Nama Anggota Kelompok 7:

1. Willibroda Nenu Panda 168114125

2. Elsa Irnandari 188114130
3. Bernadetta Chrisanty 188114148
4. Septiani Berliana Br. N 188114189

TUGAS KIMIA MEDISINAL

ADME AMFETAMIN

1. Absorbsi
Amfetamin sangat efisien diabsorbsi di saluran cerna, nasofaring, cabang
trakheobronkus dan vagina. Penggunaan intravena akan langsung mencapai otak dalam
hitungan detik, sedangkan dengan cara ditelan setidaknya amfetamin memerlukan waktu
lebih lama untuk memberikan efek karena melalui proses pencernaan. Penggunaan
amfetamin secara intravena memberikan efek yang begitu besar karena memiliki
bioavaibilitas mencapai 100% (Tabel 1). Penggunaan dengan cara dihirup pertama kali
dikondensasikan di paru-paru dan secara cepat diabsorbsi ke dalam pembuluh darah.
Amfetamin mencapai kadar puncak dalam plasma sekitar 20 menit dan diperkirakan
memiliki bioavaibilitas dalam tubuh sebesar 67–90,3 % (Schep, et al., 2010).

Absorbsi molekul obat amfetamin dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara
lain Lipinski’s Rule of Five dari struktur amfetamin, sifat kepolaran struktur amfetamin
dan pH. Berdasarkan Lipinski’s Rule of Five struktur amfetamin (Gambar 1), amfetamin
memiliki tingkat absorbsi yang baik saat menembus membran karena telah memenuhi
aturan Lipinski’s Rule of Five. Amfetamin dapat terabsorbsi melalui celah-celah antara
sel-sel dinding saluran cerna, karena memiliki BM rendah yaitu <200 g/mol (Patrick,
2013).

Gambar 1 (NCBI, 2020b).

Berdasarkan sifat kepolarannya, amfetamin cenderung bersifat sangat lipofilik
(suka lemak/larut dalam lemak) karena pada strukturnya terdapat struktur benzen dan
atom karbon yang cenderung banyak (Gambar 2) sehingga mampu melewati jaringan
yang bersifat hidrofobik dalam membran sel seperti sawar otak dan kelenjar saliva
(NCBI, 2020c).

Gambar 2 (NCBI, 2020a).

 Berdasarkan pH, amfetamin terabsorbsi dengan baik di usus karena amfetamin
merupakan obat yang tergolong basa lemah, dapat dilihat dari struktur amfetamin
(Gambar 3) sendiri yang memiliki gugus amina –NH 2 (berdasarkan teori asam basa
bronsted lowry) (NCBI, 2020c). Amfetamin adalah basa lemah dengan pKa sekitar 9,9
(Torre, et al., 2004).

Gambar 3 (NCBI, 2020a).

2. Distribusi
Amfetamin pada umumnya memiliki ikatan protein rendah (<20%). Dalam
praktiknya, pengikatan yang rendah ini berarti bahwa hampir total jumlah obat yang
tersedia dalam plasma dapat berdifusi ke kompartemen ekstravaskular (bagian di luar
pembuluh darah). Mengenai distribusi dua isomer amfetamin, telah ditunjukkan bahwa
pengikatan protein dan volume distribusi (S)-(+) dan (R)-(-) enantiomer amfetamin
adalah serupa (Torre, et al., 2004).
Bagian senyawa yang larut dalam lemak (lipid-soluble) dari darah ke cairan atau
ke matriks lainnya diatur oleh pKa dan pH dalam setiap cairan biologis yang saling
terkait oleh persamaan Henderson-Hasselbach, yang memungkinkan perhitungan teoritis
rasio cairan terhadap konsentrasi plasma (Rasio F / P) (Torre, et al., 2004).
 Untuk distribusi amfetamin terjadi secara difusi yang bergantung pada sifat fisik
dan kimia obat tersebut serta pada gradien pH. pKa amfetamin adalah sekitar 9,9
sehingga memfasilitasi terjadinya difusi untuk melintasi membran. Karena amfetamin
adalah basa lemah dengan ikatan protein yang umumnya rendah, senyawa ini cenderung
terakumulasi dalam cairan biologis dan matriks dengan nilai pH lebih rendah daripada
plasma (pH 7,4) (Torre, et al., 2004).
Amfetamin didistribusikan hampir ke seluruh tubuh. Dalam suatu studi
melaporkan setiap dosis 0,25 mg/kg maka volume yang didistribusikan dalam tubuh
mencapai 3,73 ± 0,94 L/kg. Selain itu, amfetamin diduga dapat mengalami perpindahan
dari ibu kepada janinnya (Schep, et al., 2010).

