GASTROINTESTINAL

HORMONE &
REGULATION OF ACID
 Overview of Gastrointestinal
Hormones
 Gastrointestinal hormones merupakan kelompok hormon
yang disekresi oleh sel-sel enteroendokrin pada lambung,
pankreas dan usus halus.

 Berdasarkan struktur kimia, gastrointestinal hormone

dibedakan menjadi 3 kelompok:
- Gastrin-cholecystokinin family: gastrin dan koleosistokinin.
- Secretin family: sekretin, glukagon, VIP, dan GIP.
- Peptide family: somatostatin, motilin dan substansi P.
Gastrin-cholecystokinin family
 Gastrin
- Hormon peptida linear yang dihasilkan oleh sel G
pada antrum pilorus lambung dan duodenum.
- Merupakan hormon yang menstimulasi sekresi
asam lambung.
- Gastrin ditemukan dalam 3 bentuk utama:
- gastrin 34 (‘’big gastrin’)
- gastrin 17 (“ little gastrin’)
- gastrin 14 (‘’ minigastrin”)
 Struktur gastrin dan gastrin reseptor
Gastrin merupakan peptida linear yang
diproduksi sebagai prohormon dan mengalami
proses post-translasi membentuk kelompok family
yang memiliki gugus terminal karboksil identik.
Aktivitas biologis gastrin dikendalikan oleh lima
gugus C-terminal asam amino dari gastrin.
Reseptor gastrin adalah CCK-B, yang merupakan
anggota G-protein yang bergabung dengan
receptor family. Ikatan gastrin-reseptor gastrin
akan meningkatkan ion kalsium intraselular,
mengaktifkan protein kinase C dan memproduksi
inositol fosfat
 Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi:

a. Lumen pada lambung

- distimulasi oleh asupan protein dan asam amino, serta
hypercalcemia.
- dihambat oleh suasana asam (pH dibawah 3), Melalui
pelepasan somatostatin dari sel delta, yang akan
menginhibisi pelepasan gastrin dan histamin.
b. Parakrin
- distimulasi oleh bombesin
- dihambat oleh somatostatin yang berikatan pada
somatostatin-2 receptors di sel G.
 c. Jaringan saraf
- distimulasi oleh agen Beta-adrenergic, agen
kolinergis, dan GRP (Gastrin Releasing
Peptide).
d. Sirkulasi darah
- distimulasi oleh epinephrine
- dihambat oleh GIP (Gastric Inhibitor Peptide),
sekretin, somatostatin, glukagon dan kalsitonin.
 Fungsi gastrin

Adanya gastrin menstimulasi sel-sel parietal pada

lambung untuk mensekresi HCl. Stimulasi dapat dilakukan
secara langsung ataupun tidak langsung.
a. Stimulasi langsung: berikatan dengan CCK-B yang
merupakan reseptor gastrin pada sel parietal, lalu
menstimulasi sel tersebut untuk melepaskan ion Hidrogen.
b. Stimulasi tak langsung: berikatan dengan CCK-B yang
merupakan reseptor gastrin pada sel ECL di lambung,
kemudian akan muncul respon melalui pelepasan
histamin, dan menstimulasi parakrin untuk melepaskan
ion hidrogen.
- Gastrin juga menstimulasi sel chief untuk mensekresi
pepsinogen. Pepsinogen akan dikonversi menjadi pepsin
dalam kondisi pH yang rendah dan HCl akan memfasilitasi
aktivitas tersebut.

- Gastrin dapat meningkatkan mobilitas antral muscle dan

efek tropik pada saluran GI, serta menyebabkan
kontraksi otot sirkular pada lambung.

- Gastrin akan menginduksi produksi enzim-enzim

pankreas oleh sel-sel asinus.
 Cholecystokinin (CCK)
- Hormon peptida yang menstimulasi pencernaan
lemak dan protein.

- Koleosistokinin disekresi oleh duodenum,

menstimulasi pelepasan enzim-enzim
pencernaan dan empedu dari kantung empedu.

