REVIEW Open Access Nebulised heparin sebagai pengobatan COVID-19: alasan ilmiah

dan seruan untuk bukti acak

Frank MP van Haren1,2 *, Clive Page3, John G.Laffey4,5, Antonio Artigas6, Marta Camprubi-Rimblas7, Quentin Nunes8, Roger
Smith9, Janis Shute10 , Mary Carroll11, Julia Tree12, Miles Carroll12, Dave Singh13, Tom Wilkinson11 dan Barry
Dixon9AbstrakNebulised unfractionated

Heparin (UFH) memiliki alasan ilmiah dan biologis yang kuat dan memerlukan
penyelidikan segera atas potensi terapeutiknya, untuk sindrom gangguan pernapasan akut yang
diinduksi COVID-19 (ARDS) .
ARDS COVID-19 menampilkan ciri khas kerusakan alveolus difus dengan aktivasi
koagulasi paru ekstensif yang menghasilkan deposisi fibrin di mikrovaskulatur dan pembentukan
membran hialin di kantung udara. Pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang menunjukkan
penyakit parah memiliki tingkat sitokin inflamasi yang tinggi dalam cairan lavage plasma dan
bronchoalveolar serta koagulopati yang signifikan. Ada hubungan yang kuat antara perluasan
koagulopati dan hasil klinis yang buruk. Tindakan anti-koagulan dari UFH nebulised membatasi
deposisi fibrin dan trombosis mikrovaskuler.
Percobaan pada pasien dengan cedera paru akut dan kondisi terkait menemukan UFH
inhalasi mengurangi ruang mati paru, aktivasi koagulasi, trombosis mikrovaskular dan kerusakan
klinis, mengakibatkan peningkatan waktu bebas dari dukungan ventilasi. Selain itu, UFH
memiliki sifat anti-inflamasi, mukolitik dan anti-virus dan, secara khusus, telah terbukti
menonaktifkan virus SARS-CoV-2 dan mencegah masuknya virus tersebut ke dalam sel
mamalia, sehingga menghambat infeksi paru oleh SARS-CoV-2. Selain itu, studi klinis telah
menunjukkan bahwa UFH inhalasi dengan aman meningkatkan hasil pada penyakit pernapasan
inflamasi lainnya dan juga bertindak sebagai mukolitik yang efektif pada pasien pernapasan
penghasil dahak.
UFH tersedia secara luas dan murah, yang mungkin membuat pengobatan ini juga dapat
diakses oleh negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. Sifat terapeutik yang
berpotensi penting dari UFH nebulisasi ini menggarisbawahi perlunya uji coba skala besar yang
dipercepat untuk menguji potensinya dalam mengurangi kematian pada COVID-19

Kata kunci: COVID-19, ARDS, SARS, Nebulised heparin, Unfractionated heparin,

SARS-CoV-2
 Pendahuluan Pada bulan Desember 2019, sebuah novel coronavirus (sindrom re-spiratori
akut parah coronavirus 2, SARS-CoV-2) muncul di Cina dan telah sejak menyebar secara global.
Sebagian besar pasien yang dirawat di rumah sakit dengan coronavirus disease 2019 (COVID-
19) mengembangkan kriteria sindrom distres pernapasan akut (ARDS) menurut definisi Berlin
[1-3]. ARDS adalah cedera paru-paru akibat inflamasi akut, terkait dengan peningkatan
permeabilitas vaskular paru, peningkatan berat paru-paru, dan hilangnya jaringan paru-paru yang
teraerasi, yang memengaruhi 23% pasien yang sakit kritis dengan ventilasi mekanis. Kematian
rumah sakit dariARDS diperkirakan antara 35 dan 46% tergantung pada tingkat keparahanARDS
[4, 5].
Angka kematian di © The Author (s). 2020 Open Access Artikel ini dilisensikan di
bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan,
berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi
Creative Commons, dan tunjukkan jika perubahan telah dilakukan.
Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam Creative
Commonslicence artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit materi tersebut. Jika materi
tidak termasuk dalam Creative Commonslicence artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak
diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda
perlu mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta.
Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http: //creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Pengesampingan Dedikasi Domain Publik Creative Commons
(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang dibuat tersedia
dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk data.
