TUGAS TERSTRUKTUR PATOLOGI

Patofisiologi Hiperplasia Prostat Jinak dan Pembesaran Prostat Jinak

Disusun Oleh :
Kelompok 3
Albertus Wisnu Candra Pradana (I1C019001)
Dita Novia Maharani (I1C019011)
Dea Nabilla Zahra (I1C019015)
Atika Putri (I1C019023)
Naufal Rafli Aulia Rahman (I1C019029)
Adelia Dadi Adliani (I1C019047)
Fitri Munifa Cori (I1C019075)
Bayu Nugraheni (I1C019089)
Dosen Pembimbing : Laksmi Maharani, MSc, Apt.

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2020
 PENDAHULUAN
Hiperplasia prostat jinak - juga disebut BPH (Benign Prostatic Hyperplasia) - adalah
suatu kondisi pada pria di mana kelenjar prostat membesar dan tidak bersifat kanker. Hiperplasia
prostat jinak juga disebut hipertrofi prostat jinak atau obstruksi prostat jinak. Benign Prostatic
Hyperplasia (BPH) merupakan suatu penyakit yang paling sering terjadi pada pria lanjut usia.
BPH menyerang 30-40% pria berusia 40-an dan prevalensinya meningkat pada usia lebih dari 80
tahun. BPH adalah definisi histologis murni dan harus dibedakan dari pembesaran prostat jinak
(BPE), yang menggambarkan pembesaran prostat, dan gejala saluran kemih yang lebih rendah
(LUTS),

Patofisiologi BPH / BPE masih belum sepenuhnya dipahami. Peran dominan sistem
androgen dan reseptor androgen didefinisikan dengan baik. Reseptor androgen diekspresikan
dalam jaringan BPH di mana mereka diaktifkan oleh androgen dihidrotestosteron yang kuat.
Sintesis dihidrotestosteron berada di bawah kendali enzim 5a-reduktase, yang aktivitasnya
dimusuhi oleh finasterida dan dutasterida. Patomekanisme yang mengarah ke LUTS jauh lebih
kompleks daripada hanya BPH / BPE dan melibatkan beberapa pola urodinamik (misalnya,
detrusor overactivity / underactivity), perubahan dengan-dalam ultrastruktur urothelium dan
kandung kemih, status reseptor sistem antikolinergik, dan iskemia panggul.

Saat prostat membesar, kelenjar menekan dan menjepit uretra. Dinding kandung kemih
menjadi lebih tebal. Akhirnya, kandung kemih dapat melemah dan kehilangan kemampuan untuk
mengosongkan sepenuhnya, meninggalkan beberapa urin di kandung kemih. Penyempitan uretra
dan retensi urin menyebabkan banyak masalah yang terkait dengan hiperplasia prostat jinak.
Penumpukan urin di kandung kemih akan meningkatkan tumbuh bakteri sehingga dapat terjadi
infeksi saluran kemih.

Gejala dapat berupa sering buang air kecil, kesulitan mulai berkemih, aliran lemah,
ketidakmampuan untuk buang air kecil, atau hilangnya kontrol kandung kemih. Diagnosa BPH
dapat dilakukan dengan pemeriksaan colok dubur, urinalisis dan kultur urin, tingkat antigen
spesifik prostat, terkadang uroflowmetri dan ultrasonografi kandung kemih.
 PATOFISIOLOGI

Jalur Androgen

Prostat, seperti jaringan aksesori seks lainnya, dirangsang dalam pertumbuhannya,

dipelihara dan disekresi karena hormon dan faktor-faktor pertumbuhan tertentu terus ada.
Hormon yang paling utama berperan adalah testosteron. Serum testosterone berada di bawah
kendali hormon-hormon hipotalamus (LHRH) - hipofisis (LH / FSH) -tertestik (testosteron).
Testosteron yang berasal dari testis (95%) dan kelenjar ginjal (5%) adalah androgen serum utama
yang merangsang pertumbuhan prostat. Konsentrasi rata-rata testosteron dalam plasma adalah
sekitar 600 ng / mL dan tetap konstan antara usia 25-60 tahun, namun akan menurun secara
bertahap. Meskipun testosteron adalah androgen plasma primer, tampaknya yang berfungsi
sebagai prohormon dalam bentuk androgen yang paling aktif dalam prostat adalah
dihidrotestosteron (DHT). Regulasi hormonal BPH tergantung pada adanya reseptor androgen
dan estrogen. Selain itu, aktivitas enzim 5α-reduktase memainkan peran penting dalam
patogenesis BPH.

