FOSFOMYCIN

Lippinscot

Fosfomisin adalah turunan sintetis bakterisida dari asam fosfonat. Ini

memblokir sintesis dinding sel dengan menghambat enzim transferase UDP-N-
acetylglucosamine enolpyruvyl, yang mengkatalisis langkah pertama dalam
sintesis peptidoglikan. Ini diindikasikan untuk infeksi saluran kemih yang
disebabkan oleh E. coli atau E. faecalis. Karena struktur dan mekanisme kerjanya
yang unik, resistensi silang dengan agen antimikroba lainnya tidak mungkin.
Fosfomisin cepat diserap setelah pemberian oral dan mendistribusikan dengan baik
ke ginjal, kandung kemih, dan prostat. Obat ini diekskresikan dalam bentuk aktifnya
di urin dan feses. Ia mempertahankan konsentrasi tinggi dalam urin selama
beberapa hari, memungkinkan untuk satu kali dosis untuk pengobatan infeksi
saluran kemih. [Catatan: Formulasi parenteral tersedia di negara tertentu dan telah
digunakan untuk pengobatan infeksi sistemik.] Efek samping yang paling sering
dilaporkan termasuk diare, vaginitis, mual, dan sakit kepala.

Wikipedia

Fosfomisin (juga dikenal sebagai phosphomycin atau phosphonomycin

dan nama dagang Monurol dan Monuril) adalah antibiotik spektrum luas yang
dihasilkan oleh spesies Streptomyces tertentu, meskipun sekarang dapat dibuat
oleh sintesis kimia. Sebagai dosis tunggal, fosfomisin lebih nyaman daripada terapi
norfloxacin dosis ganda, untuk efektivitas antibakteri yang sama.
Sejarah
Fosfomisin (awalnya dikenal sebagai fosfonomisin) ditemukan dalam upaya
bersama Merck dan Co dan Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA)
Spanyol. Ini pertama kali diisolasi dengan skrining kultur kaldu Streptomyces
fradiae yang diisolasi dari sampel tanah untuk kemampuan menyebabkan
pembentukan spheroplast oleh bakteri yang tumbuh. Penemuan ini dijelaskan
dalam serangkaian makalah yang diterbitkan pada tahun 1969. CEPA mulai
memproduksi fosfomisin pada skala industri pada tahun 1971 di fasilitas Aranjuez.

Penggunaan
Fosfomisin diindikasikan dalam pengobatan infeksi saluran kemih (ISK), di mana
biasanya diberikan sebagai megadose oral tunggal. Penggunaannya dalam
kombinasi dengan tobramycin untuk mengobati infeksi paru pada pasien dengan
cystic fibrosis juga dieksplorasi. Obat ini ditoleransi dengan baik dan memiliki
insiden efek samping berbahaya yang rendah. Namun, pengembangan resistensi
bakteri di bawah terapi sering terjadi dan membuat fosfomisin tidak cocok untuk
terapi infeksi berat yang berkelanjutan. Tidak dianjurkan untuk anak-anak dan
mereka yang berusia di atas 75 tahun. Kegunaan tambahan telah diajukan. Masalah
global memajukan resistensi antimikroba telah menyebabkan minat baru dalam
penggunaannya baru-baru ini.

Mekanisme aksi

Fosfomisin adalah bakterisida dan menghambat biogenesis dinding sel bakteri

dengan menonaktifkan enzim UDP-N-acetylglucosamine-3-enolpyruvyltransferase,
juga dikenal sebagai MurA. Enzim ini mengkatalisis langkah berkomitmen dalam
biosintesis peptidoglikan, yaitu ligasi fosfoenolpiruvat (PEP) ke gugus 3'-hidroksil
UDP-N-asetilglukosamin. Bagian piruvat ini menyediakan penghubung yang
menjembatani bagian glycan dan peptida dari peptidoglikan. Fosfomisin adalah
analog PEP yang menghambat MurA dengan mengalkilasi residu sistein situs aktif
(Cys 115 pada enzim Escherichia coli).
Fosfomisin memasuki sel bakteri melalui transporter gliserofosfat.

Spektrum dan kerentanan antibakteri

Molekul fosfomisin memiliki cincin epoksida atau oksirana, yang sangat tegang
sehingga sangat reaktif. Fosfomisin memiliki aktivitas antibakteri yang luas
terhadap patogen Gram-positif dan Gram-negatif, dengan aktivitas yang
bermanfaat terhadap E. faecalis, E. coli, dan berbagai Gram-negatif seperti
Citrobacter dan Proteus. Mengingat aktivitas yang lebih besar dalam lingkungan pH
rendah, dan ekskresi dominan dalam bentuk aktif ke dalam urin, fosfomisin telah
menemukan penggunaan untuk profilaksis dan pengobatan ISK yang disebabkan
oleh uropathogens ini. Dari catatan, aktivitas terhadap S. saprophyticus, Klebsiella,
dan Enterobacter adalah variabel dan harus dikonfirmasi oleh pengujian
konsentrasi hambat minimum. Aktivitas terhadap patogen β-laktamase yang
memproduksi spektrum luas, terutama E. coli penghasil ESBL, baik sampai sangat
baik, karena obat ini tidak terpengaruh oleh masalah resistensi silang. Dukungan
data klinis yang ada digunakan dalam UTI yang tidak rumit, yang disebabkan oleh
organisme yang rentan. Namun, kerentanan titik-istirahat 64 mg / l tidak boleh
diterapkan untuk infeksi sistemik.
Gen gen biosintetik.

Gugus gen biosintesis fosfomisin lengkap dari Streptomyces fradiae telah dikloning
dan diurutkan dan produksi heterolog fosfomisin dalam S. lividans telah dicapai
oleh Ryan Woodyer dari kelompok penelitian Huimin Zhao dan Wilfred van der
Donk.

Perlawanan
Mutasi yang menonaktifkan transporter glycerophosphate yang tidak esensial
membuat bakteri resisten terhadap fosfomisin. Enzim resistensi fosfomisin
Enzim yang memberikan resistensi terhadap fosfomisin juga telah diidentifikasi dan
dikodekan baik kromosom maupun plasmid. Tiga enzim ketahanan fosfomisin
terkait (bernama FosA, FosB, dan FosX) adalah anggota superfamili glyoxalase.
Enzim ini berfungsi dengan serangan nukleofilik pada karbon 1 dari fosfomisin, yang
membuka cincin epoksida dan membuat obat tidak efektif. Enzim berbeda dengan
identitas nukleofil yang digunakan dalam reaksi: glutathione untuk FosA, bacillithiol
untuk FosB, dan air untuk FosX. Secara umum, FosA dan FosX enzim diproduksi oleh
bakteri Gram-negatif, sedangkan FosB diproduksi oleh bakteri Gram-positif.
FosC menggunakan ATP dan menambahkan gugus fosfat ke fosfomisin, sehingga
mengubah sifatnya dan membuat obat tidak efektif.