iiin
ii l.
Victor W. Rodwell, PhD
PERAN BIOMEDIS
Bab ini menjelaskan mekanisme pengubahan nitrogen asam
amino menjadi urea dan penyakit-penyakit jarang yang
menyertai defek biosintesis urea. Pada orang dewasa normal,
asupan nitrogen sesuai dengan nitrogen yang diekskresikan.
Keseimbangan nitrogen positif, yakni kelebihan nitrogen
yang masuk daripada nitrogen yang keluar, terjadi pada
masa pertumbuhan dan kehamilan. Keseimbangan nitrogen
negatil yaitu pengeluaran melebihi pemasukan, dapat terjadi
setelah pembedahan, kanker tahap lanjut, dan kwasiorkor
atau marasmus.
Sementara amonia yang terutama berasal dari nitrogen
ct-amino asam amino sangat toksik, jaringan mengubah
amonia menjadi nitrogen amida glutamin yang nontoksik.
Deaminasi glutamin selanjutnya di hati membebaskan amo-
nia yang kemudian diubah menjadi urea yang nontoksik.
Jika fungsi hati terganggu, seperti pada sirosis atau hepatitis,
peningkatan kadar amonia darah menimbulkan gejala dan
tanda klinis. Masing-masing enzim pada siklus urea dapat
memberikan contoh tentangdefek metabolik dan konsekuen-
si fisiologisnya, dan siklus tersebut sebagai suatu keseluruhan
berfungsi sebagai model molekular untuk meneliti gang-
guan-gangguan metabolik pada manusia.
PERGANTIAN PROTEIN TERJADI
DI SEMUA BENTUK KEHIDUPAN
Penguraian dan sintesis protein sel yang berlangsung terus
menerus terdapat di semua bentuk kehidupan. Setiap hari,
manusia mengganti 1-2o/o protein tubuh total, terutama
protein otot. Penguraian protein dengan kecepatan tinggi
terjadi di jaringan yang mengalami tata-ulang struktur,
misalnya jaringan uterus selama kehamilan, jaringan ekor
kecebong sewaktu metamorfosis, atau otot rangka dalam
keadaan kelaparan. Dari asam-asam amino yang dibebaskan,
sekitar 75o/o digunakan kembali. Nitrogen yang berlebihan
membentuk urea. Karena kelebihan asam amino tidak
255
disimpan, asam-asam amino yang tidak segera digunakan
untuk membentuk protein baru akan cepat diuraikan
menjadi zat-zat amfibolik.
^ntara
PROTEASE & PEPTIDASE
MENGURAIKAN PROTEIN MENJADI
ASAM AMINO
Kerentanan suatu protein terhadap penguraian dinyatakan
sebagai waktu-paruhnya (tr,r), yakni waktu yang diperlu-
kan untuk menurunkan konsentrasinya menjadi separuh
konsentrasi awal. \Waktu paruh protein hati berkisar antara
kurang dari 30 menit sampai lebih dari 150 jam. Enzim-
enzim 'rumah-tangga tipikal memiliki nilai r,,,, lebih dari
100 jam. Sebaliknya, banyak enzim regulatorik kunci me-
miliki 4,, 0,5-2 jam. Sekuens PESI regio-regio yang kaya
prolin (P), glutamat (E), serin (S), dan treonin (T), menar-
getkan beberapa protein untuk diuraikan secara cepat. Pro-
tease intrasel menghidrolisis ikatan-ikatan p€ptida inter-
nal. Peptida-peptida yang terbentuk kemudian diuraikan
menjadi asam amino oleh endopeptidase yang memutus-
kan ikatan-ikatan internal serta oleh aminopeptidase dan
karboksipeptidase yang mengeluarkan asam amino secara
sekuensial masing-masing dari terminal amino dan karbok-
sil. Penguraian peptida dalam darah, misalnya hormon ter-
jadi setelah lenyapnya gugus asam sialat dari ujung-ujung
nonreduktif rantai oligosakarida hormon tersebut. Asialo-
giikoprotein mengalami internalisasi oleh reseptor asialo-
glikoprotein sel hati dan diuraikan oleh protease lisosom
yang disebut katepsin.
Protein-protein ekstrasel, protein yang terikat-membran,
dan protein intrasel yang berumur panjang diuraikan di
lisosom melalui proses-proses yang ddak-memerlukan AIP.
Sebaliknya, penguraian protein yang berumur-pendek dan
abnormal terjadi di sitosol serta memerlukan AIP dan
ubikuitin. Ubikuitin yang dinamai demikian karena terdapat
di semua sel eukariot, adalah suatu protein kecil (8,5 kDa)
yang menargetkan banyak protein intrasel untuk diuraikan.
255 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO

o n
il il
UB-C-O-+ E--SH+ATP+1
AMP+PP +UB-C*S-Er
o o
ilil I
UB-C-S-E.1t+ E^-SH+ E,- SH + UB- C- S- Ez