* Korespondensi: frank.vanharen@anu.edu.au1Australian National University, Medical
School, Canberra, Australia2Intensive Care Unit, the Canberra Hospital, Canberra,
AustraliaDaftar lengkap penulis informasi tersedia di akhir artikel van Harenet al. Perawatan
Kritis (2020) 24: 454 https://doi.org/10.1186/s13054-020-03148-2
Pasien covid 19 dengan ARDS tampaknya lebih tinggi, hingga 66% [2]. Telah
disarankan bahwa ARDS terkait COVID-19 pneumonia adalah penyakit tertentu atau mungkin
fenotipe spesifik ARDS, yang ciri khasnya adalah hipoksemia berat yang awalnya terkait dengan
mekanisme paru-paru yang relatif terjaga dengan baik [6, 7].
Penjelasan yang mungkin untuk hipoksemia berat yang terjadi pada paru-paru yang
patuh adalah hilangnya regulasi perfusi paru dan vasokonstriksi hipoksia. Selain itu, pasien
ARDS COVID-19 memiliki penanda koagulasi plasma yang lebih tinggi, seperti D-dimer,
peningkatan waktu protrombin, dan jumlah trombosit yang lebih rendah [2, 8-12]. Disfungsi
endotel dan trombosis mikrovaskular juga dapat menjelaskan temuan paru spesifik pada COVID-
19 berat — ruang mati yang tinggi dan gangguan oksigenasi jika tidak ada penurunan signifikan
pada kepatuhan paru.
Studi post-mortem dan biopsi paru pasien SARS-CoV-2 dengan ARDS memang
menunjukkan deposisi fibrin paru dengan membran hialin di ruang alveolar dan trombi mikro-
vaskular paru yang luas [13-15]. Keparahan penyakit paru juga terkait dengan host agresif respon
inflamasi terhadap infeksi SARS-CoV-2, dengan pelepasan badai sitokin yang tidak terkontrol
menyebabkan kerusakan pada organ lain termasuk sistem jantung, hati dan ginjal [16].
Dalam ulasan terfokus ini, kami menyajikan alasan biologis dan ilmiah untuk
penggunaan UFH nebulised untuk pneumonia COVID-19 dan ARDS pada pasien rawat inap dan
menyerukan pendekatan global yang mendesak untuk menyelidiki potensi terapeutiknya untuk
kondisi yang menghancurkan ini.
Alasan biologis: patofisiologi COVID-19 Patofisiologi ARDS terkait COVID-19
diringkas pada Gambar 1a dan ditandai dengan kerusakan al-veolar difus, hiperinflamasi,
koagulopati, DNAneutrofil ekstraseluler traps (NETS), hyal ine mem-branes dan microvascular
thrombosis.
Infeksi, inflamasi dan koagulopati SARS-CoV-2 berikatan dengan angiotensin-
converting enzyme-2 (ACE-2) untuk masuk ke sel. ACE-2 secara luas diekspresikan 1aLuka
paru pada penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sindrom
pernapasan akut berat berikatan dengan enzim pengubah angiotensin 2 (ACE-2) terutama pada
sel alveolar tipe II. Setelah endositosis dari kompleks virus, ACE-2 permukaan diturunkan
regulasi, menghasilkan akumulasi angiotensin II tanpa hambatan.
SARS-CoV-2 selanjutnya menyebabkan cedera paru melalui aktivasi makrofag
residensial, limfositapoptosis, dan neutrofil. Makrofag menghasilkan sitokin dan kemokin,
menghasilkan badai sitokin. Eksudat inflamasi yang kaya akan faktor koagulasi yang ditularkan
melalui plasma memasuki ruang alveolar, diikuti oleh ekspresi faktor jaringan oleh sel epitel
alveolar dan makrofag serta pembentukan fibrin dan membran hialin. Neutrofil di alveoli
menyebabkan pembentukan NET, terdiri dari DNA ekstraseluler, histon sitotoksik, dan elastase
neutrofil, yang menyebabkan cedera paru lebih lanjut.
COVID-19 juga menyebabkan kerusakan endotel mikrovaskular yang menyebabkan
peningkatan permeabilitas, ekspresi faktor jaringan dengan aktivasi koagulasi dan pembentukan
trombus. B. Efek yang diusulkan dari inhalasi nebulisedunfractionated heparin (UFH) pada
cedera paru-paru COVID-19. UFH mencegah SARS-CoV-2 dari mengikat ACE-2 dan
memasuki sel alveolar. UFH mengurangi pembentukan membran hialin dan trombosis
mikrovaskuler, melawan hiperinflamasi dan pembentukan jaringan, meningkatkan pelepasan NO
dengan vasodilatasi dan juga memiliki sifat mukolitik. NET, perangkap ekstraseluler neutrofil;
SARS-CoV-2, virus korona sindrom pernapasan akut parah 2; ACE-2, enzim pengubah
angiotensin 2; COVID-19, penyakit virus korona 2019.