3. Metabolisme
Amfetamin mengalami metabolisme dalam hati dengan melibatkan sistem
sitokrom isoenzim (CYP2D6). Amfetamin yang dimetabolisme akan menghasilkan
sejumlah metabolit dan beberapa diantaranya masih memiliki efek farmakologi lalu
sisanya akan disekresikan melalui urin. Metabolisme amfetamin di hati dapat melalui
beberapa cara, yaitu:

a. Jalur Aromatik Hidroksilasi

Jalur aromatik hidroksilasi merupakan jalur utama dalam proses metabolisme
amfetamin di dalam hati. Pada jalur ini akan dihasilkan fenolik amin yang
kemudian akan diekskresikan melalui urin atau terlebih dahulu berkonjugasi
dengan sulfat sebelum diekskresikan. Jalur aromatik hidroksilasi dipengaruhi oleh
aktivits enzim aromatic hidroksilasi (Gambar 4.i)
b. Jalur Beta Hidroksilasi
Jalur beta hidroksilasi dipengaruhi oleh aktivitas enzim β-hidroksilasi (Gambar
4.iii) yang memiliki kemampuan mengubah 4-OH amfetamin menjadi 4-OH
norefedrin. Bila cincin metabolit hidroksilasi (misalnya p-hidroksilasi
amfetamine) mengalami beta hidroksilasi akan dihasilkan p-hidroksilasi
norefedrin dan dapat diserap ke dalam ujung-ujung saraf norepinefrin dan
 kemungkinan dapat bereaksi sebagai neurotransmiter palsu dengan demikian akan
meningkatkan efek amfetamine.
(Cruickshank and Dyer, 2009 ; Schep, et al., 2010 ; Toolaney, 2007).

Gambar 4. Ringkasan jalur metabolisme amfetamin dalam liver dan beberapa enzim yang
berperan di dalamnya: (i) enzim aromatic hydroxylation, (ii) enzim Ndemethylation, (iii)
enzim β-hydroxilation (Schep, et al., 2010).

Senyawa 4-OH norefedrin merupakan metabolit terkecil amfetamin yang dapat

diserap ke dalam ujung-ujung saraf norepinefrin, tetapi metabolit ini masih bersifat aktif
sehingga kemungkinan dapat merangsang saraf pusat kembali.
(Cruickshank and Dyer, 2009 ; Schep, et al., 2010 ; Toolaney, 2007)
4. Eliminasi
Amfetamin secara dominan diekresikan melalui urin dan sisanya melalui keringat
dan feses. Sebesar 90% metabolit amfetamin diekresikan melalui urin dalam kurun waktu
2-4 hari paska penggunaan amfetamin. Tingkat eliminasi amfetamin sangat tergantung
pada pH urin, di mana urin dengan pH asam akan menghasilkan ekskresi amfetamin yang
lebih tinggi dan urin dengan pH basa akan menghasilkan ekskresi yang lebih rendah
(NCBI, 2020c). Karena struktur obat amfetamin (Gambar 5) bersifat basa lemah sehingga
tidak akan terbentuk banyak molekul pada kondisi urin dengan pH asam, jika tidak
terbentuk banyak molekul amfetamin tidak akan terreabsorbsi kembali sehingga dapat di
ekskresi dengan cepat.

Gambar 5 (NCBI, 2020a).

Kemudian amfetamin akan diionisasi oleh filtrasi glomerulus dan menurunkan
reabsobsi oleh renal tubulus. Hasil studi menunjukkan kecepatan eliminasi amfetamin
dari ginjal 214 ± 120 mL/menit setiap dosis 10 mg amfetamin. Proses eliminasi melalui
urin merupakan proses terbesar dalam mengeluarkan amfetamin dari tubuh, amfetamin
juga dapat dieliminasi ke dalam cairan rongga mulut yaitu saliva. Penelitian terbaru
amfetamin dapat diekskresikan ke dalam saliva beberapa jam setelah konsumsi
amfetamin (Cruickshank and Dyer, 2009 ; Logan, 2002 ; Schep, et al., 2010).
 DAFTAR PUSTAKA

Cruickshank, C.C. and Dyer, K.R., 2009. A Review of The Clinical Pharmacology of
Methamphetamine. Jounal Compilation. 104(10): 85-95.
Logan, B.K., 2002. Methamphetamine: Effects on Human Performance and Behavior. Forensic
Science Review. 14(1): 34-50.
NCBI, 2020a. Pubchem Compound Summary: Amphetamine, online.
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine#section=Structures,
diakses 24 Maret 2020).
NCBI, 2020b. Pubchem Compound Summary: Amphetamine, online.
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine#section=Chemical-and-
Physical-Properties, diakses 24 Maret 2020).
NCBI, 2020c. Pubchem Compound Summary: Amphetamine, online.
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine#section=Pharmacology
-and-Biochemistry, diakses 24 Maret 2020).
Patrick, G.L., 2013. An Introduction to Medicinal Chemistry, 5th Ed. United Kingdom: Oxford
University Press. 154-155.
Schep, L.J., Slaughter, R.J., and Beasley, D.M., 2010. The Clinical Toxicology of
Methamphetamine. Informa Health Care. 48(6): 75-95.
Toolaney, G.H., 2007. New Research on Methamphetamine Abuse. New York: Nova Science
Publisher. 1-30.
Torrer, R., et al., 2004. Clinical Pharmacokinetics of Amfetamine and Related Substances. Clin
Pharmacokinet, 43 (3).