Reseptor Androgen (AR) secara luas dinyatakan dalam epithelium ringan dan stroma
yang berdekatan. Aksi AR dalam jaringan prostat ditingkatkan oleh koaktivator yang dapat
berinteraksi dengan N-terminal, pengikatan DNA dan / atau ligan domain pengikat reseptor.
Yang penting, perubahan dalam ekspresi AR yang sebanding dengan yang diamati dalam
jaringan kanker belum diamati pada gangguan jinak. Dengan demikian, tidak ada laporan dalam
literatur tentang amplifikasi gen AR, mutasi atau peningkatan interaksi dengan koordinator di
BPH. Perbedaan dalam jumlah pengulangan CAG polimorfik di wilayah N-terminal dari struktur
AR telah dilaporkan dalam literature, namun tidak ada konsensus dalam komunitas ilmiah
tentang relevansi klinis polimorfisme ini dalam patogenesis BPH / LUTS. Ditetapkan bahwa
reseptor dengan jumlah pengulangan CAG yang lebih rendah memiliki aktivitas transkripsi yang
lebih tinggi. Pengulangan CAG yang lebih pendek pada pasien BPH di Finlandia kurang umum,
bertentangan dengan harapan.

Untuk memahami dasar untuk gangguan terapeutik di BPH (Hiperplasia prostat jinak),
penting untuk menekankan bahwa 5α-reductase berperan atas sintesis / mengurangi kandungan
hormon androgen DHT (dihydrotestoteron). Penghambatan yang terjadi pada BPH lebih
menargetkan pada 5a-reduktase. Jaringan BPH (Hiperplasia prostat jinak) terdiri dari estrogen α
dalam stroma dan reseptor estrogen β dalam epitel. Perubahan epigenetic menyebabkan
perubahan ekspresi resepetor estrogen β. Dapat disimpulkan perubahan ekspresi reseptor stereoid
tidak mempengaruhi jaringan hiperplastik. Karena semakin banyak androgen DHT kuat yang
dihasilkan jaringan. Hiperplastik, maka digunakanlah agen anti-hormon untuk menekan aktivitas
AR (reseptor androgen).

Neuropeptide serotonin (5-HT) menurunkan regulasi AR (Reseptor androgen) yang

mencegah percabangan prostat. Percobaan agonis 5-HT yang berbeda menghasilkan hasil serupa
mengenai jalur persinyalan androgen. 5-HT merupakan komponen dari sel neuroendokrin yang
down-regulated dalam jaringan. Prostat jinak. Sel neuroendokrin berperan dalam perkembangan
kanker prostat, namun memiliki efek yang berbeda pada BPH. Asam vanili (agen anti-inflamasi)
berperan untuk melemahkan efek dari testoteron pada jaringan BPH. Asam vanili terbukti
menghambat AR, reseptor estrogen α dan koaktivator reseptor steroid 1. Penyelidikan onkogen
Bcl-2 dan BCl-xl dalam jar. BPH setelah pengobatan finasteride telah dilakukan. Tidak ada efek
finasteride yang dilaporkan. Penghambatan 5a-reduktase tidak parallel dengan penghambatan
kedua onkogen Bcl. Efek penghambatan finasteride pada proliferasi sel diamati dengan adanya
c-Jun. Dasar terapi penggunaan dutasteride inhibitor 5a-reduktase pada gangguan prostat jinak
dan ganas telah ditetapkan. Penggunaan dutasteride dan testoteron secara Bersama dapat
menghambat pertumbuhan sel BPH-1.
 Ada beberapa pilihan untuk mengganggu pertumbuhan sel BPH. Sebagai contoh,
metforminn yang dikenal dengan sifat anti-poliferatif dan pro-apoptosisnya. Metformin
melawan efek testosteron pada pengaturan-atas reseptor estrogen α dan regulasi-turun estrogen β
dalam model hewan. Metformin tidak menimbulknan efek pada 5a-reduktase tetapi menurunkan
mRNA untuk IGF dan reseptornya. Akibatnya metformin bertindak sebagai faktor pro-apoptosis
melalui jalur penghambatan akut. IGF mengatur proliferasi dan apoptosis sel melalui sistem
kompleks yang bergantung pada ekspresi reseptor dan protein pengikat. Protein pengikat IGF-3
terukur lebih tinggi dalam kompartemen stroma prostat, protein ini penting untuk
mentransformasikan TGF-β oleh mekanisme yang tidak bergantung pada IGF. Atas dasar ini,
dapat disimpulkan poros IGF adalah target yang valid untuk pendekatan baru terapi BPH.