OH
ll Es
3. UB-C*S -E2 + H2N-s-Prolein ---) Er- SH +
Itt
UB- C- N- €- Protein

Gambar 28-1, Reaksi parsial pada perlekatan ubikuitin (UB) dengan protein. (1)COOH
terminal pada ubikuitin membentuk suatu ikatan tioester dengan -SH pada E, dalam suatu
reaksi yang dijalankan oleh perubahan ATP menjadi AMP dan PP.. Hidrolisis selaniutnya
.l akan berlangsung cepat. (2) Reaksi
PP. oleh pirofosfatase memastikan bahwa reaksi
pertukaran tioester memindahkan ubikuitin aktif ke Er. (3) Er mengatalisis pemindahan
ubikuitin ke gugus e-amino residu lisil protein sasaran.

Struktur primer ubikuitin tidak berubah selama evolusi
(high$-conserued)- Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda
antara ubikuitin ragi dan manusia. Beberapa molekul
ubikuitin melekat ke protein sasaran melalui ikatan non-ct-
peptida yang terbentuk antara terminal karboksil ubikuitin
dan gugus e-amino residu lisil di protein sasaran (Gambar
28-l).Residu yang terdapat di terminal amino memengaruhi
apakah suatu protein mengalami ubikuitinasi. Met atau
Ser terminal amino menahan, sedangkan Asp atau Arg
mempercepat ubikuitinasi. Penguraian terjadi di kompleks
multikatalitik protease yang dikenal sebagai proteasom.
HEWAN'YIENGUBAH NITROGEN
O-AMINO MENJADI BERBAGAI
PRODUK AKHIR
Hewan mengeluarkan kelebihan nitrogen sebagai amonia,
asam urat, atau urea. Lingkungan air pada ikan teleostean
yang bersifat amonotelik (mengeluarkan amonia), memaksa
ikan tersebut mengekskresikan air secara terus menerus, dan
mempermudah pengeluaran amonia yang sangat toksik.
Unggas yang harus menghemat air dan menjaga berat tetap
Asama-amino Asama-keto
rendah bersifat urikotelik dan mengeluarkan asam urat
sebagai guano semisolid. Banyak hewan daratan, termasuk
manusia, bersifat ureotelik dan mengeluarkan urea yang
nontoksik dan larut-air. Kadar urea yang tinggi dalam
darah pada penyakit ginjal merupakan akibat,bukan sebab
gangguan fungsi ginjal.
BIOSINTESIS UREA
Biosintesis urea berlangsung dalam empat mhap: (l)
transaminasi, (2) deaminasi oksidatif glutamat, (3) transpor
amonia, dan (4) reaksi siklus urea (Gambar 28-2) .
Trqnsqminosi Memindohkon Nitrogen
a-Amino ke c-Ketoglutqrqt yong
Membentuk Glutomol
Tiansaminasi saling mengonversi pasangan-pasangan
asam G-amino dan asam cr-keto (Gambar 28-3). Semua
asam amino protein kecuali lisin, treonin, prolin, dan
hidroksiprolin ikut serta dalam transaminasi. Transaminasi
berlangsung reversibel, dan aminotransferase j uga berfu ngsi
dalam biosintesis asam amino. Koenzim piridoksal fosfat

"ffi n
il
rcH- c.a p,zc'-6zo-
i-Glutamal R.
ga I
ffiY
ll,-Keloglutarat

Yu
A

W Urea

Gambar 28-2. Aliran keseluruhan nitrogen dalam katabolisme asam

amino.
o
il
*.-c-6-o-
o
R'-CH-6'tO-

Gambar 28-3. Transaminasi. Reaksi bersifat reversibel

dengan konstanta kesetimbangan mendekati satu.
o

penuh
 BAB 28: KATABOTISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO I 257

