Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Sejak Januari 2020 Elsevier telah membuat pusat sumber daya COVID-19 dengan

informasi gratis dalam bahasa Inggris dan Mandarin tentang virus corona baru COVID-

19. Pusat sumber daya COVID-19 di-host di Elsevier Connect,

situs berita dan informasi publik perusahaan.

Elsevier dengan ini memberikan izin untuk membuat semua penelitian terkait

COVID-19 yang tersedia di pusat sumber daya COVID-19 - termasuk ini

konten penelitian - segera tersedia di PubMed Central dan repositori lain yang didanai

publik, seperti database WHO COVID dengan hak untuk penggunaan ulang dan analisis

penelitian tanpa batas dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun

dengan mencantumkan sumber aslinya. Izin ini diberikan secara

gratis oleh Elsevier selama pusat sumber daya COVID-19
tetap aktif.
 Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Jurnal Farmakologi Eropa

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ejphar

Tinjauan

Azitromisin: Sifat imunomodulator dan antivirus untuk infeksi

SARS-CoV-2
Mohammad Rafi Khezri A, Naime Majidi Zolbanin B,C, Morteza Ghasemnejad-berenji B,C, Reza
Jafari D,*
A Komite Penelitian Mahasiswa, Universitas Ilmu Kedokteran Urmia, Urmia, IranB Pusat Penelitian Farmasi Eksperimental dan
Terapan, Universitas Ilmu Kedokteran Urmia, Urmia, IranC Departemen Farmakologi dan Toksikologi, Fakultas Farmasi,
Universitas Ilmu Kedokteran Urmia, Urmia, IranD Pusat Penelitian Transplantasi Nefrologi dan Ginjal, Institut Penelitian Klinis,
Universitas Ilmu Kedokteran Urmia, Urmia, Iran

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Azitromisin, anggota keluarga antibiotik makrolida, biasanya digunakan untuk mengobati infeksi bakteri
Antivirus pernapasan. Namun demikian, beberapa efek farmakologis obat telah terungkap dalam beberapa penyelidikan.
Azitromisin Dapat dibayangkan, sifat imunomodulator azitromisin adalah salah satu fitur kritisnya, yang mengarah pada
COVID-19
penerapannya dalam mengobati penyakit inflamasi, seperti asma dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Selain
Imunomodulator
itu, azitromisin dapat secara langsung menghambat viral load serta replikasinya, atau dapat menunjukkan dampak
SARS-CoV-2
penghambatan tidak langsung yang mungkin terkait dengan ekspresi gen antivirus. Saat ini, penyakit coronavirus
2019 (COVID-19) adalah masalah ekstra mendesak yang mempengaruhi seluruh dunia, dan itu disebabkan oleh
sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang dikaitkan
dengan peradangan hiper karena pelepasan sitokin, adalah salah satu penyebab utama kematian pada pasien
COVID-19 dengan kondisi kritis. Makalah ini bertujuan untuk meninjau sifat imunomodulator dan antivirus
azitromisin serta potensi aplikasi klinisnya dalam pengelolaan pasien COVID-19.

1. Perkenalan
Coronavirus (CoVs), yang termasuk dalam subfamili coronavirinae, dapat
menginfeksi mamalia dan beberapa hewan lainnya (Gorbalenya dkk., 2020).
Sementara kelompok CoV (misalnya, 229E, NL63, HKU1, dan OC43) diakui
sebagai patogen rendah, kelompok-kelompok tersebut, seperti sindrom
pernafasan akut parah coronavirus 1 (SARS-CoV-1), coronavirus sindrom
pernafasan Timur Tengah (MERS- CoV), dan sindrom pernafasan akut parah
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) menunjukkan kemampuan yang sangat patogen.
SARS-CoV-2 ditemukan pada Desember 2019 di Wuhan, China, dan
menyebabkan penyakit coronavirus pada 2019 (COVID-19). Epidemi
COVID-19 dinyatakan sebagai pandemi pada Maret 2020 oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (Li dkk., 2020a; Lai dkk., 2020; Organisasi, 2020). Gejala-
gejala dari apa yang disebut infeksi virus terutama termasuk batuk non-
produktif, demam, kelelahan, mialgia, dan dispnea.Huang dkk., 2020).
Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang disebabkan oleh
perkembangan dispnea, adalah penyebab utama kematian di
COVID-19 (Ruan dkk., 2020). Korelasi antara ARDS dan hiperinflamasi
pada COVID-19 dibahas pada bagian berikut.
Makrolida adalah kelompok antibiotik yang berasal dari Streptomyces
erythreus. Mereka ditunjukkan untuk menghambat sintesis protein pada
bakteri melalui pengikatan pada ribosom mereka dan dikenal karena
efeknya pada pengobatan infeksi saluran napas (Gaynor dan Mankin, 2003).
Azitromisin adalah anggota keluarga makrolida dengan pemberian oral dan
secara struktural terkait dengan eritromisin (Peters et al., 1992).
Langkah pertama dalam mekanisme patogenik SARS-CoV-2 di paru-
paru adalah memasuki sel. Proses tersebut terjadi melalui pengenalan
sel inang yang disebut angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). SARS-
CoV-2 mengenali ACE2 melalui domain pengikatan reseptor dari
lonjakan virus, protein struktural pada amplop (Zhou et al., 2020a; Kim
dkk., 2020). Setelah masuk ke sel, aktivasi jalur inflamasi menyebabkan
badai sitokin, yaitu produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan, yang
menyebabkan keparahan penyakit.