Regulasi hormonol BPH dapat dikendalikan dengan menggunakan senyawa makanan jika
diistilahkan dalam kasus BPH. Di antaranya adalah polifenol, flavonoid dan isoflavonoid yang
terkandung dalam buah-buahan dan sayuran. Kemudian ada ekstrak buah delima yang memiliki
sifat anti-inflamasi dan anti oksidatif yang mengurangi kenaikan testosteron dalam berat prostat
dan mencegah perubahan histologis yang diinduksi hormon. Demikian pula ada ginseng, efeknya
sebagian didasarkan pada penghambatan reseptor adenerenenik di BPH.

Ringkasnya opsi teraupetik untuk BPH/BPE/LUTS dapat didasarkan pada antagonisme

antara hormon androgenik dan astrogenik. Antagonisme sistem ini dalam kombinasi dengan
inhibitor 5a-reduktase mungkin menjadi pilihan yang berharga dalam pengobatan BPH di masa
depan.

Renovasi Jaringan Terkait Usia

Ada 2 faktor resiko terkait pengembangan hyperplasia prostat jinak dan pembesaran
prostat jinak yaitu penuaan dan androgen. Renovasi jaringan prostat di zona transisi ditandai
oleh (1) Sel basal hipertrofik ; (2) Perubahan sekresi sel organic yang menyebabkan kalsifikasi,
saluran tersumbat dan peradangan; (3) Infiltrasi limfositik dengan produksi sitokin proinflamasi;
(4) Peningkatan produksi spesies oksigen radikal yang menyebabkan sel epitel dan stroma rusak;
(5) Peningkatan fibroblast dasar dan produksi TGF-beta, peningkatan ini mengarah pada
proliferasi stroma, transdifferensiasi dan produksi matriks; (6) Mengubah persarafan otonom, hal
ini dapat mengurangi relaksasi dan menyebabkan tonus adrenergic tinggi; (7) Mengubah fungsi
sel neuroendokrin dan melepaskan peptida neuroendokrin

Peradangan

Peradangan juga berperan dalam pengembangan hyperplasia prostat jinak. Peradangan

local dapat dipicu oleh virus atupun bakteri, yang menyebabkan sekresi sitokin, kemokin dan
faktor pertumbuhan yang terlibat dalam respon peradangan dengan pertumbuhan sel-sel prostat
epitel dan stroma. Respon peradangan ditandai dengan pelepasan protagonik prostat setelah
kerusakan jaringan yang akan membuat kekebalan tubuh peka dan terjadi reaksi autoimun.
Faktor penting dalam proses ini adalah sel stroma prostat yang mengaktifkan limfosit CD 4+¿ ¿ ,
kemokin dan sitokin proinflamasi, seperti interleukin 8 yang merupakan turunan stroma.
Peradangan prostat dikaitkan dengan perkembangan klinis secara keseluruhan dan peningkatan
resiko retensi urin serta kebutuhan untuk operasi.

Faktor Metabolik

Hasil dari beberapa studi pra-klinis dan klinis menunjukkan bahwa beberapa penyebab
penyimpangan metabolik yaitu berkaitan dengan usia seperti sindrom metabolik, obesitas,
dislipidemia dan diabetes. Hal tersebut merupakan faktor yang penting dalam pengembangan dan
perkembangan BPH / LUTS seperti yang telah dijelaskan dalam (Gbr. 2).
  Sindrom metabolik dan komorbiditas terkait,

Contoh : perubahan steroid jenis kelamin dan peradangan tingkat rendah, terkait dengan
perkembangan dan perkembangan BPH / LUTS (Gbr. 2). Disebutkan dalam studi Longitudinal
Baltimore untuk Penuaan melalui kohort, masing-masing 1 kg / m 2 peningkatan indeks massa
tubuh (BMI) sesuai dengan 0,4-mL peningkatan volume prostat.