Izin diberikan oleh © Beth Croce, Bioperspective.com untuk menggunakan kembali
sosok van Harenet al. Perawatan Kritis (2020) 24: 454 Halaman 2 dari 11 di paru-paru, terutama
pada sel epitel alveolar tipe II, tetapi juga pada sel epitel bronkial dan pada sel endotel arteri dan
vena [17, 18].
Pembajakan ACE-2 mencegah degradasi angiotensin II. Sinyal angiotensin II melalui
reseptor angiotensin tipe 1, menyebabkan vasokonstriksi dan cedera paru, termasuk cedera
endotel yang menyebabkan ekspresi faktor jaringan dan koagulasi kaskadeaktivasi [19].
Inflamasi dan apoptosis endotel yang meluas yang menyebabkan disfungsi endotel pada
beberapa organ berhubungan dengan infeksi virus langsung pada sel endotelial pada COVID-19,
serta respon yang dimediasi oleh imun terhadap infeksi sel alveolar paru, dan keadaan apro-
koagulan [20] Pasien dengan SARS-CoV-2 yang menunjukkan penyakit parah, termasuk ARDS,
kegagalan multi-organ, dan kematian, memiliki tingkat sitokin inflamasi ('cytokine storm')
plasma dan BALF; penanda plasma koagulasi yang lebih tinggi, seperti D-dimer; dan
peningkatan prothrombintime dan jumlah trombosit yang lebih rendah [2, 8-11, 21-23].
Respon inflamasi disfungsional ag-gressive setelah pyroptosis dari sel yang terinfeksi
virus sangat terlibat dalam kerusakan paru-paru [16]. Misalnya, konsentrasi plasma dari berbagai
sitokin pro-inflamasi lebih tinggi pada pasien ICU dan pasien non-ICU yang terinfeksi SARS-
CoV-2 dibandingkan pada orang dewasa sehat, dan beberapa agen ini juga lebih tinggi pada
pasien ICU daripada pasien non-ICU. [9]. Selain itu, peningkatan plasmaIL-6 dilaporkan
menjadi prediktor kematian, menunjukkan bahwa kematian mungkin didorong oleh hiper-
inflamasi yang diinduksi oleh virus [21, 22].
Ekspresi sejumlah besar sitokin juga meningkat pada sampel BALF dari pasien COVID-
19 dibandingkan dengan kontrol [23]. Akhirnya, perangkap ekstraseluler neutrofil DNA
intravaskular (NET) telah dilaporkan pada pasien COVID-19, di mana mereka dapat
berkontribusi pada pelepasan sitokin, koagulopati dan kegagalan respirasi [24, 25]. Pembentukan
membran hialin COVID-19 dikaitkan dengan perkembangan ARDS fitur khas dari kerusakan
alveolar difus [26-30].
Ciri khas histologis ARDS adalah jaring afibrin di kantung udara, yang dikenal sebagai
bran hialin, tempat leukosit menempel dan memanifestasikan respons peradangan yang
mengakibatkan kerusakan alveolard difus. Pembentukan membran hialin adalah manifestasi yang
konsisten dan awal dari respon inflamasi diARDS [27, 30-33]. Hasil pembentukan membran
hialin dari masuk ke dalam ruang alveolus dari eksudat inflamasi yang kaya akan faktor
koagulasi yang terbawa plasma. Ekspresi selanjutnya dari faktor jaringan oleh sel epitel alveolar
dan makrofag memicu konversi faktor koagulasi menjadi fibrin dan pembentukan membran
hialin [34]. Dalam kondisi pro-inflamasi, sel epitel alveolar dan makrofag juga mengekspresikan
inhibitor aktivator plasminogen-1, yang mencegah pembuangan membran ini melalui fibrinolisis
endogen-ous [32, 35].
