Nama : Ummus Saadah Amri

Nim : 003810112020

3.5 SKALA DOSIS

Dosis yang diberikan sangat penting komponen dosis-respons hubungan.

Untuk menghitung dosis relevan dengan EHRA, mungkin perlu untuk melakukan
penskalaan dosis untuk mengkonversi dosis yang digunakan pada hewan untuk dosis
humanequivalent (HED) atau humanequivalent konsentrasi (HEC).

Dalam studi hewan terbentuk andalan banyak toksikologis informasi yang

digunakan dalam EHRA, dosisnya adalah umumnya dikenal dan dikendalikan. Itu
rute administrasi dalam studi hewan dan frekuensi pemberian mungkin tidak
relevan langsung dengan paparan kondisi yang terkait dengan lingkungan eksposur.

Misalnya, banyak penelitian pada hewan menggunakan pencampuran diet

untuk memberikan asupan bahan kimia uji dan maka perlu untuk mengukur
makanan asupan (atau gunakan asupan makanan standar faktor konversi) untuk
mengubah pola makan konsentrasi ke 'dosis'. Bahan kimia yang mudah menguap
atau debu yang diberikan oleh inhalasi rute (hanya hidung, kepala / hidung saja atau
dalam ruang paparan) mungkin intermiten jadwal pemaparan (mis. 6 jam / hari 5
hari / minggu) yang berbeda dari itu terkait dengan paparan lingkungan.

Faktor-faktor ini dapat dipertimbangkan pertimbangan dalam menggunakan

data untuk menghitung dosis yang setara dengan manusia paparan (lihat Bagian
4.11 untuk lebih lanjut diskusi tentang penskalaan waktu).

3.5.1 Penskalaan dosis antar spesies

Di mana penelitian pada hewan memberikan dosis data respons yang

digunakan dalam EHRA, penskalaan dosis untuk memberikan HED sangat penting
langkah dalam proses. Bertahun-tahun, bentuk konversi atau dosis paling sederhana
scaling telah ekspresi dari dosis berdasarkan massa setara - mis. sebagai mg / kg
berat badan. Ini sederhana pendekatan penskalaan masih sangat banyak digunakan
dalam EHRA, meskipun bentuk lain dari dosis konversi dapat memberikan taksiran
yang lebih baik dari HED.

Pemberian dosis berdasarkan tubuh luas permukaan (SA) telah digunakan

untuk konversi dosis hewan-manusia oleh banyak orang badan pengawas farmasi,
meskipun berdasarkan konversi langsung pada data farmakokinetik biasanya
tersedia untuk penilaian toksikologi agen terapi. Dimana beracun kinetic data
tersedia untuk meningkatkan konversi untuk jenis bahan kimia lainnya, ini juga
pendekatan yang disukai, meskipun data tersebut mungkin kurang tersedia untuk
penilai risiko terlibat dalam EHRA.

Pedoman kanker EPA tahun 1986 AS (dan banyak panduan EPA AS lainnya
catatan) merekomendasikan penskalaan berbasis SA faktor bw2 / 3 untuk
mengubah dosis oral dalam dosis setara hewan-manusia. Di 2005, pedoman EPA AS
tentang penskalaan mengusulkan mengubah skala berbasis SA faktor bw3 / 4,
meskipun banyak konversi dosis yang ditemukan dalam literature akan
menggunakan faktor bw2 / 3 sebelumnya. Itu pembaruan terbaru pedoman AS
tentang dosis penilaian respons dalam penilaian risiko (NRC 2008) juga
merekomendasikan faktor dosis bw3 / 4. Lebih detail pedoman tentang penggunaan
berat badan dan Faktor konversi SA untuk menghasilkan HED perkiraan ditemukan
dalam panduan AS (AS EPA 2005a hal. A7):

Sebagai standar untuk paparan oral, a dosis setara manusia untuk dewasa
diperkirakan dari data yang lain spesies oleh penyesuaian hewan menerapkan dosis
oral dengan faktor penskalaan berdasarkan berat badan terhadap kekuatan ¾.
Faktor yang sama digunakan untuk anak-anak karena sedikit lebih protektif daripada
menggunakan berat badan anak-anak. Ini faktor penyesuaian digunakan karena itu
merupakan penskalaan metabolism beri peringkat lintas hewan dengan ukuran
berbeda. Karena faktor menyesuaikan untuk a parameter yang dapat ditingkatkan
dan dibawa ke yang lebih canggih pemodelan toxicokinetic saat data tersebut
menjadi tersedia, mereka biasanya lebih disukai daripada opsi default.