* Penulis yang sesuai. Pusat Penelitian Transplantasi Nefrologi dan Ginjal, Institut Penelitian Klinis, Universitas Ilmu Kedokteran Urmia, Shafa St., Irsyad
Blvd.Kode Pos: 57147, PO Box: 1138, Urmia, Iran.
Alamat email: rezajaafary1983@gmail.com, Jafari.reza@umsu.ac.ir (R.Jafari).

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174191
Diterima 5 November 2020; Diterima dalam bentuk revisi 1 Mei 2021; Diterima 12 Mei 2021
Tersedia online 17 Mei 2021
0014-2999/© 2021 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.
MR Khezri dkk.
ditentukan (Mehta dkk., 2020). Oleh karena itu, penekanan jalur
inflamasi dapat bermanfaat untuk mengurangi gejala pernapasan. Sifat
anti-inflamasi azitromisin pada penyakit pernapasan yang berbeda,
seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) (Albert dkk., 2011) dan
asma (Gibson dkk., 2017), dapat digeneralisasi menjadi COVID-19. Oleh
karena itu, tinjauan ini bertujuan untuk menjelaskan mekanisme
potensial azitromisin dalam menekan peradangan yang diinduksi SARS-
CoV-2. Selanjutnya, studi klinis di bidang ini dibahas dalam tinjauan
saat ini.
2. Imunopatogenesis hiperinflamasi pada COVID-19
Produksi sitokin yang berlebihan yang disebabkan oleh hiperaktivasi sel
imun adalah badai sitokin yang terkait dengan ARDS dan diperkenalkan
sebagai penyebab utama kematian pada pasien COVID-19 (Mehta dkk., 2020
; Li dkk., 2020b). Sitokin pro-inflamasi utama yang terlibat dalam badai
sitokin yang diinduksi SARS-CoV-2 adalah interferon-γ (IFN-γ), interleukin
(IL)-6, IL-33, IL-1β, IL-12, IL-18, mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β),
dan faktor nekrosis tumor- (TNF-α) (Ronconi dkk., 2020). Sitokin dan kemokin
lain yang terkait dengan badai sitokin adalah granulocyte colony-stimulating
factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF),
platelet-derived growth factor subunit B (PDGFB), pertumbuhan endotel
vaskular. faktor A (VEGFA), makrofag inflamasi protein-1β (MIP1β), interferon
gamma-induced protein 10 (IP10), monosit chemoattractant protein-1
(MCP1), dan MIP1α (Rothan dan Byrareddy, 2020). Setelah pengikatan
protein lonjakan SARS-CoV-2 ke sel inang ACE2, virus memasuki sel dengan
intervensi transmembran serine protease 2 (TMPRSS2) (Hoffmann dkk., 2020
). Protein lonjakan memegang dua subunit yang disebut S1 dan S2. Subunit
S1 mengikat reseptornya pada sel inang, dan genom RNA virus dilepaskan
ke dalam sel mengikuti fusi melalui membran sitoplasma dengan memediasi
wilayah S2. Pemecahan protein lonjakan dalam subunit S2 adalah
kebutuhan yang berlebihan untuk masuk sel (Hirano dan Murakami, 2020).
SARS-CoV-2 menginduksi respon imun dengan memediasi sel T helper-1
(Th-1), yang mengarah pada produksi sitokin pro-inflamasi, seperti GM-CSF
dan IL-6. Reseptor pengenalan pola (misalnya, reseptor seperti Toll)
bertanggung jawab untuk pengenalan genom virus, aktivasi Faktor kappa-
light-chain-enhancer dari aktivasi B yang diaktifkan (NF-ҡB), dan akhirnya
induksi respon imun.Li dkk., 2020a, 2020b;Prompetchara dkk., 2020; Yi dkk.,
2020). GM-CSF menyebabkan sejumlah besar TNF-α dan IL-6 oleh CD14+
CD16+ produksi monosit inflamasi (Zhou dkk., 2020b). Namun, ekspresi
tinggi TNF-α dan IL-6 adalah penyebab utama badai sitokin. Menurut