Koagulasi paru terlihat jelas dalam peningkatan penanda pembentukan trombin, faktor
jaringan terlarut dan aktivitas faktor VIIa yang ditemukan di cairan lavage bronchoalveolar
(BALF) dari pasien ARDS, bersama dengan peningkatan pelepasan inhibitor aktivator plasmino-
gen-1 [36]. Pembentukan membran hialin dapat menyebabkan cedera paru melalui sejumlah
mekanisme. Membran hialin membentuk penghalang fisik sehingga membatasi difusi gas.
Kepatuhan alveolar dan tindakan surfaktan juga dibatasi oleh pembentukan fibrin di al-
veoli yang berkontribusi pada atelektasis, dan akhirnya, peletakan matriks fibrin dapat
meningkatkan fibrosis paru berikutnya [32, 37]. Trombosis mikrovaskular Akumulasi fibrin di
kapiler paru dan vena , yang menyebabkan trombosis mikrovaskuler, merupakan gambaran awal
dari ARDS dan tingkat akumulasi fibrin ini berkorelasi dengan keparahan cedera paru [38-41].
Menanggapi sitokin inflamasi, tempat tidur kapiler paru, venula dan arteriol
mengekspresikan faktor jaringan pada sel endotel dan ini memicu konversi faktor koagulasi
plasma menjadi fibrin [42]. Aktivasi sitokin dari NETosis dan keberadaan NET intravaskuler
selanjutnya dikaitkan dengan inisiasi trombosis di arteri dan vena, dan jaringan NET yang
berputar pada tingkat tinggi di COVID-19 dapat memicu oklusi mikro-emboli pembuluh darah
kecil di paru-paru, jantung dan ginjal [24, 25]. Trombosis mikrovaskular yang luas telah
dibuktikan dalam studi histologis ARDS [39, 40].
Studi Angio-grafis menunjukkan sejauh mana gangguan mikrovaskuler berkorelasi
dengan tingkat keparahan kegagalan pernapasan dan dengan kematian [38, 39]. Trom-bosis
mikrovaskuler meningkatkan ruang mati paru dan peningkatan ruang mati atau rasio ventilasi
pengganti di samping tempat tidur terbukti menjadi penanda independen mortalitas diARDS [43,
44]. Trombosis mikrovaskuler juga menyebabkan peningkatan resistensi vaskular paru, yang
dapat menyebabkan gagal jantung kanan [45]. Ada hubungan yang kuat antara perluasan
koagulopati dan hasil klinis yang buruk.
Dalam serangkaian kasus dari 183 pasien COVID-19, mereka yang meninggal memiliki
D-dimer yang sangat meningkat, produk degradasi fibrin yang meningkat, waktu protrombin
yang lebih lama dan tromboplastintime parsial yang teraktivasi dibandingkan dengan orang yang
selamat pada saat masuk, sering memenuhi kriteria untuk koagulasi intravaskular diseminata [46
Kelainan koagulasi serupa dijelaskan dalam seri kasus lain dan peningkatan kadar D-dimer
dikaitkan dengan hasil klinis [2, 47, 48]. Dalam serangkaian kasus di Belanda 184COVID-19
pasien positif, semuanya menerima van Harenet al. Perawatan Kritis (2020) 24: 454 Halaman 3
dari 11
farmakologis tromboprofilaksis, insiden kumulatif dari hasil gabungan terdiri dari emboli
paru simptomatik (PE), trombosis vena dalam, stroke iskemik, infark miokard, atau emboli arteri
sistemik adalah 49%. Mayoritas kejadian tromboemboli adalah PE (87%) [49]. Serangkaian
kasus baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien ARDS COVID-19 mengembangkan komplikasi
yang lebih signifikan daripada pasien ARDS non-COVID-19, terutama PE [12]. Eksudat lendir
dan jaringan DNA Produksi dahak yang berlebihan adalah ciri dari sekitar 30% COVID- 19
pasien dan bronkus diisi dengan sel epitel terkelupas, lendir dan sumbat lendir tebal [9, 50, 51].
Diapedesis neutrofil ke dalam ruang alveolar diusulkan untuk menjadi sumber jaringan ex-cess,
yang terdiri dari DNA ekstraseluler dan protein dasar terikat termasuk histon sitotoksik dan
neutrofil elastase, yang terlibat dalam pembentukan NET dan kerusakan jaringan paru [25] .
SuchNETs selanjutnya dapat mengganggu pertukaran gas dan memfasilitasi infeksi sekunder.
NETS intra-alveolar adalah fitur ARDS terkait pneumonia [52] dan kemungkinan besar terdapat
di saluran napas pasien COVID-19 denganARDS.
