Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
https://doi.org/10.1007/s12288-020-01328-2
MENGULAS ARTIKEL
Kelainan Hemostatik pada COVID-19: Pembaruan
Mukul Aggarwal 1 • Jasmita Dass 1 • Manoranjan Mahapatra 1
Diterima: 23 Mei 2020 / Diterima: 3 Agustus 2020 / Dipublikasikan secara online: 11 Agustus 2020
Masyarakat Hematologi dan Transfusi Darah India 2020
Abstrak COVID-19 telah muncul sebagai pandemi dengan paru-paru
sebagai organ utama yang terkena dampak. Hemostasis yang tidak normal
telah diamati pada pasien dengan COVID-19 dengan skala yang
mengarah ke keadaan prothrombotik. Patogenesis berbeda dari koagulasi
intravaskular diseminata dengan lokalisasi paru primer. Ini disebut sebagai
koagulopati intravaskular paru dengan komponen kuat dari radang trombo.
Ini tercermin dalam tes laboratorium dengan peningkatan D-dimer yang
berkorelasi dengan keparahan dan hasil dari penyakit. Tes koagulasi
umum seperti waktu protrombin, waktu tromboplastin parsial teraktivasi
hanya diperpanjang sedikit sementara kebanyakan pasien memiliki
fibrinogen normal hingga peningkatan dan trombositopenia marginal.
Secara keseluruhan, pasien mengalami peningkatan kejadian trombotik
vena dan arteri terutama pada pasien ICU. Tromboprofilaksis rutin dengan
heparin berat molekul rendah direkomendasikan pada semua pasien yang
dirawat di rumah sakit untuk mengurangi kejadian trombosis. Perdarahan
jarang terjadi dan diobati dengan transfusi produk darah. Kajian ini akan
membahas kelainan hemostatik pada pasien COVID-19 dan dampaknya
terhadap prognosis. Selain itu, strategi tromboprofilaksis dan berbagai
pedoman masyarakat akademis dibahas secara rinci.
& Jasmita Dass
drjasmita@gmail.com
Mukul Aggarwal
mukulmamc@gmail.com
Manoranjan Mahapatra
mrmahapatra@hotmail.com
1
Departemen Hematologi, Semua Institut Ilmu Kedokteran India, New
Delhi, New Delhi, India
123
Kata kunci COVID-19 Koagulopati terkait COVID D-dimer Trombosis
Koagulopati intravaskular paru
pengantar
COVID-19, infeksi virus korona baru dimulai dari Wuhan, Cina pada Desember
2019. Wabah tersebut dinyatakan sebagai darurat kesehatan masyarakat yang
menjadi perhatian internasional pada 30 Januari 2020 dan kemudian menjadi
pandemi pada Maret.
11, 2020 oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) [ 1 ]. Ini disebabkan oleh
virus korona 2 (SARS-CoV-2) sindrom pernapasan akut yang parah. Virus
ini milik b-
Keluarga Coronavirus dan sebagian seperti virus korona SRS-CoV dan
MERS-CoV yang telah menyebabkan epidemi sebelumnya di China dan
Timur Tengah masing-masing [ 2 ]. Penatalaksanaan penyakit ini
menantang karena virus ini sangat menular dan ada banyak pasien
asimtomatik, tidak adanya obat antivirus yang terbukti, dan pemahaman
yang terbatas tentang manfaat potensial dari antibodi antivirus [ 3 ].
Severe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), selain itu
perkembangan sindrom disfungsi multi-organ telah diakui sebagai
penyebab kematian pada sebagian besar pasien. ARDS umum di antara
pasien yang membutuhkan rawat inap, yang mencakup sekitar 20% dari
semua pasien yang terinfeksi [ 4 ]. Mekanisme pasti dari komplikasi paru
dan ARDS COVID-19 belum dijelaskan tetapi ada komponen yang jelas
dari peradangan trombo dan badai sitokin [ 5 , 6 ].
Terlepas dari penyebab sepsis, koagulopati secara konsisten dikaitkan
dengan prognosis yang buruk [ 7 ] dan ini telah didalilkan untuk COVID-19
juga. Disfungsi multiorgan mungkin terjadi pada koagulopati pada pasien
dengan sepsis
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
dan menuntun pada peningkatan kematian. Berbagai laporan telah
melaporkan adanya parameter koagulasi yang tidak normal pada pasien
COVID-19. Dalam ulasan ini, kita akan membahas berbagai mekanisme
patofisiologis yang menyebabkan koagulopati terkait COVID-19 (CAC),
gangguan dalam parameter laboratorium, kejadian, dan faktor risiko
tromboemboli vena (VTE) serta pencegahan dan pengobatan CAC.
Koagulasi Intravaskular Paru, Bukti Histopatologi dan
Kontribusinya terhadap Badai Sitokin
Pasien COVID-19 telah terbukti memiliki tingkat D-dimer yang tinggi [ 8 , 9 ]
tetapi tidak seperti pasien sepsis, mereka hanya memiliki perpanjangan
waktu protrombin (PT) ringan, waktu tromboplastin parsial teraktivasi
(APTT), trombositopenia ringan [ 4 , 9 ]. Laporan histopatologi pertama terjadi
secara kebetulan pada dua pasien kanker paru-paru dengan COVID-19
yang tidak diduga. Histopatologi paru mengungkapkan hanya temuan awal
yang terlihat pada COVID-19 termasuk kerusakan alveolar dengan eksudat
dan edema alveolar berprotein, kongesti vaskular, dan deposisi fibrin fokal
dengan hiperplasia pneumosit [ 10 ]. Temuan ini menunjukkan bahwa
koagulopati paru dimulai sejak awal penyakit itu sendiri. Kematian telah
dilaporkan sejak awal tetapi data otopsi dari pasien COVID-19 terlambat.
Hingga saat ini, sangat sedikit penelitian tentang temuan histopatologi yang
tersedia [ 11 - 15 ].
Data otopsi menunjukkan adanya kerusakan alveolar difus eksudatif
dengan kongesti kapiler yang parah. Selain itu, temuan yang sering
ditemukan termasuk edema, perdarahan alveolar, emboli paru dan
mikrotrombi di kapiler alveolar [ 11 ].
Temuan ini dengan tepat dijelaskan oleh McGonagle sebagai koagulasi
intravaskular paru (PIC) dengan saran bahwa hal itu muncul karena
peradangan intrapulmoner seperti sindrom aktivasi makrofag (MAS) yang
menyebabkan kerusakan dinding pembuluh darah [ 16 ]. PIC ini dimediasi
oleh radang trombo. SARS-CoV2 menginfeksi pneumosit tipe II melalui
angiotensin converting enzyme 2 (ACE-
2) reseptor yang memunculkan fenomena yang berpuncak pada PIC (Gbr. 1
). Karena keberadaan reseptor ACE-2 yang tersebar luas di paru-paru,
terjadi kerusakan pada luas permukaan alveoli yang besar yang
menyebabkan hipoksemia. Selain itu, terdapat kerusakan vaskular yang
luas akibat penjajaran pneumosit tipe II dengan pembuluh darah. Infeksi
juga menyebabkan badai sitokin masif. Ada peningkatan ekspresi faktor
jaringan pada endotelium dan sel-sel inflamasi termasuk neutrofil dan
makrofag. Terdapat cedera dan disfungsi endotel yang luas sebagian
karena sitokin seperti interleukin (IL) -1, IL-6 dan tumor necrosis factor-
Sebuah serta peradangan mirip MAS intra-paru.
617
Fenomena ini pada akhirnya menyebabkan aktivasi kaskade koagulasi
intrapulmoner. Reaksi inflamasi juga menyebabkan penurunan kadar
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang menyebabkan peningkatan
kadar plasmin. Ada komponen trombosis intrapulmonal, perdarahan mikro,
dan hiperfrinolisis. Plasmin dan protease lain juga dapat membelah situs
furin dalam protein S SARS-CoV 2 yang mengarah pada peningkatan
virulensi virus. Trombosis yang diamati terutama intra-pulmonal tetapi
dapat berkembang menjadi trombosis sistemik pada subset pasien.
Kombinasi trombosis dan peradangan menyebabkan umpan balik positif
yang diperburuk oleh hipoksia lokal [ 16 ].
Magro dkk. [ 12 ] memeriksa jaringan kulit dan paru-paru dari 5 pasien.
Menurut mereka, pola pneumonitis COVID-19 didominasi oleh cedera
kapiler septum radang pauci-radang dengan mural kapiler septum yang
signifikan, deposisi fibrin luminal dan permeasi septa interalveolar oleh
neutrofil. Tidak ada perubahan sitopatik virus yang diamati dan kerusakan
alveolar difus (DAD) dengan membran hialin, peradangan, dan hiperplasia
pneumosit tipe II, ciri khas ARDS klasik tidak menonjol. Endapan signifikan
dari komponen komplemen terminal C5b-9 (kompleks serangan membran),
C4d, dan lektin pengikat manosa (MBL) -associated serine protease
(MASP), dalam mikrovaskulatur terlihat konsisten dengan aktivasi sistemik
yang berkelanjutan dari alternatif dan berbasis lektin. melengkapi jalur. Lesi
kulit purpura juga menunjukkan vaskulopati trombogenik inflamasi
pauci-inflamasi, dengan deposisi C5b-9 dan C4d. Ada ko-lokalisasi
glikoprotein lonjakan COVID-19 dengan C4d dan C5b-9 di septa
interalveolar dan mikrovaskulatur kulit [ 12 ].
Kesamaan histologis diamati antara COVID 19 dan SARS 2002-2003.
Perdarahan paru terlokalisasi, edema paru, deskuamasi dengan
pembentukan membran hialin dan infiltrasi inflamasi mononuklear
interstisial terlihat. Trombosis arteriol paru terlokalisasi terlihat dengan
SARS tetapi tidak dengan COVID-19 [ 13 ].
Wichmann dan rekannya menggambarkan temuan otopsi pada 12
pasien COVID-19 yang mengungkapkan trombosis vena dalam (DVT)
pada 7 dari 12 pasien yang tidak terduga (58%). Emboli paru (PE) adalah
penyebab langsung kematian pada 4 pasien. Secara histologis, DAD
terlihat pada 8 pasien. Pada semua pasien, SARS-CoV-2 RNA terdeteksi
di paru-paru pada konsentrasi tinggi; viremia pada 6 dari 10 dan 5 dari 12
pasien menunjukkan titer RNA virus yang tinggi di hati, ginjal, atau jantung
[ 14 ]. Imunohistokimia yang dilakukan pada spesimen paru menunjukkan
kapiler alveolar menebal dengan edema dan fibrin trombus. Ada CD61 dan
faktor von Willebrand (vWF) megakariosit paru positif residen di kapiler
alveolar yang menunjukkan hiperkromasia nuklir dan atipia [ 15 ].
123
618 Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626