mekanisme yang diusulkan (Hirano dan Murakami, 2020), ACE2, yang
menonaktifkan angiotensin II (Ang II), memainkan peran penting dalam
pelepasan sitokin pada COVID-19. Penurunan regulasi ACE2 telah
ditunjukkan pada model cedera paru-paru, dan ACE2 rekombinan
menghambat perkembangan ARDS (Imai et al., 2005). Downregulation ACE2
dikaitkan dengan edema, perdarahan, penebalan dinding alveolar, dan
perekrutan sel inflamasi pada model cedera paru yang berbeda.Imai et al.,
2005; Hung dkk., 2016; Lin dkk., 2018; Kuba et al., 2005). Endositosis ACE2
dengan SARS-CoV berkontribusi pada pengurangan ACE2 pada permukaan
sel dan akhirnya menyebabkan lonjakan serum Ang II (Kuba et al., 2005).
Ang II dapat mengaktivasi makrofag dan sel sistem imun lainnya serta
mengintensifkan TNF-α, IL-6, dan sitokin inflamasi lainnya.Bernstein dkk.,
2018; Recinos et al., 2007; Yamamoto dkk., 2011; Lee et al., 2002). Setelah
pengikatan Ang II ke angiotensin AT1 reseptor, aktivasi NF-kB, disintegrin,
dan metalloprotease 17 (ADAM17) terjadi. ADAM17 menyebabkan
pematangan TNF-α dan ligan reseptor faktor pertumbuhan epidermal, yang
mengarah pada stimulasi NF-ҡB (Eguchi dkk., 2018). Selain itu, Ang II-
angiotensin AT1 sumbu reseptor menyebabkan pembentukan bentuk larut
reseptor IL-6 (sIL-6Rα) dengan memediasi ADAM17 (Eguchi dkk., 2018).
Pengikatan IL-6 ke sIL-6Rα berkontribusi pada aktivasi transduser sinyal dan
aktivator transkripsi 3 (STAT3) dalam sel non-imun. Selanjutnya, aktivasi
penuh NF-ҡB
2
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
membutuhkan STAT3 (Murakami dkk., 2019). Akhirnya, produksi VEGF,
MCP-1, IL-6, dan IL-8 terjadi melalui aktivasi STAT3 dan NF-ҡB melalui
amplifier IL-6 (Murakami dkk., 2019). Di sisi lain, IL-6 menginduksi
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) yang bergantung
pada energi (Joshi dkk., 2013). NETs mampu mempromosikan fibrosis (
Chrysanthopoulou et al., 2014) dan kerusakan paru-paru (Lefrançais et al.,
2018) terdeteksi pada sampel paru-paru pasien COVID-19 (Radermecker
dkk., 2020; Middleton dkk., 2020). Penginduksi lain dari pembentukan NET
adalah myeloperoxidase (MPO), yang dapat dikomplekskan dengan DNA
dan meningkat pada pasien COVID-19 (Radermecker dkk., 2020).
Kemampuan pembentukan NET adalah fitur dari neutrofil yang diaktifkan
dan peningkatan perekrutan neutrofil ke paru-paru, yang dapat
menyebabkan reaksi peradangan otomatis (Barnes dkk., 2020; Chen dkk.,
2020; Liu dkk., 2020). Selain itu, neutrofil dapat berkontribusi pada stres
oksidatif, yang ditunjukkan pada pasien dengan COVID-19, dan
menyebabkan kerusakan jaringan.Abouhashem et al., 2020; Laforge dkk.,
2020). Limfositopenia merupakan indikator klinis penting dari keparahan
SARS-CoV-2 (Tan dkk., 2020) yang mungkin disebabkan oleh infeksi limfosit
dan perekrutan limfosit ke jaringan paru-paru (Wang dkk., 2020b). Di sisi
lain, telah ditunjukkan bahwa ACE2 tidak diekspresikan dalam limfosit (
Hamming dkk., 2004). Oleh karena itu, harus ada reseptor lain untuk
masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel. Telah terungkap bahwa cluster of
differential 147 (CD147) (juga dikenal sebagai EMMPRIN atau Basigin) adalah
reseptor lain yang dapat berinteraksi dengan protein lonjakan SARS-CoV-2 (