 Obesitas (BMI> 35 kg / m 2)

Peserta memiliki 3,5 kali lipat peningkatan risiko pembesaran prostat dibandingkan dengan non-
obesitas (BMI <25 kg / m 2)

Aspek sindrom metabolik paling banyak dikaitkan dengan BPH / BPE. Hal itu
disebabkan karena kehadiran sindrom metabolik dikaitkan dengan tingkat pertumbuhan BPE
tahunan yang lebih tinggi, peningkatan aktivitas simpatis dan LUT . Mekanisme patofisiologis
yang mendasari dalam hubungan faktor-faktor metabolik dengan BPH / BPE / LUTS tidak
sepenuhnya dipahami, tetapi peradangan sistemik, iskemia pelvis dan peningkatan aktivitas
simpatis dapat berperan.

Faktor Resiko dan Pencegahan Penyakit

Selama beberapa dekade telah ada 2 faktor risiko yang diterima, yang telah ditentukan
dengan baik untuk pengembangan BPH / BPE: keberadaan testis yang berfungsi pada masa
pubertas sebagai elemen dan usia permisif yang diperlukan. Peran testosteron / DHT lebih lanjut
dibuktikan dengan tidak adanya pembesaran prostat dan juga kanker prostat pada pria dengan
cacat genetik 5α-reductase tipe II dan mereka yang dikebiri sekitar usia pubertas (kasim).
Sejumlah penelitian epidemiologis telah berupaya mengidentifikasi korelasi dan faktor risiko
BPE / LUTS, seperti agama, faktor sosial ekonomi, aktivitas seksual, vasektomi, merokok dan
alkohol. Studi-studi ini gagal menunjukkan hubungan yang konsisten dengan BPE / LUTS.

Ada bukti agregasi keluarga LUTS laki-laki, meskipun penelitian yang lebih baru
menunjukkan hanya hubungan yang sederhana. Dalam studi di Olmsted County, misalnya,
memiliki ayah atau saudara laki-laki dengan riwayat didiagnosis BPE dikaitkan dengan rasio
odds 1,5 untuk LUTS sedang dan berat pada awal, dan risiko tersebut tampaknya kumulatif,
dengan 2 atau lebih banyak kerabat yang terkena memberikan risiko yang lebih besar. Studi
kembar memberikan perkiraan heritabilitas yang kurang dikacaukan oleh faktor lingkungan atau
gaya hidup yang dapat dibagi dalam keluarga. Beberapa studi kembar telah mengkonfirmasi
heritabilitas BPH / BPE / LUTS dalam kisaran 50-70%, menunjukkan heritabilitas yang sama
dengan banyak penyakit kompleks. Sebuah metaanalisis baru-baru ini bertujuan untuk
mengidentifikasi kandidat polimorfisme / gen untuk BPH / LUTS dan hanya menghasilkan
beberapa varian risiko genetik yang diduga dapat diulangi di seluruh populasi. Ulasan ini
termasuk juga varian genetik yang paling sering dikutip dalam konteks ini, jumlah pengulangan
CAG dalam AR. Para penulis mengamati bukti yang konsisten dari pengurangan risiko LUTS
yang hanya terkait dengan varian rs731236 umum dari gen reseptor vitamin D.

Tingginya prevalensi penyakit dan dampak sosial ekonomi menimbulkan masalah

pencegahan penyakit. Studi jangka panjang dengan finasteride dan dutasteride 5α-reductase
menunjukkan bahwa kedua obat mengurangi risiko retensi urin akut dan kebutuhan untuk
operasi, dimana kerjanya dengan cara memperkecil kelenjar prostat dg menghambat konversi
testosteron menjadi dihidrotestosteron. Namun, untuk indikasi "pencegahan" pada pria tanpa atau
hanya LUTS ringan, kedua obat ini tidak berlisensi terutama karena risiko biaya / efek samping /
rasio manfaat masih belum jelas. Apakah mempromosikan gaya hidup yang lebih sehat (sindrom
metabolik) dapat mengubah kecenderungan pria untuk mengembangkan BPH / LUTS masih
harus diperjelas dalam uji coba terkontrol skala besar dan jangka panjang.