Alasan biologis: efek UFH nebulisE Efek UFH nebulised pada COVID-19 diringkas
dalam Gambar .1b. UFH nebulised memiliki efek anti-virus, anti-koagulan, anti-inflamasi dan
mukolitik. Efek anti-virus Heparin adalah anggota dari keluarga molekul glikosaminoglikan
yang meliputi heparan sulfat, kondroitinsulfat, keratan sulfat dan asam hialuronat. Molekul ini
diekspresikan di seluruh tubuh, dengan peran biologis yang berbeda, dan biasanya berhubungan
dengan permukaan sel re-spiratory dan endotel, membran basal dan matriks ekstraseluler [53].
Pada manusia, heparin diproduksi hanya oleh sel mast dan disimpan dalam ingranula, di
mana heparin membentuk 30% dari berat kering butiran sel mast [54]. Ada bukti bahwa heparin
berperan dalam pertahanan tuan rumah. Pertama, sel mast sebagian besar terletak di sepanjang
pembuluh darah dan terutama terkait dengan kapiler dan venula pasca kapiler [55]. Kedua, organ
yang terpapar ke lingkungan luar, seperti paru-paru dan usus mengandung sebagian besar sel
mast tubuh [56]. Ketiga, heparin diawetkan di berbagai spesies yang berbeda, beberapa di
antaranya tidak memiliki sistem pembekuan darah seperti kita (misalnya mol-lusc),
menunjukkan heparin memiliki peran biologis yang signifikan yang tidak terkait dengan
koagulasi [57].
Sejumlah besar bakteri dan virus patogen de -tergantung pada interaksi dengan molekul
proteoglikan seperti heparan sulfat, yang diekspresikan pada berbagai permukaan jaringan
manusia, untuk adhesi dan invasi jaringan host [53]. Beberapa penelitian menemukan heparin
bersaing dengan heparan sulfat untuk adhesi bakteri dan virus dan oleh karena itu dapat
membatasi invasi patogen [58, 59]. Misalnya, batas heparin adhesi Pseudomonas aeru-ginosa,
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia pseudo-mallei, Legionella pneumophila,
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, virus syncytial re-
spiratory dan influenza A [60-64]. Penelitian Hu-man dan hewan menunjukkan tindakan ini
dapat mengurangi perkembangan pneumonia dan bakteremia [58, 65]. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa UFH mencegah virus korona terkait SARS dan virus terselubung lainnya
seperti virus human immunodeficiency dan virus herpessimplex, agar tidak menempel dan
menyerang sel mamma-lian [66-72].
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa domain pengikat reseptor proteinSARS-
CoV-2 Spike S1 melekat pada UFH dan mengalami perubahan konformasi yang dapat
mencegahnya dari mengikat ACE-2 sebagai hasilnya [73]. Yang penting, pengikatan heparin ke
domain pengikat reseptor dari jumlah protein S1 SARS-CoV-2 Spike S1 lebih kuat untuk hep-
arin dengan panjang rantai penuh daripada heparin berat molekul rendah (LMWHs) [74]. Efek
anti-virus heparin ini baru-baru ini dikonfirmasi dalam studi awal yang dilakukan oleh Public
HealthEngland di mana sediaan UFH menghasilkan penghambatan infeksi SARS-CoV-2 yang
bergantung pada konsentrasi sel Vero E6 yang lebih aktif daripada LMWH, lebih lanjut
menunjukkan bahwa UFH mungkin mencegah invasi epitel paru dan endotel vaskular (M Carroll
dan J Tree, komunikasi pribadi dari Public Health England). Konsentrasi SARS-Cov2 yang
tinggi di saluran udara bagian atas pasien COVID-19 dan sifat anti-virus heparin di atas
membuat rute pemberian yang telah diebulis menjadi pengobatan yang unik dan mungkin efektif
untuk COVID-19.