Chen dkk., 2020). Juga telah ditunjukkan bahwa mepolizumab, antibodi
monoklonal anti-CD147, menekan masuknya virus. Selain itu, CD147 dapat
meningkatkan produksi matriks metaloproteinase, yang menyebabkan
invasi dan metastasis sel tumor.Biswas et al., 1995). Efek imunologis CD147
dapat mengatur aktivasi sel T (Igakura dkk., 1996). Keterlibatan CD147
dalam berbagai penyakit inflamasi, seperti aterosklerosis, penyakit asma
akut, infark jantung, dan rheumatoid arthritis, telah dipublikasikan.Schmidt
dkk., 2006; Gwinn et al., 2006; Schulz dkk., 2011; Seizer dkk., 2011; Wang
dkk., 2012). Selain itu, CD147 mempromosikan aktivasi NF-ҡB, yang
mengarah ke ekspresi IL-1β (Xu dkk., 2020), dan penghambatan CD147
menurunkan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) (Wang dkk., 2020a).
Selain itu, CD147 diakui sebagai koreseptor untuk masuk ke human
immunodeficiency virus 1 (HIV-1) (Pushkarsky dkk., 2001) dan Plasmodium
falciparum (Pushkarsky dkk., 2001). Secara kolektif, dapat diketahui bahwa
pendekatan terapeutik mungkin bergantung pada penghambatan
masuknya SARS-CoV-2 ke sel inang dan pencegahan gangguan
hiperinflamasi.
3. Azitromisin untuk imunomodulasi
Azitromisin, anggota keluarga makrolida dengan sifat antiinflamasi,
digunakan untuk mengobati infeksi saluran pernapasan bawah dan
atas (Peters et al., 1992). Efek anti-inflamasi azitromisin telah
menyebabkan penggunaannya pada penyakit paru-paru inflamasi,
seperti asma (Gibson dkk., 2017), PPOK (Albert dkk., 2011), dan fibrosis
kistik (Cigana et al., 2006). Telah ditunjukkan bahwa azitromisin mampu
menghambat NF-kB selama peradangan paru-paru dan jaringan
lainnya (Stellari et al., 2014). NF-kB adalah salah satu faktor transkripsi
utama dari sitokin inflamasi, seperti IL-6 (Libermann dan Baltimore,
1990). Jalur pensinyalan Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT
adalah salah satu regulator hulu NF-ҡB (Kane dkk., 1999), yang
mungkin dihambat oleh azitromisin (Wang dkk., 2018; Zhao dkk., 2018).
Aktivator lain dari NF-ҡB adalah ekstraseluler signal-regulated kinase
1/2 (ERK1/2) (Shim dkk., 2011), yang juga ditekan oleh azitromisin (Blau
et al., 2007). Penghambatan simultan PI3K/AKT/NF-ҡB dan ERK1/2/NF-
ҡB oleh azitromisin berkontribusi pada penekanan produksi sitokin
pro-inflamasi (Wang dkk., 2018; Blau et al., 2007). Faktor transkripsi lain
yang terlibat dalam induksi inflamasi adalah protein aktivator 1 (AP-1)
dan protein STAT (Schonthaler et al., 2011). Faktor-faktor ini diaktifkan
oleh molekul seperti TNF-α (Desai et al., 2012; Rahman dkk., 2002; Guo
dkk., 1998; Miscia dkk.,
MR Khezri dkk.
2002). Dengan demikian, azitromisin dapat menghambat peradangan
yang diinduksi melalui STATs dan AP-1 melalui dua mekanisme:
pengurangan kadar TNF-α (Blasi dkk., 2010) dan penghambatan
langsung STAT dan aktivasi AP-1 (Haydar dkk., 2019; Bosnar dkk., 2011).
Selain itu, akumulasi azitromisin dalam sel inflamasi, terutama
makrofag dan neutrofil, telah ditunjukkan dalam berbagai penelitian.
Gladue dkk., 1989; Wildfeuer et al., 1989, 1996). Azitromisin
mengurangi ekspresi molekul adhesi seperti molekul adhesi antar sel
(ICAM) (Cigana et al., 2006) dan protein adhesi sel vaskular (VCAM) (