- Koleosistokinin juga diproduksi oleh jaringan saraf

pada enteric nervous system.
 Struktur CCK dan reseptor

Koleosistokinin tersusun atas sejumlah asam amino (

misalnya CCK58, CCK33, CCK8), tergantung pada
modifikasi produk gen preprocholecystokinin saat post-
translasi. Dua reseptor CCK yang telah diidentifikasi yaitu
CCK-A yang banyak terdapat pada sel-sel asinus
pancreas dan CCK-B yang banyak terdapat pada otak dan
lambung. Kedua reseptor memiliki tujuh domain
transmembran yang serupa dengan G-protein yang
bergabung dengan reseptor.
 Fungsi CCK

- CCK berfungsi sebagai mediator pada sejumlah proses

digestion dan satiety.
- Hormon bekerja pada pankreas untuk menstimulasi
trypsinogen, chymotrypsinogen, amylase, dan lipase
ketika sejumlah protein dan lemak masuk ke dalam
duodenum.
- CCK juga meningkatkan produksi empedu dari hati dan
menstimulasi kantung empedu dan relaksasi Sphincter of
Oddi (Glisson’s sphincter).
- Sebagai neuropeptide, CCK memediasi satiety dengan
berikatan pada reseptor CCK yang terdapat pada central
nervous system, pada manusia menyebabkan pusing
kepala, cemas dan menurunnya selera makan
Secretin family
 Secretin
 Secretin merupakan hormon peptida yang diproduksi oleh
sel S duodenum dalam kriptus Lieberkuhn.

 Efek utama yang ditimbulkan oleh sekretin adalah

regulasi pH pada duodenum dengan mengontrol sekresi
asam lambung dan adanya buffer bikarbonat.

 Sekretin disekresi sebagai respon dari penurunan pH

duodenum karena masuknya HCl dari lambung.
 Struktur sekretin dan reseptor

Sekretin merupakan hormon peptida yang

tersusun atas 27 asam amino, 14 asam amino
merupakan homolog dari sekuens asam amino
glukagon. Reseptor sekretin memiliki tujuh
membrane-spanning domains, yang memiliki
karakteristik serupa G-protein yang bergabung
dengan reseptor.
 Fungsi sekretin

- Sekretin menstimulasi sekresi bikarbonat dari

hati, pankreas, dan kelenjar Brunner
duodenum.

- Sekretin mereduksi sekresi asam dari lambung

dengan menginhibisi pelepasan gastrin dari sel
G.
 Vasoactive intestinal peptide (VIP)

 VIP merupakan hormon peptida yang tersusun

dari 28 residu asam amino dan diproduksi dalam
pankreas.

 Memiliki half-life dalam darah sekitar 2 menit.

 Dihasilkan pada banyak daerah pada tubuh

manusia (usus, pankreas, inti suprachiamatic).
Fungsi VIP

- Menstimulasi sekresi air dan elektrolit pada usus halus,

dilatasi otot polos usus halus, dilatasi jaringan perifer
pembuluh darah, sekresi bikarbonat pankreas dan
menginhibisi pengeluaran asam lambung.

- Memberikan kemampuan suprachiasmatic nuclei (SCN),

untuk merespon deteksi ambient light yang
dikomunikasikan dari retina.

- Menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah koroner,

yang memberi efek positif inotropic dan chronotropic.
 Glucose-dependent Insulinotropic
Peptide (GIP)
 GIP merupakan derivat proprotein dari 153 asam
amino yang dikode oleh gen GIP dan bersirkulasi
dalam darah sebagai bentuk aktif peptida 42 asam
amino.

 GIP disintesis oleh sel K, yang terdapat pada

mukosa duodenum dan yeyunum.

 Reseptor GIP adalah protein tujuh-

transmembran yang ditemukan pada sel beta
pankreas.
Fungsi GIP

- Menetralisir asam lambung untuk melindungi usus halus

dari bahaya asam lambung.

- Menginduksi sekresi insulin, yang terutama distimulasi

oleh hiperosmolaritas glukosa dalam duodenum.

- Berperan penting dalam metabolisme lemak dengan

menstimulasi lipoprotein lipase yang aktif dalam adiposa.
Peptide family
 Somatostatin
 Somatostatin merupakan hormon peptida yang
meregulasi sistem endokrin, neurotransmision, dan
proliferasi sel dengan cara berinteraksi dengan G-protein
yang bergabung dengan reseptor stomatostatin, serta
menginhibisi pelepasan sejumlah hormon sekunder.