Gambar 1 Patogenesis koagulopati intravaskular paru (PIC) dan trombosis

Kelainan Koagulasi
Secara keseluruhan COVID-19 dikaitkan dengan keadaan hiperkoagulasi
dengan pengaturan DIC hanya dalam kasus-kasus akhir. Anomali koagulasi
dan gambaran klinis yang diamati pada koagulopati terkait COVID-19
berbeda dari DIC (Gambar. 2 ). DIC dapat mempersulit perjalanan penyakit
dengan insiden yang dilaporkan 71,4% pada non-survivor jika dibandingkan
dengan hanya 0,6% yang selamat [ 8 ]. Sementara DIC sebagian besar
muncul dengan gangguan koagulasi dan
manifestasi perdarahan, KAK memiliki perubahan spesifik pada parameter
koagulasi yang berbeda dari DIC dan perdarahan klinis jarang terjadi.
Platelet Pounts (PC)
Trombositopenia telah diamati pada * 18-36% pasien rawat inap dengan
COVID-19 tetapi biasanya tidak parah [ 9 , 17 , 18 ]. PC dari \ 100 9 10 9 / L
terlihat hanya pada 5% pasien COVID-19 [ 4 ]. Pasien COVID-19 lebih tinggi

Gambar 2 Perbedaan antara koagulopati COVID-19 dari koagulasi intravaskular diseminata