Efek anti-inflamasi Heparin juga memiliki tindakan farmakologis lain dari po- Manfaat
potensial termasuk penghambatan sitokin inflamasi yang terlibat dalam COVID-19 dan
penghambatan perekrutan sel inflamasi ke dalam jaringan melalui pemblokiran banyak molekul
adhesi kunci yang diekspresikan pada endotel pembuluh darah, perbaikan fungsi paru-paru dan
peningkatan pelepasan oksida nitrat [60, 75–78]. Heparin telah terbukti mengurangi ekspresi
mediator pro-inflamasi pada makrofag alveolar manusia yang terluka oleh lipopolisakarida dan
untuk menurunkan jalur NF-kB dalam sel alveolar [79]. Selanjutnya, nebulisedheparin
menurunkan sitokin pro-inflamasi di jaringan paru-paru dan ekspresi NF-kB dan TGF-
βeffectorsin makrofag alveolar [79, 80]. Heparin, melalui van Harenet al. Critical Care (2020)
24: 454 Halaman 4 dari 11
 Berbagai tindakan termasuk penghambatan adhesi mol-kula dan aktivitas heparanase,
juga telah terbukti mengurangi infiltrasi sel inflamasi ke berbagai jaringan, termasuk paru-paru,
aktivitas yang independen dari sifat anti-koagulannya [78]. Selain itu, heparin diketahui memiliki
efek penghambatan yang penting pada kaskade komplemen yang juga telah dipersulit dalam
cedera vaskular yang terkait dengan COVID-19 [78]. Dalam model hewan praklinis, UFH adalah
agen antiinflamasi yang lebih efektif daripada LMWH, yang mungkin merupakan properti
farmakologis tambahan penting dari obat ini dalam konteks keadaan hiperinflamasi yang terkait
dengan COVID-19 [78, 81]. Secara keseluruhan, Beberapa sifat farmakologis UFH mungkin
penting dalam konteks pengobatan keadaan hiperinflamasi yang terkait dengan COVID-19,
terutama dengan tidak adanya bukti yang jelas tentang efektivitas terapi anti-inflamasi lainnya
[82]. Efek anti koagulan Anti koagulan Heparin properti telah digunakan praktek inklinis untuk
membatasi deposisi fibrin sistemik sejak 1935 [83].
Heparin menghambat aktivasi koagulasi melalui berbagai mekanisme, termasuk
mengkatalisis aksi antitrombin, meningkatkan ekspresi inhibitor jalur faktor jaringan,
mengurangi ekspresi faktor jaringan dan meningkatkan ekspresi endotel heparansulfat, dan
melalui pelepasan jaringan plasminogen acti-vator oleh endotel. UFH bertuliskan menargetkan
deposisi fibrin paru dan peradangan, dan administrasi lokal ke paru-paru memungkinkan dosis
yang lebih tinggi dan meningkatkan efikasi lokal, mengurangi risiko perdarahan sistemik dan
lebih efektif daripada pemberian intravena [84, 85]. Yang penting, penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa setelah nebulisasi, UFH tidak memasuki sirkulasi sistemik secara
signifikan, yang berarti UFH dapat digunakan sebagai tambahan untuk anti-koagulasi sistemik
terapeutik atau profilaksis tanpa kekhawatiran untuk meningkatkan anti-koagulasi sistemik.
Penggunaan UFH nebulised dalam pengaturan pernapasan lainnya tidak terkait dengan
efek samping lokal di paru-paru termasuk perdarahan [85-89]. Efek mukolitik Obstruksi mukus
pada saluran napas diperparah dengan adanya DNA NET pada penyakit paru inflamasi seperti
fibrosis kistik (CF) , asma, COPD dan ARDS [90]. DNA berkontribusi pada elastisitas sputum
dan pengurangan klirens batuk, dan pada CF sputum, heparin disaggre-gated DNA / actin
bundles dan aktivasi DNA endogenous untuk mengurangi elastisitas sputum [91]. Ketika
DNANETS dipecah, potensi pelepasan histon sitotoksik, elastase neutrofil dan IL-8 dienkripsi
oleh DNA dimitigasi dengan kemampuan heparin untuk menetralkan protein dasar ini [90].
Adanya DNA NET, interaksi elektrostatismusin dan viskositas meningkat dengan rendahnya pH
dalam cairan permukaan saluran napas, seperti yang terlihat pada cystic fibrosis (CF), asma,
COPD dan ARDS dan efek ini juga dibalik oleh heparin [92, 93] .
Sifat mukolitik heparin telah digunakan dalam pengobatan pasien CF tanpa masalah
keamanan dan khususnya UFH inhalasi nebulised telah digunakan dengan aman pada pasien
yang juga menerima sistem anti-koagulasi [94]. Bukti pra-klinis dan klinis pada cedera paru studi
tentang UFH nebulised pada model cedera paru akut yang berbeda secara konsisten
menunjukkan efek positif pada koagulasi paru, inflamasi dan oksigenasi (Tabel 1). Penelitian
kecil pada manusia menunjukkan bahwa heparin nebu-lised membatasi deposisi fibrin paru,
melemahkan perkembangan cedera paru akut dan mempercepat pemulihan (Tabel2) [95, 96].
