingga
dimana di inisiaisi oleh infeksi atau faktor yang tidak diketahui yakni jalur sinyal
reseptor dan melalui jalur intrinsik yang diperantarai oleh p53. Jalur apoptosis ini
DAFTAR PUSTAKA
2. Suwiyoga IK, & Budayasa AA. Peran faktor resiko ketuban pecah dini
7. Menon R, & Fortunato SJ. The role of matrix degrading enzymes and
International. 2013; 10
labor. 2012.
47
11. Menon R, & Fortunato SJ. Role of Tumor necrosis factor – α in the
84
15. Jerome FS. Ekstracellular Matrix Dynamics and Fetal membrane Rupture.
16. Bryant GD. The Extracellular Matrix of the Human Fetal Membranes :
18. Parry S & Strauss JF. Premature rupture of the fetal membranes. New
19. Creasy, R. K., Resnik, R. Maternal Fetal Medicine, Principle and Practice
22. McLaren J, Malak TM, Bell SC. Structural Characteristics of Term Human
237–241
2002; 23 : 224–231
25. Strauss JF. Extracellular Matrix Dynamics and Fetal Membrane Rupture.
27. Reti NG, Lappas M, Riley C, Wlodek ME, Permezel M, Walker S, & Rice