Untuk pemaparan terhirup, manusia dosis setara untuk orang dewasa

diperkirakan oleh metodologi default yang menyediakan perkiraan deposisi paru
dan dosis internal.

Di mana dosis oral dinyatakan dalam beberapa bagian per juta (ppm) dalam
diet atau minum air, dosis perlu diubah hingga mg / kg berat badan menggunakan
sesuai perkiraan konsumsi makanan atau air dan berat badan (lihat WHO 1987;
Faustman & Omenn 1996).

3.5.2 Penskalaan rute-ke-rute

Seringkali data toksikologis tidak tersedia untuk rute yang paling tepat
paparan bagi manusia. Misalnya saja Data karsinogenisitas oral mungkin tersedia
dari mana nilai referensi telah dihitung (mis. faktor kemiringan kanker - CSF),
sedangkan paparan lingkungan oleh rute oral, dermal dan inhalasi mungkin menjadi
penting. Jadi, ekstrapolasi dari satu rute eksposur ke yang lain mungkin perlu; ini
perlu dinilai pada kasus per kasus tergantung pada data yang tersedia.
 Salah satu pertimbangan penting dalam ekstrapolasi rute-toroute adalah
menentukan apakah efek kesehatan yang merugikan dilokalisasi ke situs paparan
atau apakah mereka a konsekuensi dari distribusi sistemik.

Jika efek terlokalisasi pada paparan situs dan bukan konsekuensi dari
distribusi agen secara sistemik, kemudian tidak tepat untuk memperkirakan dosis ke
rute paparan yang berbeda. Jika efeknya adalah konsekuensi dari penyerapan dan
distribusi sistemik agen, kemudian penskalaan dosis di antara rute paparan perlu
memperhitungkan bioavailabilitas agen dengan rute yang berbeda.

Karena itu, bioavailabilitas penting pertimbangan saat mengekstrapolasi

dosis yang diterapkan ke berbagai rute paparan. Namun, faktor tambahan mungkin
perlu dipertimbangkan, seperti perbedaan fisiologis antara spesies saat
memperkirakan, misalnya, dari pajanan inhalasi pada hewan terhadap oral paparan
pada manusia atau sebaliknya. Itu penilai harus memasukkan informasi tentang
ketersediaan hayati bahan kimia tersebut dalam studi eksperimental di final
melaporkan.

Dalam kasus di mana data bioavailabilitas tidak tersedia, petunjuk penting

dapat diperoleh dari sifat fisik dan kimia dan keadaan fisik agen (mis. cair, padat,
gas).

Dasar untuk penerapan GAF ke dosis oral diuraikan dalam US EPA pedoman
penilaian risiko kulit (US EPA 2004b). Penyesuaiannya adalah tidak perlu bilamana
bioavailabilitas oral mendekati 100 persen karena diasumsikan baik itu oral maupun
dermal rute akan memberikan target yang setara dosis jaringan. Panduan EPA AS
merekomendasikan penyesuaian ketika:

• data toksisitas dari yang kritis studi dosis oral didasarkan pada dosis yang
diberikan, dan
• ada yang bisa dipertahankan secara ilmiah database yang menunjukkan
penyerapan gastrointestinal dari a media mirip dengan yang digunakan dalam
studi kritis (air, pakan atau gavage kendaraan) secara signifikan kurang dari 100
persen (mis. <50 persen). Pemotongan 50 persen diusulkan karena dianggap
mencerminkan intrinsic variabilitas data dari penyerapan studi.

Ada relatif sedikit zat untuk GAF mana yang telah ditentukan. Panduan EPA
AS (US EPA 2004b) telah GAF ditabulasi untuk beberapa logam yang dipilih dan
metaloid, yang hanya lima sembilan terdaftar memiliki GAF di bawah 50 persen.

Penskalaan dosis rute-ke-rute terutama dilakukan untuk menyesuaikan

dosis yang digunakan pada hewan studi, tetapi itu sama pentingnya pertimbangan di
mana data manusia digunakan.
 3.5.3 Faktor-faktor lain dalam penskalaan dosis

Untuk pajanan inhalasi, dosis dinyatakan sebagai mg / m3  atau ppm

mungkin perlu dikonversi menjadi mg / kg berat badan dalam spesies uji dengan
perhitungan berdasarkan sifat fisik agen dan volume menit dan tingkat pernapasan
dari binatang (Kennedy Jr & Valentine 1994; EPA AS; 1994). Namun, lebih dari itu
pedoman US EPA terbaru (US EPA 2009a) mengusulkan bahwa konversi semacam itu
tidak dibutuhkan untuk zat yang terbawa melalui udara informasi toksikologis
menunjukkan a ambang batas dosis-respons (lihat Bagian 4.6 dan 4.12).