Dalam cedera paru-paru terkait inhalasi asap, studi pra-klinis dan klinis telah menyarankan
bahwa pemberian anti-koagulan inhalasi meningkatkan oksigenasi, mengurangi keparahan
cedera paru-paru dan meningkatkan kelangsungan hidup tanpa mengubah penanda sistemik
pembekuan dan anti-koagulasi [97].
percobaan fase pada pasien dengan cedera paru akut dan kondisi terkait menemukan
bahwa heparin nebulised mengurangi ruang mati paru, aktivasi koagulasi, trombosis
mikrovaskuler dan penurunan Skor Cedera Paru-paru Mur-ray dan peningkatan waktu bebas dari
dukungan ventilasi (Tabel2) [98 –102]. Sebuah uji coba terkontrol plasebo tersamar ganda multi-
terpusat dari heparin nebulised pada 256 pasien dengan atau berisiko mengembangkan ARDS,
menyelidiki apakah UFH mempercepat pemulihan dan telah diselesaikan (komunikasi pribadi B
Dixon, diserahkan untuk publikasi). Bukti klinis dalam SARS-CoV-2 Data yang dipublikasikan
menunjukkan bahwa pasien dengan SARS-CoV-2 yang diobati dengan UFH sistemik atau
LMWH memiliki hasil klinis yang lebih baik. Sebagai contoh, sebuah studi non-acak
menemukan pasien dengan koagulopati yang diinduksi sepsis dan tingkat D-dimer yang lebih
besar dari 6 kali lipat batas atas normal, lebih mungkin untuk bertahan jika diberikan hep-arin
atau LMWH [11].
Dalam studi observasi lain pada 2773 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan
COVID-19, pasien yang mendapat ventilasi mekanis yang menerima anti-koagulasi sistemik
selama perawatan di rumah sakit memiliki angka kematian yang lebih rendah di rumah sakit (HR
yang disesuaikan 0,86 per hari, interval kepercayaan 95% 0,82-0,89, p <0,001) [103 ]. Perbedaan
ini tidak terlihat pada semua pasien COVID-19, menunjukkan bahwa efek menguntungkan
mungkin lebih terasa pada pasien dengan penyakit parah. Saat ini tidak ada studi
nebulisedheparin yang dipublikasikan pada pasien COVID-19, tetapi ada beberapa invan
Harenet. Al. Perawatan Kritis (2020) 24: 454 Halaman 5 dari 11
Di Inggris, kajian UFH nebulised telah dimulai di bawah program ACCORD nasional
(ACCORD 2: A Multicen-tre, Seamless, Fase 2 Adaptive Randomisation Platform Studi untuk
Menilai Khasiat dan Keamanan Beberapa Agen Terpercaya untuk Pengobatan COVID 19 pada
Pasien Rawat Inap, nomor EudraCT 2020-001736-95). Penelitian ini menyelidiki efek dari UF
nebulised yang diberikan 4 kali sehari pada pasien rawat inap yang dites positif SARS-CoV-2,
tetapi sebelum pasien memerlukan perawatan ICU, pada atas standar perawatan (Singh et al.,
komunikasi pribadi).
Uji klinis label terbuka multi-sentrerasional multinasional untuk menentukan apakah
pengobatan dengan perawatan standar dan UFH nebulis, dibandingkan dengan perawatan standar
saja, mengurangi durasi ventilasi mekanis invasif pada pasien ICU dengan penelitian SARS-
CoV-2 saat ini sedang dalam persiapan. Ada kebutuhan mendesak untuk uji klinis berskala besar
untuk menguji apakah UFH nebulisasi meningkatkan mortalitas pada pasien COVID-19.
Idealnya, studi ini harus Tabel 1 Studi pra-klinis pengobatan heparin nebulised untuk cedera paru
akut Dosis (Waktu) Model Spesies (Pengorbanan) Hasil Nebulizer Efek samping Referensi
Model hewan cedera paru akut diobati dengan heparin nebulised 1000 IU / kg (30 menit sebelum
cedera dan setiap 6 jam) Ratit.