123
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
jumlah trombosit dibandingkan pasien non-COVID [ 19 ]. Ini tidak seperti
sepsis di mana trombositopenia merupakan indikator kematian akibat
sepsis [ 20 ]. Trombositopenia di ambang 125X10 9 / L diamati lebih sering
pada non-survivor COVID-19 [ 17 , 18 ].
Trombositopenia ini multi-faktor dalam etiologi termasuk badai sitokin,
kemungkinan efek sitopatik langsung pada sumsum, pembersihan trombosit
dimediasi kekebalan karena pembentukan antibodi anti-platelet dan cedera
paru-paru yang menyebabkan aktivasi dan konsumsi trombosit dan terakhir
perubahan dasar kapiler paru menyebabkan berkurangnya paru-paru
fragmentasi megakariosit dan produksi trombosit [ 21 ].
Waktu Prothrombin (PT), Waktu Tromboplastin Parsial Aktif (APTT),
Fibrinogen dan DDimer
Studi awal melaporkan perpanjangan ringan PT pada pasien dengan penyakit
parah yang membutuhkan masuk ICU dan kematian [ 4 , 8 , 9 ]. Penting untuk
diingat bahwa perpanjangan ringan ini dapat terlewatkan jika PT dinyatakan
sebagai rasio PT atau PT% daripada dalam hitungan detik [ 8 ], seperti yang
mungkin terjadi dalam penelitian ketika data dilaporkan dalam format ini [ 22 , 23
]. Nilai APTT tidak berkorelasi dengan keparahan penyakit di sebagian besar
penelitian. Data paling konsisten yang dilaporkan adalah untuk D-dimer [ 4 , 8 , 9
, 24 , 25 ]. Peningkatan nilai D-dimer saat masuk adalah prediktor untuk kedua
tingkat keparahan COVID-19 [ 4 , 9 , 24 ] dan kematian [ 8 , 25 , 26 ]. Berbagai
batasan telah ditentukan untuk memprediksi risiko kematian yang lebih tinggi
dalam COVID-19 [ 25 , 26 ] dan untuk tromboemboli vena (VTE) [ 27 ]. Peran
D-dimer untuk memprediksi hasil penyakit kemudian dikonfirmasi dalam
meta-analisis [ 28 ]. Penting untuk dicatat bahwa karena peningkatan D-dimer
pada pasien rawat inap ini bukanlah prediktor akurat untuk VTE selanjutnya.
Sensitivitas, spesifitas, dan nilai prediksi negatif dari D-dimer yang ditinggikan
pada level C 1.5 l g / mL yang memprediksi VTE masing-masing adalah 85%,
88,5% dan 94,7% [ 27 ]. Penting untuk dicatat bahwa semua uji koagulasi telah
dilakukan pada peralatan yang berbeda dengan menggunakan reagen
eksklusif dan karenanya, batas yang dihasilkan harus divalidasi di setiap
pusat. Meja 1 membahas peran D-dimer dan Tabel 2 mencerminkan
parameter koagulasi rutin lainnya pada pasien COVID-19. Fibrinogen
umumnya normal atau meningkat [ 29 , 30 ] pada pasien ini dengan penurunan
nilai yang dilaporkan hanya pada akhir perjalanan penyakit ketika DIC
ditetapkan pada beberapa pasien [ 8 ].
Tes Viskoelastik dan Status Prokoagulan
Tingkat Antitrombin (AT) telah ditemukan sedikit berkurang pada pasien
COVID-19 dibandingkan dengan kontrol [ 31 ]. Nilai AT menurun pada
non-survivor pada hari ke-7 jika dibandingkan dengan survivor [ 8 ]. Faktor
VIII, vWF dan
619
Aktivitas kofaktor ristocetin vWF (vWF-RCoF) dievaluasi pada 11 pasien
dan meningkat pada level 297 U / dL (233-470),
529 U / dL (210–863) dan 387 U /
dL (195-550) masing-masing menunjukkan kemungkinan disfungsi endotel
akibat sepsis. Pada subset pasien yang sama, AT dan kadar protein S
sedikit menurun sementara protein C meningkat [ 30 ].
Studi terbatas pada pengujian viskoelastik telah menunjukkan profil
prokoagulan daripada DIC akut pada pasien dengan COVID-19 (Tabel 3 ) [ 22
, 29 , 30 ]. Hiperkoagulabilitas ini dapat dikaitkan dengan disfungsi endotel,
peningkatan mikropartikel trombosit yang bersirkulasi, perangkap
ekstraseluler neutrofil (NET) dan peningkatan sitokin inflamasi [ 30 ]. Dampak
tromboprofilaksis untuk menormalkan keadaan hiperkoagulasi yang terlihat
menggunakan tes viskoelastik sebagian besar belum didokumentasikan.
Hanya satu dari studi yang menggunakan Quantra hemostasis analyzer
dimana peningkatan tromboprofilaksis menyebabkan penurunan nilai
kekuatan bekuan darah (CS), kontribusi platelet untuk kekuatan bekuan dan
kontribusi fibrinogen untuk kekuatan bekuan (FCS) [ 29 ]. Namun, hanya data
dari total kurang dari 100 pasien yang telah dilaporkan pada pasien yang
menggunakan berbagai bentuk pengujian viskoelastik [ 22 , 29 , 30 ]. Masih
harus dilihat apakah melakukan pengujian viskoelastik pada awal pengujian
dapat mengidentifikasi pasien yang mungkin terus mengembangkan
penyakit parah atau trombosis. Peran pengujian viskoelastik pada
manajemen tromboprofilaksis pada pasien COVID19 harus dipelajari lebih
lanjut.
Antibodi Antifosfolipid (aPL) dan Antikoagulan Lupus (LA)
Sebuah laporan dari tiga kasus kritis dari China dengan antibodi aPL
diterbitkan oleh Zhang et al. Semua pasien memiliki kondisi komorbiditas
yang mempengaruhi mereka untuk penyakit parah dan berkembang
menjadi infark serebral. Antibodi anticardiolipin (aCL) IgA dan anti- b 2
glikoprotein-I IgA dan antibodi IgG dilaporkan pada semua pasien tetapi
negatif untuk antikoagulan lupus (LA) [ 32 ]. Menarik bahwa dalam laporan
kasus ini, pengujian antibodi IgA dilakukan untuk aCL dan anti- b 2 antibodi
glikoprotein-I yang bukan merupakan bagian dari kriteria diagnostik untuk
sindrom antifosfolipid [ 33 ] sedangkan data pada aCL IgG dan IgM dan anti- b
2 antibodi IgM glikoprotein-I tidak dilaporkan. Sebuah seri dari Prancis
pada 56 pasien COVID-19 melaporkan 45% positif untuk LA sementara
aCL dan anti- b 2 glikoprotein-I (IgG / IgM) terlihat pada 10%. Tiga pasien
positif untuk LA dan satu dari antibodi antifosfolipid yang diuji [ 34 ]. Namun
penelitian ini tidak melaporkan data tentang trombosis. Selain itu, belum
disebutkan apakah PTT yang sensitif terhadap DRVVT dan LA dilakukan
sebelum memulai profilaksis antikoagulan atau tidak.
123
620 Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626

Tabel 1 Korelasi D-dimer dengan mortalitas dan penyakit parah

Pasien (n) Parah versus tidak parah Non-survivor versus Temuan tambahan
penyakit selamat

Tang dkk. 183 (134 NR 2.12 l g / mL (0,77–5,27) Insiden DIC-71,4% pada non-survivor versus
[8] non- versus 0,61 l g / mL 0,6% pada orang yang selamat

selamat) (0,35–1,29) versus

p \ 0,001
Huang et al. 41 (13 inci [ 4 ] 2,4 mg / L; (IQR 0,6-14,4 mg / NR
ICU) L) versus 0,5 mg / L; (IQR
0,3–0,8 mg / L; p = 0,004)

Wang et al. 138 (36 inci [ 24 ] 4,14 mg / L; (IQR NR

ICU) 1,91–13,2 mg / L) versus
1,66 mg / L; (IQR
1,01–2,85 mg / L; p \ 0,001)

Zhou et al. 191 (54 NR 5,2 mg / L; (IQR D-dimer C 1.0 l g / mL: 81% non-survivor versus 24% survivor; p \ 0,0001
[ 25 ] non- 1,5–21,1 mg / L) versus dan memiliki rasio odds multivariabel 18,42 ( p = 0,003) untuk
selamat) 0,6 mg / L; (IQR 0,3–1,0– mg / memprediksi kematian
L); p \ 0,001

Zhang et al. 343 (13 [ 26 ] NR 4.76 l g / mL (2,99–11,9) D-dimer C 2.0 l g / mL saat masuk memiliki sensitivitas 92,3% dan
non- versus 0,41 l g / mL spesifisitas 83,3% untuk memprediksi mortalitas; Rasio bahaya:
selamat) (0,15–0,69); p \ 0,001 51.5, 95% CI
12.9–206.7

Middeldorp 198 (75 inci 2.0 mg / L (0.8–8.1) versus

dkk. [ 23 ] ICU) 1,1 mg / L (0,7–1,6),
p = 0,006

NR tidak dilaporkan, VTE tromboemboli vena, IQR jarak interkuartil

Meja 2 Korelasi PT Sebuah, APTT Sebuah dengan tingkat keparahan COVID-19

Pasien (n) Parah versus tidak parah Non-survivor versus Temuan tambahan
penyakit selamat

Bau 183 (134 NR PT: 15,5 (14,4-16,3) versus Fibrinogen dan AT menurun pada non-survivor pada hari ke 10 dan 14; juga
dkk. non- 13.6 (13.0–14.3), hari ke 7 untuk AT
[8] selamat) p = \ 0,001 Ekspresi hasil PT sebagai rasio PT kehilangan signifikansi
APTT 44.8 (40.2–51.0) versus
41.2 (36.9–44.0), p = 0,096

Huang 41 (13 inci PT: 12 2 (11 2–13 4) versus 10 7 (9 NR

dkk. ICU) 8–12 1), p = 0,012
[4]
Wang 138 (36 inci PT: 13,2 (IQR 12,3-14,5) versus NR
dkk. ICU) 12,9 (IQR
[ 24 ] 12.3–14.5); p 0.37