 Somatostatin memiliki dua bentuk aktif yang diproduksi

dengan pembelahan alternatif sebuah preproprotein
menjadi 14 asam amino dan 28 asam amino.

 Somatostatin tidak hanya disekresi oleh sel-sel pada

hipotalamus, tetapi juga oleh sel delta pankreas, yang
kemudian berikatan dengan reseptor somatostatin.
Fungsi somatostatin

Somatostatin dikelompokkan menjadi hormon inhibitor

yang bekerja untuk:
- Menginhibisi pelepasan growth hormone (GH).

- Menginhibisi pelepasan thyroid-stimulating hormone (TSH)

- Menekan pelepasan hrmon gastrin, CCK, sekretin, motilin,

VIP, GIP, dan enteroglukagon.

- Menurunkan kecepatan pengosongan lambung, dan

mereduksi kontraksi otot polos usus halus.

- Menekan pelepasan hormon-hormon pankreas

- Menekan exocrine secretory action dari pankreas.

 Somatostatin pada otak

- Somatostatin diproduksi oleh sel saraf neuroendokrin dari

periventricular nucleus hipotalamus.

- Pembuluh darah membawa somatostatin menuju kelenjar

pituitary anterior ketika somatostatin menginhibisi sekresi
GH dari sel-sel somatotrop.

- Somatostatin juga diproduksi pada arcuate nucleus,

hippocampus, dan sistem otak nucleus of solitary tract
 Motilin
 Motilin merupakan hormon polipeptida dengan 22
asam amino yang disekresi oleh sel Mo pada usus
halus yang akan meningkatkan pergerakan
kompleks mioelektrik dan menstimulasi produksi
pepsin.

 Pelepasan motilin distimulasi oleh alkaline pH

dalam duodenum.
Motilin agonists

- Erytromycin dan antibiotik sejenis bertindak

sebagai non-peptida agonis motilin, dan kadang
digunakan untuk menstimulasi motilitas saluran
pencernaan.

- Pemberian motilin dengan dosis yang rendah

akan menginduksi gerakan peristaltik.
 Substance P
 Substansi P merupakan neuropeptida, rantai pendek
polipeptida yang berfungsi sebagai neurotransmiter dan
neuromodulator.

 Substansi P terdiri dari polipeptida dengan 11 asam amino.

 Substansi P merupakan vasodilator yang potensial,

menyebabkan pelepasan oksida nitrit dari endotel. Hal
tersebut menyebabkan hipotensi.
 Reseptor endogenous untuk substansi P adalah
neurokin 1 receptor (NK1-receptor).

 Substansi P pada sistem otak ditemukan pada

vomiting center. Bekerja dalam menstimulasi
vomiting refleks.

 Substansi P terlibat dalam transmisi pain impulses

dari reseptor perifer menuju sistem saraf pusat.

 Substansi P dapat menstimulasi pertumbuhan sel

dalam kultur sel.
Struktur Molekul
Substansi P
Regulation of Acid Secretion
 Ada tiga molekul regulator yang menstimulasi sekresi
asam (asetilkolin, histamin, dan gastrin) dan sebuah
molekul yang menginhibisi sekresi asam (somatostatin).

 Asetilkolin dan histamin menstimulasi secara langsung sel

parietal untuk meningkatkan sekresi asam.

 Gastrin menstimulasi sekresi asam dengan menstimulasi

pelepasan histamin dari sel ECL.

 Somatostatin menginhibisi sekresi asam dengan efek

langsung pada sel parietal, atau dengan menginhibisi
pelepasan regulator positif (histamin dan gastrin).
 Cephalic phase