Perspektif Klinis

Perkembangan LUTS adalah proses multifaktorial dengan BPH / BPE dan perubahan
urodinamik menjadi co-faktor penting. Aspek lain yang relevan adalah respon kandung kemih
terhadap benign prostatic obstruction, yaitu, perkembangan detrusor overactivity atau detrusor
hypoacontractility. Model urodinamik yang paling sering ditemui pada pria lansia dengan LUTS
adalah detrusor overactivity (60%), sementara benign prostatic obstruction hanya muncul sekitar
30-40%. Mediator penting lainnya adalah peradangan, aterosklerosis, disfungsi urothelial, status
reseptor α- dan anti-muskarinik, dll.

Standar perawatan didefinisikan oleh pedoman berbasis bukti, seperti dari European
Association of Urology (EAU). Pengawasan pria dengan LUTS karena BPH/BPE didorong oleh
status gejala, parameter obyektif (volume residu pasca-void dan uroflowmetri), risiko
perkembangan penyakit, dan adanya komplikasi terkait BPH, seperti recurrent urinary retention,
bladder stones atau hidronefrosis / penurunan fungsi ginjal.

Pada pria dengan gejala ringan (IPSS < 8), tidak ada komplikasi dan risiko perkembangan
penyakit rendah, watchful waiting yang konservatif direkomendasikan. Pada mereka dengan
gejala sedang / berat dan tidak ada komplikasi, terapi medis disarankan. Obat-obatan berikut saat
ini digunakan, baik tunggal atau dalam berbagai kombinasi: ekstrak tanaman (tingkat bukti yang
rendah), α-blocker (bukti level I, efek sedang pada LUTS, uroflowmetri, dan volume residu
pasca-void, tidak berpengaruh pada volume prostat dan perkembangan penyakit), inhibitor 5α-
reduktase (bukti level I, efek sedang pada LUTS, uroflowmetri, dan volume residu pasca-void,
pengurangan volume prostat 20-30% dan berefek terhadap perkembangan penyakit [retensi urin /
risiko untuk operasi]), dan inhibitor PDE-5 (bukti sedang, efek sedang pada LUTS,
uroflowmetri, dan volume residu pasca-void, tidak ada efek pada volume prostat / perkembangan
penyakit, efikasi jangka panjang tidak diketahui). Peran ekstrak tumbuhan dan obat antiinflamasi
dibahas secara kontroversial dan tidak direkomendasikan oleh pedoman.

Dalam 2 dekade terakhir, beberapa prosedur invasif minimal sebagai alternatif untuk
pendekatan bedah konvensional telah dikembangkan, seperti transurethral microwave
thermotherapy, transurethral needle ablation, interstitial laser coagulation dan, baru-baru ini,
UroLift, sistem Rezum, embolisasi atau akuablasi prostat. Banyak dari teknik ini telah
ditinggalkan terutama karena data jangka panjang yang mengecewakan.

Selama lebih dari 50 tahun, prosedur bedah standar adalah reseksi transurethral prostat
dengan data jangka panjang yang sangat baik yang tidak tertandingi oleh teknik alternatif.
Prostatektomi terbuka (yang merupakan standar bedah untuk pasien dengan prostat melebihi 80-
100 mL) semakin dipaksa kembali oleh berbagai teknik enukleasi yang menghasilkan hasil
fungsional yang serupa namun dengan morbiditas yang jauh lebih rendah, seperti risiko
perdarahan, durasi kateterisasi dan rawat inap. Sebagaimana diuraikan dalam pedoman BPH /
LUTS, pendekatan bedah harus dilakukan masing-masing berdasarkan risiko bedah (anestesi,
perdarahan), volume prostat, dan preferensi pasien (pemeliharaan fungsi seksual).
 REFERENSI

Madersbacher, S., Sampson, N., & Culig, Z. 2019. Pathophysiology of Benign Prostatic
Hyperplasia and Benign Prostatic Enlargement: A Mini-Review. Gerontology, 65(5), 458–
464. https://doi.org/10.1159/000496289.