APTT: 31,7 (IQR 29,6–33,5) versus

30,4 (IQR 28,0–33,5),
p = 0,09

Zhou 191 (54 NR PT: 12,1 dtk (IQR 11,2–13,7) versus PT C 16 detik terlihat pada 3% orang yang selamat versus 13% yang tidak selamat, p

dkk. non- 11,4 (IQR 10,4–12,6) = 0,016 tetapi kehilangan signifikansi pada analisis multivariabel

[ 25 ] selamat) p \ 0,0004
Cui 81 (20 memiliki NR NR Nilai APTT pada VTE secara signifikan lebih tinggi dibandingkan
dkk. VTE) pasien tanpa VTE
[ 27 ]

DI antitrombin, NR tidak dilaporkan, VTE tromboemboli vena, IQR jarak interkuartil

Sebuah Nilai PT dan APTT dilaporkan dalam hitungan detik

123
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626 621

Tabel 3 Tes viskoelastik dalam Studi COVID-19

Jumlah pasien Teknik Temuan-temuan penting

Spiezia 22 pasien ICU ROTEM dengan INTEM, EXTEM dan CFT yang jauh lebih pendek pada INTEM dan EXTEM MCF yang jauh lebih
dkk. FIBTEM tinggi pada INTEM, EXTEM dan FIBTEM
[ 22 ]
Ranucci 16 pasien ICU Alat analisa Quantra Hemostasis Peningkatan CS, PCS, FCS pada pasien COVID-19 meningkatkan tromboprofilaksis
dkk. menggunakan kartrid Quantra QPlus menyebabkan penurunan CS, PCS dan FCS
[ 29 ]
Panigada 30 hasil dari TEG dengan kaolin sebagai aktivator dan nilai R dan K lebih pendek pada 50% dan 83% sedangkan sudut K dan MA heparinase
dkk. 24 pasien ICU meningkat pada 72% dan 83% pasien jika dibandingkan dengan referensi lokal,
[ 30 ] penurunan Lys30

ROTEM tromboelastometri rotasi, CFT waktu pembentukan gumpalan, MCF kekuatan bekuan maksimal, CS kekuatan bekuan, PCS kontribusi trombosit terhadap kekuatan bekuan, FCS kontribusi fibrinogen
terhadap kekuatan bekuan, TEG tromboelastografi, MA amplitudo maksimal

Trombosis Klinis Kelompok COVID-19 dengan D-dimer [3.0 l g / mL (32,8% vs.

Sebagai hasil dari CAC, pasien COVID-19 telah diamati memiliki insiden
trombosis yang lebih tinggi termasuk VTE (DVT dan PE), kateter vena
sentral / trombosis terkait jalur arteri, trombosis sirkuit ekstrakorporeal
untuk hemo fi ltrasi veno-vena berkelanjutan (CVVH). ) dan oksigenasi
membran ekstrakorporeal (ECMO). Diagnosis PE menantang pada pasien
ini karena gejala PE tumpang tindih dengan COVID-19. PE harus dicurigai
jika ada hipoksemia akut yang memburuk, tekanan darah atau takikardia,
dan / atau kebutuhan oksigen dan pengaturan ventilasi tidak proporsional
dengan tingkat keparahan pneumonia pada pencitraan dada. Bahkan
diagnosis DVT sulit karena fokus perawatan adalah pada sistem
pernapasan saat pasien berada di ICU dan tanda-tanda DVT di
ekstremitas mungkin terlewatkan. Tambahan,
52,4%, p = 0,017) [ 19 ]. Ini menunjukkan bahwa bahkan antikoagulasi terapeutik
tidak mencukupi pada beberapa pasien ini dalam menghadapi CAC.
Insiden trombosis bervariasi dari 7,7-14% pada pasien rawat inap
hingga 69% pada pasien ICU. Rincian diberikan dalam Tabel 4 . Berbagai
faktor risiko yang diidentifikasi dari penelitian yang berbeda adalah usia
dan koagulopati didefinisikan sebagai PT [3 detik atau APTT [5 detik [ 36 ];
durasi tinggal di rumah sakit (kejadian pada hari ke 7, 14 dan 21
masing-masing 16%, 33% dan 42%), ICU versus bangsal (47% vs 3,3%),
jumlah sel darah putih yang lebih tinggi, rasio neutrofil-limfosit yang lebih
tinggi dan Tingkat D-dimer [ 23 ]; ICU versus bangsal umum (16,7% vs
6,4%) [ 37 ]; Tingkat D-dimer [1570 ng / mL untuk DVT asimtomatik [ 38 ].
Tidak mengherankan, VTE telah dikaitkan dengan risiko kematian yang
lebih tinggi dengan rasio hazard (HR) 2,7 (95% CI 1,3-5,8) [ 23 ].

Helms dkk. [ 39 ] membandingkan 145 pasien ARDS non-COVID-19

Dalam kebanyakan penelitian yang diterbitkan mengevaluasi VTE
simptomatik atau asimtomatik, sebagian besar pasien berasal dari ICU dan
kebanyakan dari mereka menggunakan dosis profilaksis LMWH (Tabel 4 ).
Beberapa penelitian juga melibatkan pasien bangsal umum, sementara
beberapa telah melakukan skrining untuk VTE pada pasien asimtomatik.
Akibatnya, kejadian VTE bergejala bervariasi di seluruh penelitian. Llitjos dkk.
menunjukkan bahwa kejadian trombosis lebih rendah jika dosis terapeutik
antikoagulasi digunakan sebagai profilaksis (56% vs 100% masing-masing, p =
0,03) [ 35 ]. Kematian 28 hari pengguna heparin lebih rendah dibandingkan non
pengguna di
dengan 77 pasien ARDS COVID-19 dan menegaskan bahwa yang terakhir
mengembangkan lebih banyak komplikasi trombotik, terutama PE (11,7 vs
2,1%, p \ 0,008) dan parameter koagulasi yang rusak. Griffin dkk. [ 40 ]
menjelaskan tiga pasien tromboemboli arteri (stroke dan oklusi arteri
poplitea) pada pasien dengan COVID-19, diobati dengan tPA, dan / atau
terapi antiplatelet. Laporan anekdot dari trombosis arteri juga telah
diterbitkan [ 32 , 36 ].
Terapi yang Mungkin
Pada bagian ini, kita akan membahas tentang strategi pengobatan yang
hanya berhubungan dengan koagulopati. Mengingat tingginya insiden
fenomena tromboemboli, sebaiknya semua pasien yang dirawat di ICU /
HDU menjalani tromboprofilaksis. Alat penilaian risiko VTE seperti model
prediksi Padua belum dievaluasi secara ketat pada pasien COVID-19.