Proses untuk mengubah dosis berasal dari studi hewan ke HED atau
konsentrasi (HED / C) dirinci di AS Panduan EPA (US EPA 2005a). Prosedur untuk
menurunkan HED untuk partikel dan gas inhalasi telah dijelaskan oleh Di Marco dan
Buckett (1996)

3.6 KURVA DOSIS – TANGGAPAN BENTUK, KONSTRUKSI DAN ANALISIS

Elaborasi hubungan dosis-respons adalah elemen fundamental kontemporer

tugas beresiko. Ketersediaan manusia data tentang dosis-respons seringkali cukup
terbatas kecuali terstruktur dengan baik, secara etis eksperimen yang dibenarkan
dan dikontrol miliki telah dilakukan, studi Epidemiologi semoga bermanfaat untuk
memberikan perkiraan apakah risiko kesehatan dalam suatu populasi terpapar
bahan kimia lingkungan, atau kelompok bahan kimia, telah meningkat dibandingkan
dengan grup yang tidak terpapar atau populasi. Dalam beberapa kasus, dipelajari
kohort dapat dikategorikan dalam kaitannya untuk eksposur ke satu atau lebih
bahan kimia di lingkungan. Namun demikian data manusia jarang, jika pernah,
selengkap untuk keperluan membangun dosis– hubungan respons seperti yang
tersedia dari studi toksisitas terkontrol menggunakan binatang karena mereka
didasarkan pada estimasi paparan daripada actual paparan terukur. Sebagian besar
database default yang digunakan dalam sebagian besar risiko kesehatan penilaian
bergantung pada ekstrapolasi manusia risiko kesehatan berdasarkan dosis-respons
hubungan dari studi hewan.

Ada berbagai cara penokohan hubungan dosis-respons. Beresiko penilaian,

hubungan dosis-respons berdasarkan studi eksperimental pada hewan sering
ditandai seperti ditunjukkan pada Gambar 7. Dosis atau skala paparan adalah
umumnya logaritmik sedangkan responsnya skala mewakili proporsi dari hewan uji
yang merespons pada dosis bekas. Skala ini juga dapat dikonversi ke skala probit
berdasarkan pada property dari kurva distribusi Gaussian. Seperti itu suatu
transformasi dapat linierisasi besar bagian dari kurva dosis-respons.
 Model matematika dapat digunakan agar sesuai data eksperimental untuk
memuluskan kurva, tetapi, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7, data
menunjukkan dari mana kurva diturunkan bertebaran di sekitar hubungan ini.

Bentuk kurva dosis-respons di bawah rentang eksperimental dapat dimiliki

berbagai bentuk tergantung pada model bekas. Pilihan model harus, jika
memungkinkan, didasarkan pada mekanistik informasi.

Jelas bahwa dosis-respons berbeda hubungan bisa dijabarkan di mana

bahan kimia tersebut menyebabkan lebih dari satu bentuk toksisitas (mis. retardasi
pertumbuhan, toksisitas hepatorenal atau neurotoksisitas) (lihat Gambar 8). Dosis-
respons hubungan terjauh ke kiri (mis. terjadi pada kisaran dosis terendah) biasanya
akan mendorong penilaian risiko proses, kecuali dianggap itu efeknya (mis.
pembesaran hati ringan; mengubah aktivitas enzim tanpa jelas konsekuensi toksik)
tidak dipertimbangkan menjadi ‘merugikan’. Namun, aktivitas enzim perubahan,
seperti pelepasan laktat dehydrogenase dari jaringan ke dalam darah, biasanya
digunakan sebagai pengganti mengukur toksisitas organ, demikian juga halnya
relevan dengan penilaian risiko.

3.6.1 Risiko individu versus populasi

Ada diskusi ekstensif tentang model dan implikasi konseptual untuk

penilaian risiko kesehatan saat ekstrapolasi dari dosis-respons kurva yang
menggambarkan risiko individu bagi mereka yang mencirikan risiko dalam populasi
(NRC 2008). Perbedaan dalam sensitivitas individu dapat sangat mempengaruhi
bentuk populasi kurva dosis-respons.

Selain itu, ekstrapolasi populasi risiko dapat dipengaruhi oleh variabilitas

dalam paparan latar belakang atau kejadian spontan dari penyakit itu ditandai
dengan dosis individu– kurva respons atau oleh asumsi dibuat tentang apakah efek
dosis rendah paling baik diungkapkan dengan linear atau non-linear fungsi.