Piruvat <.rnz} Asam ci-amino

. L-Alanin <A Asam cr-kelo
c-Ketogldarat Asam s-amino
L€lutamat aA Asam s-keto
Gambar 28-4. Alanin aminotransferase (atas) dan glutamat
aminotrans{erase (bawah).
(PLP) terdapat di bagian katalitik aminotransferase dan
banyak enzim lain yang bekerja pada asam amino. PLB
suatu turunan vitamin Bu, membentuk suatu z t-antara
basa Schiff terikat-enzim yang dapat mengalami tata-ulang
dengan berbagai cara. Sewaktu transaminasi, PLP yang
terikat berfungsi sebagai pembawa gugus amino. Tata-ulang
tersebut membentuk suatu asam cr-keto dan piridolsamin
fosfat terikat-enzim yang membentuk basa Schiff dengan
asam keto kedua. Setelah pengeluaran nitrogen ct-amino
melalui transaminasi, "rangka" karbon yang tersisa diuraikan
oleh jalur-jalur yang dibahas di Bab 29.
Alanin-piruvat aminotransferase (alanin a-minotransfera-
se) dan glutamat-cr-ketoglutarat aminotransferase (glutamat
aminotransferase) mengatalisis pemindahan gugus amino ke
piruvat (membentuk alanin) atau ke cr-ketoglutarat (mem-
bentuk glutamat) (Gambar 28-4). Masing-masing amino-
transferase bersifat spesifik untuk satu pasangan substrat,
tetapi tidak spesifik untut pasangan lain. Karena alanin juga
merupakan suatu substrat untuk glutamat aminotransfera-
se, semua nitrogen amino dari asam amino yang mengalami
transaminasi dapat terkonsentrasi dalam glutamat. Hal ini
penting karena L-glutamat adalah satu-satunya asam amino
yang menjalani deaminasi otsidatif dengar laju yang cukup
tinggi di jaringan mamalia. Jadi, pembentukan amonia dari
gugus cr-amino terjadi terutama melalui nitrogen cr-amino
L-glutamat.
Tiansaminasi tidak terbatas pada gugus cr-amino.
Gugus 6-amino pada ornitin, tetapi bukan gugus e-amino
T.GLUTAMAT DEHIDROGENASE
MENEMPATI POSI$ SENTRAL DALAM
METABOTISME NITROGEN
Pemindahan nitrogen amino ke cr-ketoglutarat membentuk
L-glutamat. Pembebasan nitrogen ini sebagai amonia
kemudian dikatalisis oleh L-glutamat dehidrogenase
(GDH) hati, yang dapat menggunakan NAD- atau NADP.
(Gambar 28-5). Perubahan nitrogen o-amino menjadi
amonia oleh kerja terpadu glutamat aminotransferase dan
GDH sering disebut "transdeaminasi." Aktivitas GDH hati
secara alosterisdihambat oleh ATB GTB dan NADH serta
diaktifkan oleh ADP. Reaksi yang dikatalisis oleh GDH
bersifat reversibel sepenuhnya dan juga berfungsi dalam
biosintesis asam amino (lihat Gambar 27-l).
Asom Amino Oksidose Jugo Mengeluorkon
Nitrogen Sebogoi Amonio
Meskipun peran fuiologisnya belum jelas, namun asam L-amino
oksidase di hati dan ginjal mengubah asam amino menjadi suatu
asam ct-imino yang mengalami dekomposisi menjadi asam
ct-keto disertai pembebasan ion amonium (Gambar 28-6).
Flavin tereduksi mengalami reoksidasi oleh oksigen molekular,
dan membennrk hidrogen peroksida (HrOr), yang kemudian
terurai menjadi O, dan HrO oleh kaalase.
lntoksikosi Amonio dopot
Mengoncom Nyowo
Amonia yang dihasilkan oleh bakteri usus dan diserap ke
dalam darah vena porta dan amonia yang dihasilkan oleh
jaringan cepat disingkirkan dari sirkulasi oleh hati dan
diubah menjadi urea. Karena itu, hanya sedikit (10-20
NH^'
t' ffi
W'1 l- l'l*,. I
*,,fi-""f I R-c-c-o- I

pada lisin-mudah mengalami transaminasi. Kadar

u lili
LOr

X Flavin
aminotransferase serum meningkat pada beberapa keadaan Asam c,-amino Flavin-H, Asam cr-imino

penyakit (lihat Thbel 7-2).