123
622 Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626

Tabel 4 Terbukti trombosis pada pasien COVID

Tidak dari Profilaksis Insiden VTE, arteri Temuan-temuan penting

pasien trombosis
(n)

Klok dkk. 184 ICU Nadroparin 27% (95% CI 17-37) VTE. PE biasa. Usia (aHR 1.04), koagulopati (aHR 4.1) adalah prediktor trombosis
[ 36 ] pasien 3,7% (95% CI 0–8,2%) arteri

Llitjos dkk. 26 ICU Iya 69%, (23% PE) Profilaksis versus terapeutik (100% vs 56%, masing-masing,
[ 35 ] pasien p = 0,03)

Middeldorp 198 (75 di Nadroparin ICU) 20% (13% bergejala) Tinggal di ICU versus bangsal (47%, 95% CI 36-58 vs 3,3%, 95% CI
dkk. [ 23 ] 1,3–8.1), jumlah sel darah putih lebih tinggi, rasio neutrofil-limfosit lebih tinggi, D-dimer adalah faktor
risiko. Insiden meningkat seiring dengan lamanya tinggal di rumah sakit

Lodigiani 388 (61 di Semua di ICU, 7,7% ICU) Tinggal ICU versus bangsal (16,7% vs 6,4%)
dkk. [ 37 ] 75% masuk

menangkal

Demelo- 156 non- Iya 14,7%, hanya 1 DVT proksimal, Tingkat D-dimer [1570 ng / mL dikaitkan dengan DVT asimtomatik (OR 9.1; CI
Rodriquez ICU 7 distal bilateral 95% 1.1-70.1)
dkk. [ 38 ] pasien
Helms dkk. 150 ICU 42,6% (16,7% PE, gumpalan sirkuit di [ 95% peningkatan D-dimer dan fibrinogen. Tidak ada DIC. Insiden lebih tinggi dibandingkan dengan
[ 39 ] pasien CRRT dan ECMO) ARDS non COVID, kebanyakan PE

VTE tromboemboli vena, aHR rasio bahaya yang disesuaikan, DVT trombosis vena dalam, pe emboli paru, DIC koagulasi intravaskular diseminata, ARDS sindrom kesulitan
pernapasan akut, CRRT terapi penggantian ginjal berkelanjutan, ECMO oksigenasi membran ekstrakorporeal

Pedoman ISTH terbaru terus merekomendasikan tromboprofilaksis untuk
semua pasien yang dirawat di rumah sakit daripada alat penilaian risiko
individual. Uji coba secara acak sedang berlangsung, tetapi beberapa studi
penting yang dipublikasikan yang tersedia dibahas dalam Tabel 5 .
Tang dan rekan melaporkan salah satu studi pertama yang menunjukkan
manfaat antikoagulasi pada pasien COVID-19 [ 41 ]. Meskipun kematian hari
ke 28 serupa di antara mereka
pada heparin dan mereka yang tanpa heparin (30,3% vs 29,7%,
p = 0,910), analisis subkelompok menunjukkan bahwa heparin mampu
menurunkan mortalitas pada pasien dengan skor koagulopati yang diinduksi
sepsis (SIC). C 4 (40,0% vs 64,2%,
p = 0,029) atau D-dimer [enam kali lipat dari batas atas normal (32,8% vs
52,4%, p = 0,017). Testa dkk. [ 42 menunjukkan [tingkat C-trough 6 kali lebih
tinggi dari antikoagulan oral kerja langsung (DOAC), diberikan bersamaan
dengan antivirus.

Tabel 5 Intervensi terapeutik dilakukan untuk mencegah trombosis

Penulis Jumlah Hasil penelitian obat dalam studi

pasien (n)

Tang dkk. 449 (99 pada [ 41 ] Heparin versus tidak Tidak ada perbedaan pada mortalitas 28 hari yang ditemukan antara pengguna heparin dan bukan pengguna (30,3% vs 29,7%, p = 0,910).
LMWH) heparin Tetapi mortalitas 28 hari pengguna heparin lebih rendah dibandingkan bukan pengguna pada pasien dengan skor SIC C 4 (40,0%
vs 64,2%, p = 0,029), atau D-dimer [enam kali lipat dari batas atas normal (32,8% vs 52,4%, p = 0,017)

Testa dkk. 32 tentang DOACs Langsung bertindak lisan [ 42 ] Level C-trough 6,14 kali lebih tinggi selama rawat inap
antikoagulan
(DOAC)
Wang 3 tPA (alteplase) Perbaikan awal sementara di PaO 2 / FiO 2 rasio (peningkatan 38–100%)
dkk.
[ 43 ]
Liu et al. 12 Dipiridamol Peningkatan jumlah trombosit dan limfosit serta penurunan kadar D-dimer
[ 44 ]
Diurno 4 Eculizumab Penurunan kadar protein C-reaktif dan perbaikan klinis
dkk.
[ 45 ]