 Cephalic phase distimulasi oleh rasa,

penciuman, atau penglihatan terhadap
makanan. Stimulasi tersebut diproses di
otak, mengaktivasi enteric neurons melalui
saraf preganglionic parasympathetic.
 Gastric phase
Faktor utama selama fase gastric adalah adanya makanan
dalam lambung yang menstimulasi sekresi asam.
Makanan akan merenggangkan dinding lambung, peristiwa
tersebut dikenali oleh mekanoreseptor yang akan
mengaktivasi refleks saraf untuk menstimulasi sekresi
asam. Peptida dan asam amino dalam makanan akan
menstimulasi sel G untuk melepaskan gastrin. Makanan
juga bertindak sebagai penyangga, meningkatkan pH dan
menstimulasi sekresi somatostatin.
 Intestinal phase
Chyme memasuki duodenum dan fase intestinal
akan terstimulasi, bekerja sebagai feedback
negatif yang akan mereduksi sekresi asam dan
mencegah chyme terlalu asam. Enterogastrones
merupakan hormon yang menginhibisi proses-
proses yang terjadi pada lambung, misalnya CCK
dan sekretin.
Regulation of Exocrine
Function
 Asam lambung pada chyme dinetralisir oleh
bikarbonat pankreas, karena enzim-enzim
pankres dapat bekerja optimal pada pH 6-7.

 Hormon dan sistem saraf bekerja dalam tiga fase

untuk meregulasi pancreatic exocrine, yaitu fase
cephalic, gastric, dan intestinal.
 Cephalic phase
 Cephalic phase distimulasi oleh bau atau rasa
dari suatu makanan. Stimulasi mencapai dorsal
vagal complex untuk mengaktivasi serabut saraf
vagus eferen.

 Sekresi oleh sel asinus terstimulasi pada fase

cephalic.

 Asetilkolin merupakan neurotransmiter utama

yang terlibat pada fase cephalic.
 Gastric phase

Fase Gastric diinisiasi oleh peregangan lambung

serta adanya asam amino dan peptida dalam
lumen lambung yang akan mengaktivasi
vagovagal reflexes.
 Intestinal phase
 Gastric chyme pada lumen usus halus
menstimulasi vagal afferents, dan menginisiasi
pelepasan CCK dan sekresi dari sel-sel endokrin
mukosa spesifik. Digesti lemak, protein dan
glukosa menstimulasi pelepasan sekretin.

 Sekretin menstimulasi sekresi bikarbonat, dan

CCK menstimulasi sel asinus untuk melepaskan
enzim.
 Patologi Gastrointestinal
Hormone
1. Achalasia, meruapakn kondisi ketika sphincter
gastroesophageal tidak dapat relaksasi dan
makanan terkumpul di esofagus. Hal tersebut
berkaitan dengan hipersensitivitas otot polos
terhadap gastrin.

2. Anorexia nervosa, penurunan nafsu makan. Hal

tersebut dapat terjadi karena peningkatan
sekresi CCK, peningkatan sensitivitas CCK, atau
penurunan nafsu makan pada individu usia lanjut
(aging individual).
3. Bulimia nervosa, porsi makan yang tidak
terkontroldan terjadi secara berulang. Terjadi
kemungkinan karena penurunan sekresi CCK.

4. Kolera, toksin kolera mengaktifkan sel adenylate

cyclase pada intestin secara ireversible. Hal
tersebut meningkatkan sekresi cairan intestin
yang daapt berakibat dehidrasi dan kematian.

5. Chorionic Idiopathic Constipation, belum

diketahui penyebabnya secara jelas, tetapi
diduga karena penurunan tingkat sirkulasi
motilin
6. Disordered Gastric Emptying, kemungkinan
disebabkan karena disfungsi katup hipoklorik.

7. Gastric (Peptic) Ulcers, beberapa penyebabnya

antara lain:
a. Peningkatan sekresi HCl
b. Penurunan sekresi PGE2

8. Gastrin dan kanker, gastrin dapat menjadi faktor

utama penyebab kanker. Reseptor gastrin
terdapat pada mukosa kolon, adenocarcinoid,
dan sel tumor pada pankreas.
9. Gastroesophageal reflux, kemungkinan
disebabkan oleh hipogastrinemia dan tekanan
yang rendah.

10. Hipergastrinemia (Zollinger-Ellison Syndrome)

Tipe I : Hiperlasia sel G
Tipe II: Gastrinoma

11. Pancreatic Cholera, disebabkan sekresi VIP

yang berlebihan.
11. Hypochlohydric Disease State, anemia parah
disebabkan karena proses fundus pada
lambung sehingga terjadi atrofi sel parietal
hancur.
Achlorydric anemia, penurunan jumlah asam
lambung akibat terhambatnya sekresi gastrin.

12. Anxiety atau Schizophrenia, diakibatkan

karena aberasi dalam ekspresi CCK dan
reseptor pada otak