^- V ^'o
**..4
Hro, o2 o
NAD(P)H + H* il

$*,,
NAD(P)-

ffi[/ ,"uz
-C- -C
R'C
it
| o
l-Glutamat a-Ketoglutarai HrO Asam s-kelo

Gambar 28-5. Reaksi L-glutamat dehidrogenase. NAD(P)- berarti Gambar 28-6. Deaminasi oksidatif yang dikatalisis oleh asam
NAD* atau NADP. dapat berfungsi sebagai ko-substrat. Reaksi L-amino oksidase (asam L-ct-amino:O, oksidoreduktase). Asam
bersifat reversibel, tetapi lebih condong ke arah pembentukan cr-imino yang diperlihatkan dalam kurung bukanlah suatu zat-
glutamat. antara yang stabil.
 258 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMiNO
pgldl) yang normalnya terdapat di darah perifer. Hal ini
sangat penting karena amonia bersifat toksik bagi susunan
' saraf pusat. Seandainya darah porta memintas (mem-bypass)
hati, kadar amonia darah sistemik dapat meningkat ke
kadar toksik. Hal ini terjadi pada gangguan fungsi hati yang
parah atau terjadinya hubungan kolateral antara vena porta
dan vena sistemik pada sirosis. Gejala intolsikasi amonia
mencakup tremor, berbicara pelo, penglihatan kabur, koma,
dan akhirnya kematian. Amonia dapat bersifat toksik bagi
otak, sebagian karenazat ini bereaiai dengan cr-ketoglutarat
untuk membentuk glutamat. Kadar o-ketoglutarat yafig
menurun ini kemudian mengganggu fungsi siklus
trikarboksilat (TCA) di neuron.
Glutqmin Sintqse Mengikot Amonio
Meniodi Glutqmin
Pembentukan glutamin dikatalisis oleh glutamin sintase
mitokondria (Gambar 28-7). Karena pembentukan ikatan
amida digabungkan dengan hidrolisis AIP menjadi ADP
dan P, reaksi ini cenderung mengarah pada pembentukan
glutamin. Salah satu fungsi glutamin adalah mengubah
amonia menjadi suatu bentuk yang nontoksik.
Glulqminqse & Aspqroginqse
Mendeqminqsi Glutomin & Asporogin
Pembebasan hidrolitik nitrogen amida pada glutamin
glutaminase (Gambar
sebagai amonia, yang dikatalisis oleh
28-8), sangat condong pada pembentukan glutamat. Oleh
sebab itu, kerja terpadu glutamin sintase dan glutaminase
mengatalisis interkonversi ion amonium bebas dan glutamin.
Reaksi analog dikatalisis oleh L-asparaginase.
ryH;
W" ..CH2-vp 'ltzCH:^7O-
I
ll
o
L-Glutgmal
;;@
! NHl
ffi-r-cHz-*.,;JH-r-o
r-Glutamin
Gambar 2B-7, Reaksi glutamin sintase sangat cenderung membentuk
glutamin.
Pembentukqn & Sekresi Amonio
Mempertohcrnkqn Keseimbongon
Asqm-Bqsq
Elakresi amonia yang diproduksi oleh sel tubulus ginjal ke
dalam urine merupakan cara untuk menghemat kation dan
mengatur keseimbangan asam-basa. Produksi amonia dari
asam amino intrasel ginjal, terutama glutamin, meningkat
pada asidosis metabolik dan menurun pada alkalosis
metabolik.
asam UREA ADATAH PRODUK AKHIR UTAMA
KATABOI.ISME NITROGEN
PADA MANUSIA
Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 mol AIP plus 1 mol ion
amonium dan 1 mol nitrogen ct-amino asPartat. Lima enzim
mengatalisis reaksi-reaksi yang tampak di Gambar 28-9 di
tandai dengan nomor. Dari enam asam amino yang ikut
serta, l/-asetilglutamat hanya berfungsi sebagai aktivator
enzim. Asam amino lain berfungsi sebagai pembawa atom
yang akhirnya menjadi urea. Peran metabolik utama ornitin,
sitrulin, dan argininosuksinat pada mamalia adalah sintesis
urea. Sintesis urea adalah suatu proses siklik. Karena ornitin
yang dikonsumsi dalam reaksi 2 dibentuk kembali di reaksi
5, tidak terdapat pengurangan atau penambahan netto
ornitin, sitrulin, argininosuksinat, atau arginin. Namun, ion
amonium, COr, AIB dan aspartat dikonsumsi. Beberapa
reaksi pada sintesis urea berlangsung di matriks mitokondria
dan reaksi lain berlangsung di sitosol (Gambar 28-9).
Kqrbqmoil Fosfot Sintqse I Memulqi
Biosintesis Ureo
Kondensasi COr, amonia, dan ATP untuk membentuk
karbamoil fosfat dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintase
I mitokondria (reaksi l, Gambar 28-9). Bentuk sitosolik
enzim ini, yaitu karbamoil fosfat sintase II, menggunakan
glutamin dan bukan amonia sebagai donor nitrogen dan
berfungsi dalam biosintesis pirimidin (lihat Bab 33).
Karbamoil fosfat sintase I, enzim pembatas kecepatan pada
siklus urea, hanya aktifjika terdapat aktivator alosteriknya,
yaitu N-asetilglutamat yang meningkatkan afi nitas sintase
terhadap ATP. Pembentukan karbamoil fosfat memerltkan2
mol AIB yang salah satunya berfungsi sebagai donor fosforil.
Perubahan ATP kedua menjadi AMP dan pirofosfat, yang
digabungkan dengan hidrolisis pirofosfat menjadi ortofosfai'
merupakan kekuatan pendorong untuk sintesis ikatan amida
dan ikatan anhidrida asam campuran pada karbamoil fosfat.
Dengan demikian, kerja terpadu GDH dan karbamoil fosfat
sintase I memindahkan nitrogen ke dalam karbamoil fosfat,
yakni suatu senyawa yang memiliki kemampuan besar