SIC koagulopati yang diinduksi sepsis, tPA aktivator plasminogen jaringan

123
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
Wang et al. [ 43 ] menunjukkan peningkatan yang pasti tapi sementara
tanpa perdarahan di parameter ventilasi (PaO 2 / FiO 2)
setelah pengobatan dengan kursus singkat tPA (Alteplase) di
ARDS karena COVID-19. Liu et al. [ 44 ] menyarankan manfaat potensial dari
penambahan dipyridamole. Mereka menyarankan bahwa dipyridamole dapat
bermanfaat bagi pasien dengan mengurangi replikasi virus, menekan
hiperkoagulabilitas, dan meningkatkan pemulihan kekebalan. Mengaitkan
patogenesis dengan mikroangiopati trombotik, Diurno et al. [ 45 ] menunjukkan
hasil yang lebih baik dengan ekulizumab, antibodi monoklonal terhadap pujian
C5 yang digunakan dalam kasus hemoglobinuria nokturnal paroksismal.
Pilihan antikoagulan adalah heparin atau LMWH selama rawat inap. Data
terbatas tersedia untuk penggunaan DOAC atau warfarin. Heparin dapat
menurunkan respons peradangan dengan menghalangi pembentukan
trombin. Selain itu, ia mungkin memiliki sifat anti-virus dengan bekerja pada
protein pengikat reseptor permukaan SARS-CoV-2 dan menghambat
perlekatan virus [ 46 ]. Namun, masalah utama dengan heparin adalah
antitrombin rendah dan fibrinogen tinggi yang terlihat pada CAC, keduanya
diketahui menimbulkan resistensi heparin [ 47 ]. Hal ini menunjukkan bahwa
dosis profilaksis dari LMWH atau UFH bisa kurang efektif pada CAC berat [ 48 ].
Pergeseran dari profilaksis ke dosis terapeutik tanpa adanya VTE yang
terbukti, meskipun umum tetapi masih belum berdasarkan bukti. Ini dapat
dipertimbangkan pada pasien yang dicurigai trombosis tetapi tidak dapat
menjalani pencitraan dan mereka yang menggunakan ECMO. Testa dkk. [ 42 ]
menyarankan untuk menghentikan DOAC dan beralih ke heparin karena
tingkat obat yang tinggi dari DOAC ketika diberikan dengan antivirus atau
terapi imunosupresif. Selain itu, ada masalah penyerapan obat oral yang
terganggu, disfungsi ginjal bersamaan, dan kesulitan dalam mengukur
kemanjuran pada pasien ICU yang sakit. Mereka dapat dipertimbangkan
setelah dipulangkan, dengan durasi total tromboprofilaksis 6 minggu.
Pedoman Masyarakat Akademik
Beberapa sivitas akademika telah memberikan panduan untuk mengelola CAC.
Namun, mereka menahan diri untuk tidak memberikan tingkat bukti dengan
rekomendasi mereka karena bukti langsung masih kurang dan datanya terus
berkembang.
Masyarakat internasional untuk trombosis dan hemostasis (ISTH) datang
dengan pedoman sementara pada Maret 2020 tentang pengenalan dan
pengelolaan koagulopati pada COVID19 berdasarkan skor ISTH DIC [ 49 ].
Demikian pula, American Society of Hematology (ASH) menyebutkan tentang
pengelolaan CAC di situsnya [ 50 ]. Analisis komparatifnya ditunjukkan pada
Tabel 6 . Kedua pedoman tersebut menyebutkan tentang LMWH terapeutik pada
semua pasien yang dirawat di rumah sakit, kecuali dikontraindikasikan oleh PC
atau fibrinogen atau perdarahan aktif. Profilaksis VTE harus dimodifikasi pada
pasien obesitas atau
623
pasien yang sangat kurus dan mereka dengan disfungsi ginjal. Pasien
dengan obesitas harus dipertimbangkan untuk kenaikan dosis
tromboprofilaksis sebesar 50%. PT atau APTT abnormal bukan merupakan
kontraindikasi untuk tromboprofilaksis farmakologis. Tromboprofilaksis
mekanis direkomendasikan jika tromboprofilaksis farmakologis merupakan
kontraindikasi. Antikoagulasi terapeutik tidak diperlukan kecuali VTE atau
fibrilasi atrium didokumentasikan. Sebagian besar pedoman didasarkan
pada premis bahwa koagulopati merupakan faktor risiko kegagalan
multi-organ pada pasien dengan sepsis, jadi penghambatan pembentukan
trombin bermanfaat dalam mengurangi mortalitas [ 51 ]. Pedoman saat ini
merekomendasikan LMWH sebagai agen pilihan selama rawat inap dan
DOAC untuk terapi pasca pulang untuk pasien dengan trombosis terbukti.
Setidaknya tiga bulan perawatan diperlukan untuk pasien ini [ 52 ].
Prinsip transfusi darah mirip dengan koagulopati septik dengan
perbedaan kecil antara pedoman yang dikeluarkan oleh ASH dan ISTH.
Pemberian terapi komponen darah tidak direkomendasikan semata-mata
berdasarkan temuan laboratorium abnormal tanpa indikasi klinis
perdarahan atau persyaratan prosedur invasif atau pada pasien yang
berisiko tinggi mengalami komplikasi perdarahan [ 50 , 52 , 53 ]. American
College of Cardiology juga menganjurkan kebijakan serupa sehubungan
dengan tromboprofilaksis pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan
COVID-19 dan menyarankan penilaian yang cermat untuk kejadian
kejadian trombotik. Durasi tromboprofilaksis adalah 6 minggu seperti
kondisi medis lainnya [ 54 ]. Mengenai dosis terapeutik antikoagulasi untuk
profilaksis, British Thoracic Society (BTS) menganjurkan stratifikasi risiko
berdasarkan faktor-faktor berikut [ 55 ]:
• Lokasi perawatan pasien (misalnya perawatan kritis).
• Tingkat keparahan penyakit (misalnya kebutuhan CPAP, oksigen tinggi
persyaratan (misalnya PaO 2 / FiO 2 B 40 kPa (300 mmHg)), skor SIC C 4).
• Ambang batas D-dimer ([3000 l g / L).
• Gambaran klinis menunjukkan kemungkinan VTE.
Mereka juga menganjurkan peralihan ke LMWH jika pasien sebelumnya
menggunakan antikoagulan oral selama tinggal di rumah sakit. Setelah
dipulangkan, tromboprofilaksis harus dipertimbangkan untuk pasien VTE risiko
tinggi yang dirawat di rumah sakit. BTS menyarankan DOAC untuk
tromboprofilaksis hingga 4 minggu. Namun, durasi yang direkomendasikan
untuk profilaksis pasca keluar (2 minggu, 4 minggu, atau 6 minggu) dan pilihan
agen (apakah LMWH atau DOAC) masih belum pasti.
Pedoman DADA yang baru diterbitkan tentang CAC memberikan
rekomendasi serupa. Mereka merekomendasikan LMWH dosis standar
sebagai agen yang paling disukai diikuti oleh UFH kemudian DOAC untuk
pasien rawat inap akut dan kritis dengan COVID-19. Panduan ini
merekomendasikan antiplatelet untuk tromboprofilaksis dan menengah atau
penuh
123
624 Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626

Tabel 6 Analisis komparatif pedoman sivitas akademika Parameter trombosis COVID

ISTH [ 49 , 52 ] ABU [ 50 ] Panduan DADA [ 56 ]

Penerimaan PT berkepanjangan, D-dimer terangkat Tidak ada komentar Tidak ada komentar

tajam ( C 3 ULN),
trombositopenia (trombosit
hitung \ 100 9 10 9 / L) dan
fibrinogen \ 2.0 g / L

Monitoring PT, D-dimer, fibrinogen Jumlah trombosit, PT, APTT, D-dimer, dan fibrinogen Tidak ada komentar

Profilaksis dengan Semua pasien (termasuk sakit tidak kritis) yang Direkomendasikan untuk semua pasien COVID-19 yang Profilaksis LMWH dosis standar
LMWH membutuhkan rawat inap. Modifikasi dengan dirawat di rumah sakit direkomendasikan untuk semua pasien yang
berat badan dan fungsi ginjal Sebuah sakit akut dan sakit kritis. Lebih disukai
Heparins

Kontraindikasi untuk Pendarahan aktif dan jumlah trombosit Pendarahan aktif, trombosit Tidak ditentukan untuk COVID-19
profilaksis \ 25 9 10 9 / L hitungan \ 25 9 10 9 / L, atau
fibrinogen \ 0,5 g / L

Transfusi masuk Pertahankan jumlah trombosit [50 9 10 9 / Transfusi trombosit jika Tidak ada komentar

pasien berdarah L, fibrinogen [2 g / L dan rasio PT \ hitung \ 50 9 10 9 / L), berikan plasma jika INR [1,8
1,5 dan konsentrat fibrinogen atau kriopresipitat jika

fibrinogen \ 1,5 g / L
Transfusi di non Fibrinogen [2 g / L dan jumlah trombosit Tidak ada komentar Tidak ada komentar

pasien berdarah [20 9 10 9 / L

Mekanis Saat farmakologis Saat farmakologis Saat farmakologis

tromboprofilaksis tromboprofilaksis kontraindikasi tromboprofilaksis kontraindikasi tromboprofilaksis.
kontraindikasi. Dapat dipertimbangkan bersama pada Tidak ada keuntungan menambahkan
pasien yang sakit / tidak bisa bergerak b
farmakoprofilaksis

Terapeutik LMWH lebih disukai, durasi minimal 3 VTE dan fibrilasi atrium LMWH / UFH lebih disukai pada awalnya.

antikoagulasi bulan DOAC / warfarin bila tidak ada obat

interaksi. Rawat jalan dengan DOAC,

warfarin. Durasi minimal 3 bulan

Diperpanjang LMWH atau DOAC selama 14-30 hari b Tidak disarankan

antikoagulasi
Skrining untuk DVT Tidak dibutuhkan b Tidak direkomendasikan

PT waktu protrombin, ULN batas atas normal, INR rasio normalisasi internasional, VTE tromboemboli vena
bDari pedoman ISTH baru (referensi)

dosis LMWH. Tromboprofilaksis yang diperpanjang harus dipertimbangkan hanya Kesimpulan