NHl
l'
ffi"-cn -""-cHra-o-
ilil
oo
r-Glulamin
Ho r I ini analog dengan reaksi siklus asam sitrat (lihat Gambar 17-
\,-| c*.o","^u.]
| di sitosol. Tiansaminasi oksaloasetat oleh glutamat
w.4 NHl
I
-or"zcHr:66zcH\c/o-
lllt
Gambar 2B-8. Reaksi glutaminase pada dasarnya berlangsung
secara ireversibel dalam arah pembentukan glutamat dan NHo*.
Perhatikan bahwa nitrogen yang dikeluarkan adalah nitrogen
amlda, bukan nitrogen cx.-amino.
untuk memindahkan gugus. Reaksi tersebut beriangsung
secara bertahap. Reaksi bikarbonat dengan AIP membentuk
karbonil fosfat dan ADP Amonia kemudian menggeser
ADP yang membentuk karbamat dan ortofosfat. Fosforilasi
karbamat oleh AIP kedua kemudian membentuk karbamoil
fosfat.
Korbqmoil Fosfqt Plus Ornitin
Membentuk Sirrulin
L-Ornitin transkarbamoilase mengatalisis pemindahan
gugus karbamoil pada karbamoil fosfat ke ornitin, yang
membentuk sitrulin dan ortofosfat (reaksi 2, Gambar 28-
9). Sementara reaksi tersebut terjadi di matriks mitokondria,
baik pembentukan ornitin maupun metabolisme sitrulin
selanjutnya berlangsung di sitosol. Oleh karena itu, masuknya
ornitin ke dalam mitokondria dan keluarnya sitrulin dari
mitokondria melibatkan sistem pengangkut di membran
dalam mitokondria (Gambar 28-9).
Sirrulin Plus Asportqf Membentuk
Argininosuksinot
Argininosuksinat sintase menghubungkan aspartat
sitrulin melalui gugus amino aspartat (reaksi 3, Gambar 28-
9) dan menghasilkan nitrogen kedua pada urea. Reaksi ini
memerlukan AIP dan meiibatkan pembentukan zat-antara
sitrulil-AMP. Penggantian selanjutnya AMP oleh aspartat
kemudian membentuk sitrulin.
Penguroion Argininosuksinot Menghosilkon
Arginin dqn Fumqrqt
Penguraian argininosuksinat yang dikatalisis oleh
argininosuksinase berlangsung dengan terjadinya retensi
BAB 28: KATABOLISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO / 259
nitrogen di arginin dan pembebasan rangka aspartat sebagai
fumarat (reaksi 4, Gambar 28-9). Penambahan air ke fumarat
membentuk L-malat, dan oksidasi malat selanjutnya (yang
dependen-NAD-) membentuk oksaloasetat. Kedua reaksi
3), tetapi dikatalisis oleh fumarase dan malat dehidrogenase
aminotransferase kemudian membentuk kembali aspartat.
Karena itu, rangka karbon aspartat-fumarat berfungsi sebagai
pembawa nitrogen glutamat menjadi prekursor urea.
Penguroion Arginin Membebqskon Uneq &
Membentuk Kemboli Ornitin
Penguraian hidrolitik gugus guanidino arginin yang dikatalisis
oleh arginase hati, membebaskan urea (realsi 5, Gambar 28-
9). Produk lain, ornitin, masuk kembali ke dalam mitokondria
hati untuk memulai sintesis urea. Ornitin dan lisin adalah
inhibitor kuat arginase yang bersaing dengan arginin. Arginin
juga berfungsi sebagai prekursor pelemas otot poten nitrogen
oksida (NO) dalam suatu reatr<si dependen-Ca2- yang dikatalisis
oleh NO sintase (lihat Gambar 48-15).
Korbomoil Fosfqt Sintqse t Adoloh Enzim
Pemocu pqdo Siklus Ureo
Aktivitas karbamoil fosfat sintase I ditentukan oleh l/-
asetilglutamat, dengan kadar steady-state yang ditentukan
oleh laju sintesisnya dari asetil-KoA dan glutamat serta laju
hidrolisisnya menjadi asetat dan glutamat. Reaksi-reaksi ini
masing-masing dikatalisis oleh l/-asetil-glutamat sintase
dan l/-asetilglutamat hidrolase. Perubahan besar dalam
diet dapat meningkatkan konsentrasi masing-masing enzim
dalam siklus utea sebesar 10 sampai 20 kali lipat. Kelaparan,
contohnya meningkatkan kadar enzim yang mungkin untuk
menghadapi peningkatan produksi amonia yang disebabkan
oleh peningkaran penguraian protein.
PENYAKIT METABOTIK PADA
SIKTUS UREA
dan
Penyakit-penyakit metabolik yang berkaitan dengan
biosintesis urea relatif jarang dijumpai, tetapi parah secara
medis serta memberikan gambaran prinsip-prinsip umum
penyakit metabolik berikut:
1. Defek moiekular yang berbeda-beda pada suatu enzim
dapat menimbulkan gejala dan tanda yang mirip atau
identik.
2. Terapi rasional harus didasarkan pada pemahaman
tentang reaksi-reaksi biokimia yang dikatalisis oleh
enzim baik pada keadaan normal maupun terganggu
260 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO

7-""'iry C'=
ffio
2Ms-ArP ffi
\l
N-Asetil- l.X-
fiffi
slutamat l(J-)
Mo-ADP + P/t
I

I
oo II
-ooc-cH
HC-COO-

w-8-"-t_o\ Fumarat
Karbamoil I
fosfat p, 4

ffi coo-
' 8-m4in
| *"' a
CH2-NH 9*'
r

cH"-
cH" cH" coo-
Argininosuksinat
cH^
H*C*NH3-
1-;
I '-JJ-"
l-Sitrulin

coo-
I

€ffiH-c-H
cH"
coo-
l-AsPartat

Gambar 28-9, Reaksi dan zat-antara pada biosintesis urea. Cugus-gugus yang mengandung nitrogen dan ikut berperan
membentuk urea diarsir. Reaksi O dan @ terjadi di matriks mitokondria hati dan reaksi @, @, dan O di sitosol hati' CO,
(sebagai bikarbonat), ion amonium, ornitin, dan sitrulin masuk ke matriks mitokondria melalui pembawa spesifik (lihal
lingkaran hitam) yang terdapat di membran dalam mitokondria hati.

3. Identifikasi zat-zat dan produk-produk samping- Semua defek pada sintesis urea menyebabkan intoksikasi
^trtara
an yang menumpuk sebelum terjadinya blok metabolik amonia. Efek defek tersebut paling parah jika blok metabolik
dapat dijadikan dasar untuk mengembangkan peme- terjadi di reaksi I atau 2 (Gamb ar 28-9) karena jika sitrulin
riksaan penyaring metabolik serta dapat menunjukkan dapat disintesis, sebagian amonia sudah dapat dibersihkan
reaksi-reaksi yang terganggu. dengan mengikatkannya secara kovalen pada suatu

4. Diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan kuantitatif
aktivitas enzim yang dicurigai mengalami kelainan.
5. Akhirnya, gen yang menyandi enzim mutan perlu diklon
dan sekuens DNA-nya dibandingkan dengan gen wild'
type unttk mengidentifikasi mutasi Cmutasi) spesifik
yang menyebabkan penyakit.
metabolit organik. Gejala klinis yang umum dijumpai pada
gangguan siklus urea adalah muntah, menghindari makanan
tinggi-protein, ataksia intermiten, iritabilitas, letargi, dan
retardasi mental berat. Gambaran klinis dan terapi kelima
penyakit yang dibahas berikut serupa satu sama lain'
Perbaikan signifikan dan minimalisasi kerusakan otak dapat
 BAB
dicapai dengan diet rendah-protein yang dikonsumsi dalam
jumlah kecil, tetapi sering untuk menghindari peningkatan
mendadak kadar amonia darah.
SETIAP REAKSI PADA SIKIUS UREA
DAPAT BERKAITAN DENGAN PENYAKIT
METABOLIK TERTENTU
Defek pada masing-masing enzim siklus urea pernah
dilaporkan. Banyak mutasi penyebab telah berhasil dipetakan,
dan defek spesifik pada enzim-enzim yang bersangkutan
telah diketahui.
N-Aserilglufomqf Sintose
//-Asetilglutamat esensial untuk aktivitas karbamoil fosfat
sintase I (lihat realai
Gambar 28-9). Gen NAGS menyandi
1,
l/-asetilglutamat sinrase yang mengaralisis kondensasi asetil-
KoA dengan glutamat. Defek pada gen NAGS menyebabkan
hiperamonemia berat, yang dalam kasus spesifik ini dapat
berespons terhadap pemberian /V-asetilglutamat.
Korbomoil Fosfot Sintose I Arginose
Defek pada enzim karbamoil fosfat sintase I (reaksi 1 , Gambar
28-9) merupakan penyebab penyakit metabolik yang relatif
jarang (frekuensinya diperkirakan 1:62.000) yang dinamai
"hiperamonemia tipe 1."
Pengongkuf Ornitin
Sindrom hiperornitinemia, hiperamonemia, dan homositru-
linuria (sindrom HHH) terjadi akibat mutasi gen ORNTI
yang menyandi pengangkut ornitin di membran mito-
kondria. Kegagalan memasukkan ornitin sitosol ke dalam
matriks mitokondria menyebabkan siklus urea tidak dapat
berjalan sehingga terjadi hiperamonemia, semenrara akumu-
lasi ornitin di sitosol menyebabkan hiperornitinemia. Tanpa
adanya akseptor normalnya, yaitu ornitin, karbamoil fosfat
mitokondria akan mengarbamoilasikan lisin menjadi ho-
mositrulin sehingga terjadi homositrulinuria.
Ornirin Trqnskorbqmoilqse
Defisiensi terkait-kromosom X yang disebut "hiperamone-
mia tipe 2" mencerminkan suatu defek pada ornitin trans-
karbamoilase (reaksi 2, Gambar 28-9). Ibu pasien mengala-
mi hiperamonemia dan tidak menyrrkai makanan berprotein
tinggi. Kadar glutamin meningkat di darah, cairan serebro-
spinal, dan urine, mungkin akibat peningkatan sintesis glu-
tamin sebagai respons terhadap peningkatan kadar amonia
jaringan.
28: KATABOTISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO I 261
Argininosuksinqt Sinfqse
Selain pasien yang tidak memperlihatkan adanya aktivitas
argininosuksinat sintase (reaksi 3, Gambar28-9), peningkatan
K untuk sitrulin sebesar 25 kali lipat juga pernah dilaporkan.
Contoh-contoh ini menggambarkan prinsip pertama yang
tercantum di atas. Dalam keadaan sitrulinemia, kadar sirrulin
dalam plasma dan cairan serebrospinal meningkat dan setiap
hari l-2 gram sitrulin diekskresikan.
Argininosuksinqse (Argininosuksinqt Liose)
Argininosuksinatasiduria yang disertai oleh meningkatnya
kadar argininosuksinat dalam darah, cairan serebrospinal,
dan urine, bermanifestasi sebagai rambut rapuh dan bernodus
(trikoreksis nodosa). Dikena.l adanya tipe onset-dini dan
onset-lanjut. Defek metabolik terletak di argininosuksinase
(argininosuksinat liase; reaksi 4, Gambar 28-9). Diagnosis
dapat dilakukan in utero pada darah tali pusat atau sel cairan
amnion dengan mengukur aktivitas argininosuksinase di
dalam eritrosit.
Hiperargininemia adalah suatu penyakit autosom resesif
di gen untuk arginase (reaksi 5, Gambar 28-9). Tidak
seperti penyakit siklus urea lainnya, gejala-gejala awal
hiperargininemia biasanya belum muncul hingga usia
2 sampai 4 tahun. Kadar arginin dalam darah dan cairan
serebrospinal meningkat. Pola asam amino dalam urine,
yang mirip dengan pola lisin-sistinuria, dapat mencerminkan
persaingan arginin dengan lisin dan sistein untuk mengalami
reabsorpsi di tubulus ginjal.
Anolisis Doroh Neonotus dengon Tandem
Ma s s Spectromefry dopot Mendeteksi
Penyokit Merobolik