untuk pasien yang berisiko rendah mengalami perdarahan. Profilaksis mekanis
direkomendasikan hanya untuk mereka yang memiliki kontraindikasi terhadap
antikoagulan. Untuk pasien yang mengembangkan VTE, pedoman ini
menyarankan LMWH awal (lebih disukai) atau UFH diikuti dengan kelanjutan yang
sama atau bergeser ke analog dabigatran atau warfarin. Terapi trombolitik
direkomendasikan hanya untuk PE yang dikonfirmasi akut yang menunjukkan
kemunduran klinis. Untuk pasien COVID yang tidak dirawat di rumah sakit yang
mengembangkan VTE, DOAC lebih disukai daripada LMWH untuk kemudahan
administrasi dan kenyamanan bagi pasien. Analog Warfarin juga dapat digunakan
untuk pasien ini setelah LMWH tumpang tindih. Durasi keseluruhan pengobatan
antikoagulasi harus setidaknya tiga bulan [ 56 ].
Koagulopati terkait COVID-19 dikaitkan dengan risiko morbiditas dan
mortalitas yang tinggi dan menjadi perhatian terutama pada pasien rawat
inap. Ini bersifat multifaktorial dan bermanifestasi dengan D-dimer yang
gila, fibrinogen tinggi dan berbeda dari DIC sehubungan dengan kejadian
trombositopenia yang rendah, kurangnya trombositopenia yang parah,
disertai dengan hanya perpanjangan ringan waktu protrombin dan waktu
tromboplastin parsial yang diaktifkan. Penting untuk diingat bahwa waktu
protrombin pada pasien ini harus dianalisis dalam hitungan detik, bukan
sebagai rasio atau persentase. Baik trombosis vena maupun arteri
tampaknya meningkat terutama pada pasien yang sakit dan banyak
trombosis mungkin bersifat subklinis. Mendiagnosis

123
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
emboli paru pada pasien di ICU merupakan tantangan dan indeks kecurigaan
yang tinggi diperlukan. Bukti dan pedoman yang tersedia merekomendasikan
antikoagulasi profilaksis dengan LMWH untuk semua pasien yang dirawat di
rumah sakit. Antikoagulan dan antiplatelet mungkin membaik dengan
mekanisme tambahan (aktivitas antivirus, meningkatkan trombo-inflamasi, dll.)
Juga dalam pengobatan pasien COVID-19. Sebagian besar data yang tersedia
tidak didasarkan pada uji coba terkontrol secara acak, yang baru saja memulai
perekrutan dan diharapkan dapat membimbing kita lebih jauh dalam
pengelolaan CAC.
Kepatuhan dengan Standar Etika
Konflik kepentingan Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Referensi
1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-
2019 / peristiwa-saat-terjadi Diakses Mar 2020
2. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses
(2020) Spesies Coronavirus terkait sindrom pernafasan akut parah:
mengklasifikasikan 2019-nCoV dan menamakannya SARS-CoV-2. Nat Microbiol 5
(4): 536–544. https://doi.org/
10.1038 / s41564-020-0695-z
3. Cao W, Li T (2020) COVID-19: menuju pemahaman tentang patogenesis. Res
Sel 30: 367–369
4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y dkk (2020) Gambaran klinis pasien
yang terinfeksi novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lancet 395: 497–506
5. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ, HLH
Across Specialty Collaboration, Inggris (2020) COVID-19: pertimbangkan
sindrom badai sitokin dan imunosupresi. Lancet 395: 1033–1034
6. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF (2017) Badai sitokin dan patogenesis
penyakit sepsis. Semin Immunopathol 39: 517–528
7. Simmons J, Pittet JF (2015) Koagulopati sepsis akut. Curr Opin Anaesthesiol
28: 227–236. https://doi.org/10.1097/ ACO.0000000000000163
8. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z (2020) Parameter koagulasi abnormal dikaitkan
dengan prognosis buruk pada pasien dengan pneumonia virus corona baru. J
Thromb Haemost 18: 844–847.
https://doi.org/10.1111/jth.14768
9. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX dkk (2020) Karakteristik klinis
penyakit coronavirus 2019 di China. N Engl J Med 382: 1708–1720. https://doi.org/10.1056/
24. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J dkk (2020) Karakteristik klinis dari
NEJMoa2002032
10. Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY (2020) Patologi paru fase awal 2019
novel coronavirus (COVID-19) pneumonia pada dua pasien dengan kanker
paru-paru. J Thorac Oncol 15: 700–704. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010
11. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, Savic S, Hopfer H, Deigendesch N et al
(2020) Pemeriksaan post-mortem pasien COVID19 menunjukkan kerusakan
alveolar difus dengan kongesti kapiler yang parah dan temuan beraneka ragam
paru-paru dan organ lain yang menunjukkan disfungsi vaskular . Histopatologi. https:
// doi.org/10.1111/his.14134
12. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J et al (2020)
Melengkapi cedera mikrovaskuler terkait dan trombosis dalam patogenesis
infeksi COVID-19 yang parah: laporan
625
dari lima kasus. Transl Res S1931-5244 (20): 30070. https://doi.org/
10.1016 / j.trsl.2020.04.007
13. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C et al (2020) Temuan patologis
COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir
Med 8: 420–422. https: // doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
14. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A
dkk (2020) Temuan otopsi dan tromboemboli vena pada pasien dengan
COVID-19: studi kohort prospektif. Ann Intern Med. https://doi.org/10.7326/M20-2003.10.
7326 / M20-2003
15 Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Brown Q, Vander
Heide RS (2020) Patologi paru dan jantung pada Covid-19: seri otopsi pertama
dari New Orleans. Lancet Respir Med.
https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575
16. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C (2020) Peran sitokin
termasuk interleukin-6 dalam pneumonia yang diinduksi COVID-19 dan
penyakit mirip sindrom aktivasi makrofag. Autoimmun Rev 19: 102537. https://doi.org/10.1016/j.au
2020.102537
17. Yang X, Yang Q, Wang Y, Wu Y, Xu J, Yu Y, Shang Y (2020) Trombositopenia dan
hubungannya dengan kematian pada pasien dengan COVID-19. J Thromb
Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.
14848.10.1111 / jth.14848
18. Liu Y, Sun W, Guo Y, Chen L, Zhang L, Zhao S et al (2020) Asosiasi antara
parameter trombosit dan mortalitas pada penyakit coronavirus 2019: studi
kohort retrospektif. Trombosit 31: 490–496. https://doi.org/10.1080/09537104.2020.1754383
19 Yin S, Huang M, Li D, Tang N (2020) Perbedaan koagulasi
fitur antara pneumonia berat yang disebabkan oleh SARS-CoV2 dan
non-SARS-CoV2. J Trombolisis Tromb. https://doi.org/10. 1007 /
s11239-020-02105-8
20. Williamson DR, Albert M, Tumit-Ansdell D, Arnold DM, Lauzier
F, Zarychanski R, kolaborator PROTECT, Kelompok Percobaan Perawatan Kritis
Kanada, dan Kelompok Percobaan Klinik Intensif Masyarakat Perawatan
Australia dan Selandia Baru (2013) Trombositopenia pada pasien sakit kritis yang
menerima tromboprofilaksis: frekuensi, faktor risiko, dan hasil. Dada 144:
1207–1215
21. Xu P, Zhou Q, Xu J (2020) Mekanisme trombositopenia pada pasien COVID-19.
Ann Hematol 99: 1205–1208. https://doi.org/
10.1007 / s00277-020-04019-0
22. Spiezia L, Boscolo A, Poletto F, Cerruti L, Tiberio I, Campello E et al (2020)
hiperkoagulabilitas parah terkait COVID-19 pada pasien yang dirawat di unit
perawatan intensif untuk gagal napas akut.
Tromb Haemost. https://doi.org/10.1055/s-0040-
1710018.10.1055 / dtk-0040-1710018
23. Middeldorp S, Coppens M, van Happs TF, Foppen M, Vlaar AP, Muller MCA dkk
(2020) Insiden tromboemboli vena pada pasien rawat inap dengan COVID-19.
J Thromb Haemost.
https://doi.org/10.1111/jth.14888.10.1111/jth.14888
138 pasien rawat inap dengan pneumonia yang terinfeksi virus corona baru
2019 di Wuhan, Cina. JAMA 323: 1061–1069. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585
25. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al (2020) Kursus klinis dan faktor
risiko kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina:
studi kohort retrospektif. Lancet 395: 1054–1062. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
26. Tingkat D-dimer Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, Zhang Z (2020) saat
masuk untuk memprediksi kematian di rumah sakit pada pasien dengan Covid-19. J
Thromb Haemost. https://doi.org/10. 1111 / jth.14859.10.1111 / jth.14859
27. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F (2020) Prevalensi tromboemboli vena pada
pasien dengan novel coronavirus pneumonia berat. J Thromb Haemost. https://doi.org/10.1111/jth
14830.10.1111 / jth.14830
123
626
28. Lippi G, Favaloro EJ (2020) D-dimer dikaitkan dengan keparahan penyakit
coronavirus 2019: analisis gabungan. Thromb Haemost 120: 876–878. https://doi.org/10.1055/s-0040-1709650
29. Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, Bayshnikova E, Dei Poli M, Resta M dkk
(2020) Pola prokoagulan pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut
COVID-19. J Thromb Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14854.10.1111/jth.14854
30. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, Grasselli G, Novembrino C, Chantarangkul
V et al (2020) Hiperkoagulabilitas pasien COVID-19 di unit perawatan intensif
laporan dari temuan tromboelastografi dan parameter hemostasis lainnya. J
Thromb Haemost.
https://doi.org/10.1111/jth.14850
31 Han H, Yang L, Liu R, Liu F, Wu KL, Li J dkk (2020) Terkemuka
perubahan pembekuan darah pasien dengan infeksi SARS-CoV-2. Clin Chem
Lab Med. https://doi.org/10.1515/cclm2020-0188
32. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W dkk (2020) Antibodi
koagulopati dan antifosfolipid pada pasien dengan Covid-19. N Engl J Med 382
(17): e38. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2007575
33. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Cabang DW, Brey RL, Cervera R et al (2006)
Pernyataan konsensus internasional tentang pembaruan kriteria klasifikasi
untuk sindrom antifosfolipid definit (APS). J Thromb Haemost 4: 295–306
34. Harzallah I, Debliquis A, Drénou B (2020) Antikoagulan lupus sering terjadi pada
pasien dengan Covid-19. J Thromb Haemost. https: // doi.org/10.1111/jth.14867
35. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, Monsallier JM, Ramakers M, Auvray M et al
(2020) Insiden tinggi kejadian tromboemboli vena pada pasien COVID-19 berat
antikoagulan. J Thromb Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14867.10.1111/jth.1486750. https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-coagulo
36. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant
KM et al (2020) Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU
patients with COVID-19. Thromb Res. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013
37. Lodigiani C, Iapchino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T et al
(2020) Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19
patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res
191:9–14. https://doi.org/10. 1016/j.thromres.2020.04.024
38. Demelo-Rodr´ı́guez P, Cervilla-Muñoz E, Ordieres-Ortega L, Parra-Virto A,
Toledano-Mac´ı́as M, Toledo-Samaniego N, Garc´ı́a-Garc´ı́a A et al (2020)
Incidence of asymptomatic deep vein thrombosis in patients with COVID-19
pneumonia and elevated D-dimer levels. Thromb Res 192:23–26. https://doi.org/10.1016/ et al (2013) Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of
j.thromres.2020.05.018
39 Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M,
Delabranche X et al (2020) High risk of thrombosis in patients with severe
SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care
Med. https://doi.org/10.1007/s00134020-06062-x
40. Griffin DO, Jensen A, Khan M, Chin J, Chin K, Parnell R et al (2020) Arterial
thromboembolic complications in COVID-19 in low risk patients despite
prophylaxis. Br J Haematol. https://doi.
org/10.1111/bjh.16792.10.1111/bjh.16792
41. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z (2020) Anticoagulant treatment is
associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019
56. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, Carrier M, Collen JF, Doerschug K et al
patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 18:1094–1099. https://doi.org/10.1111/jth.14817
42. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, Morandini R, Tala M, Dellanoce C et al (2020)
Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19
respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: the Cremona
experience. J Thromb Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14871.10.1111/jth.14871
43. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Veress LA et al
(2020) Tissue plasminogen activator (tPA)
123
Transfus Darah J Hematol India (Okt-Des 2020) 36 (4): 616–626
treatment for COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS):
a case series. J Thromb Haemost. https://doi.
org/10.1111/jth.14828.10.1111/jth.14828
44. Liu X, Li Z, Liu S, Chen Z, Zhao Z, Huang Y-Y et al (2020) Therapeutic effects of
dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction. https://doi.org/10.1101/2020.02
20027557
45. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A et al (2020)
Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life
ASL Napoli 2 Nord experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci 24(7):4040–4047. https://doi.org/10.
26355/eurrev_202004_20875
46. Mycroft-West CJ, Su D, Elli S et al (2020) The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2)
surface protein (spike) S1 receptor binding domain undergoes conformational
change upon heparin binding.
https://doi.org/10.1101/2020.02.29.971093
47. Harr JN, Moore EE, Chin TL, Ghasabyan A, Gonzalez E, Wohlauer MV et al
(2014) Postinjury hyperfibrinogenemia compromises efficacy of heparin-based
venous thromboembolism prophylaxis. Shock 41:33–39. https://doi.org/10.1097/SHK.
0000000000000067
48. Barrett CD, Moore HB, Yaffe MB, Moore EE (2020) ISTH interim guidance on
recognition and management of coagulopathy in COVID-19: a comment. J
Thromb Haemost. https://doi. org/10.1111/jth.14860.10.1111/jth.14860
49. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M et al (2020) ISTH
interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19.
J Thromb Haemost 18:1023–1026.
https://doi.org/10.1111/jth.14810
pathy Accessed May 2020
51. Iba T, Levy JH, Warkentin TE et al (2019) Diagnosis and management of
sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J
Thromb Haemost 17(11):1989–1994
52. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, Connors JM, Hunt BJ, Iba
T, Subcommittee on Perioperative, Critical Care Thrombosis, Haemostasis of
the Scientific, Standardization Committee of the International Society on
Thrombosis, Haemostasis? (2020) Scientific and standardization committee
communication: clinical guidance on the diagnosis, prevention and treatment of
venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb
Haemost. https://doi.org/10.1111/jth.14929
53 Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S
the recommendations from three guidelines. The scientific standardization
committee on DIC of the international society on thrombosis haemostasis. J
Thromb Haemost 11:761–767. https://doi.org/10.1111/jth.12155
54. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Deryfus I, Driggin E et al (2020)
COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for
prevention, antithrombotic therapy
and follow up. J Am Coll Cardiol
S0735–1097(20):35008–35017
55. Condliffe R, Bunclark K, Hurdman J, Kiely D, MacLean R, Price L et al. BTS
guidance on venous thromboembolic disease in patients with COVID-19. https://brit-thoracic.org.u
covid-19-information-for-the-respiratory-community
(2020) prevention, diagnosis, and treatment of VTE in patients with COVID-19:
CHEST guideline and expert panel report [published online ahead of print,
2020]. Chest S0012-3692(20)31625-1
Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims
in published maps and institutional affiliations.