Penyakit metabolik yang disebabkan oleh ketiadaan atau
gangguan fungsional enzim metabolik dapar sangat parah.
Namun, pada banyak kasus, intervensi diet secara dini dapat
menghilangkan efek-efek buruk penyakit. Oleh karena itu,
deteksi dini penyakit metabolik ini merupakan hal yang sangat
penting. Sejak dimulainya program pemeriksaan penyaring
neonatus di Amerika Serikat pada tahun 1960-an, semua
negara bagian kini melaksanakan pemeriksaan penyaring
metabolik terhadap neonatus meskipun cakupannya
berbeda-beda untuk masing-masing negara bagian. Teknik
tandem mltss spectrometry yang sangat sensitif dan efektif
(lihat Bab 4) dapat menyaring lebih dari dua lusin penyakit
metabolik dengan hanya menggunakan beberapa tetes darah
neonatus. Sebagian besar negara bagian, dan tidak lama lagi
262 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO
mungkin seluruhnya, akan menerapkan tandem MS untuk
melakukan pemeriksaan penyaring terhadap neonatus guna
'mendeteksi penyakit metabolik, seperti asidemia organik,
aminoasidemia, penyakit oksidasi asam lemak, dan defek
enzim siklus urea.
Teropi Gen Memberi HqroPqn untuk
Mengoreksi Defek Biosintesis Ureo
Terapi gen untuk memperbaiki defek pada enzim-enzim
siklus urea merupakan suatu bidang yang sedang banyak
diteliti. Telah diperoleh hasil-hasil awal yang menjanjikan,
contohnya, pada model hewan dengan menggunakan vektor
adenovirus untuk mengobati sitrulinemia.
RINGKASAN
. Manusia menguraikan 1-2o/o protein tubuhnya setiap
hari dengan laju yang sangat beffariasi antar protein
dan keadaan fisiologis. Enzim-enzim regulatorik kunci
sering memiliki waktu paruh yang singkat.
. Protein diuraikan oleh jalur-jalur dependen-AlP dan
independen-ATP Ubikuitin menyerang banyak protein
intrasel untuk diuraikan. Reseptor di permukaan sel hati
mengikat dan menginternalisasikan asialoglikoprotein
dalam darah untuk diuraikan di iisosom.
. Amonia merupakan z t yang sangat toksik. Ikan
mengekskresikan NH, secara langsung; unggas
mengubah NHo menjadi asam urat. Vertebrata tingkat-
tinggi mengubah NH, menjadi urea.
. Transaminasi menyalurkan nitrogen asam cr-amino
menjadi glutamat. L-Glutamat dehidrogenase (GDH)
menempati posisi sentral dalam metabolisme nitrogen.
. Glutamin sintase mengubah NH, menjadi glutamin
yang nontoksik. Glutaminase membebaskan NHo untuk
digunakan dalam sintesis urea.
. Atom-atom urea berasal dari NH., COr, dan nitrogen
amida aspartat.
. Sintesis urea di hati berlangsung sebagian di matriks
mitokondria dan sebagian lain di sitosol. Kelainan
metabolisme bawaan dapat terjadi di setiap reaksi dalam
siklus urea.
. Perubahan kadar enzim dan regulasi alosterik karbamoil
fosfat sintase oleh l/-asetiiglutamat mengatur biosintesis
ufea.
. Penyakit metabolikdapat disebabkan oleh defekdi setiap
enzim siklus urea, pengangkut ornitin di membran, dan
l/-asetilglutamat sintetase.
. Tandem mass s?ectrometry adalah' teknik pilihan untuk
menapis (skrining) lebih dari dua lusin penyakit meta-
bolik pada neonatus.
REFERENSI
Brooks P et al: Subcellular localization of proteasomes and
their regulatory complexes in mammalian cells. Biochem J
2000'346:155.
Caldovic L et al: Late onset /y'-acetylglutamate synthase deficienry
caused by hypomorphic alleles. Hum Motat2005;25:293.
Crombez EA, Cederbaum SD: Hyperargininemia due to liver
arginase deficiency. Mol Genet Metab 2005;84:243.
Elpeleg O et al: ly'-acetylglutamate synthase deficiency and the
treatment of hyperammonemic encephalopathy. Ann Neurol
2002;52:845.
Gyato K et al: Metabolic and neuropsychological phenotype in
women heterozygous for ornithine transcarbamylase defi ciency'
Ann Neurol 2004;55:80.
Haberle J et al: Diagnosis of lV-acerylglutamate synthase deficiency
by use of cultured fibroblasts and avoidance of nonsense-
mediated mRNA decay. J Inherit Metab Dis 200326:601'
Haberle J et al: Mild citrullinemia in caucasians is an allelic variant
of argininosuccinate synthetase deficiency (citrullinemia rype
1). Mol Genet Metab 2003;80:302'
Iyer R et al: The human arginases and arginase deficiency' J Inherit
Merab Dis l99B;21 :86.
Pickart CM. Mechanisms underlying ubiquitination. Annu Rev
Biochem 2001;70:50J.
Scriver CR, et al (editors): The Metabolic and Mobcular Bases of
Inherited Diseasr, Bth ed. McGraw-Hiil, 2001.