Bartold dkk., 2013), menyebabkan penekanan rekrutmen neutrofil (Tsai
et al., 2004). Telah terungkap bahwa ekspresi ICAM dan VCAM
dikendalikan oleh jalur pensinyalan PI3K/AKT (Tsoyi dkk., 2010; Lin dkk.,
2019). Akibatnya, efek penghambatan azitromisin pada molekul ICAM
dan VCAM dapat dikaitkan dengan penghambatan jalur pensinyalan
PI3K/AKT. Mengenai dampak azitromisin pada pembentukan NET, telah
ditunjukkan bahwa pra-perawatan dengan obat mengurangi pelepasan
NET (Bystrzycka et al., 2017). Efek yang disebut mungkin terkait dengan
penurunan aktivitas MPO terbukti dalam beberapa penelitian (Culic et
al., 2005; Legssyer et al., 2006). Ekspresi GM-CSF, yang telah
diindikasikan untuk mengatur aktivitas neutrofil dan ekspresinya yang
tinggi pada cedera paru, ditambah oleh TNF-α melalui jalur pensinyalan
PI3K/AKT (Li dkk., 2014). Dengan demikian, pengurangan ekspresi GM-
CSF oleh azitromisin mungkin terkait dengan efeknya pada penekanan
ekspresi TNF-α (Ivetić Tkalcevic et al., 2006) dan jalur pensinyalan PI3K/
AKT. Di sisi lain, GM-CSF merangsang jalur pensinyalan PI3K/AKT untuk
menginduksi efeknya (Qiu et al., 2014). Faktor lain yang terlibat dalam
penyakit inflamasi pernapasan (misalnya, asma) adalah ligan untuk
reseptor kemokin CXCR3 yang disebut IP-10 yang diekspresikan dalam
sel epitel/T dan diperlukan kemotaksis sel Th1 (Cole et al., 1998). Telah
diindikasikan bahwa azitromisin menekan ekspresi IP-10 melalui jalur
NF-ҡB/p65 dan mitogen-activated protein kinase (MAPK)– Jun N-
terminal kinases (JNKs)/ERK (Kuo dkk., 2019). Selain argumen yang
disebutkan, azitromisin meningkatkan fagositosis neutrofil atau sel
epitel oleh makrofag alveolar (Hodge dkk., 2006). Gambar 1mewakili
peran azitromisin dalam mengendalikan sistem kekebalan tubuh.
Gambar 1. Jalur yang dihambat oleh azitromisin menyebabkan penekanan hiper inflamasi. Azitromisin menekan dua jalur utama yang terlibat dalam produksi sitokin
proinflamasi termasuk jalur pensinyalan janus kinase (JAK)/STAT dan PI3K/AKT. Akibatnya, azitromisin menghambat aktivasi dimerisasi AP-1, NF-ҡB, dan STAT dengan
memediasi penekanan jalur ini. Pengurangan ekspresi sitokin pro-inflamasi seperti ILs, TNF-α adalah hasil dari penghambatan ini. AP-1: protein-1 yang diaktifkan; IL:
interleukin; JAK: Janus kinase; NF-ҡB: Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer dari B yang diaktifkan; PI3K: Phosphatidylinositol-3-kinase; STAT: Transduser Sinyal dan
Aktivator Transkripsi; TNF-α: faktor nekrosis tumor-α.
3
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
4. Azitromisin untuk infeksi oportunistik pada penyakit virus
Tidak ada bukti yang memadai mengenai efek azitromisin pada viral
load pada berbagai infeksi. Meskipun secara umum telah ditunjukkan
bahwa azitromisin memiliki sifat antivirus, mekanisme sebenarnya
tidak dipahami dengan jelas. Meskipun Azitromisin dapat menghambat
replikasi virus, sebagian besar penelitian menekankan peningkatan
sistem kekebalan tubuh untuk melawan virus daripada mengandalkan
Azitromisin. Dalam sebuah studi oleh Beigelman et al. telah diamati
bahwa azitromisin mengurangi mediator inflamasi setelah induksi
infeksi virus bronkoalveolar pada tikus. Selain itu, telah ditunjukkan
bahwa azitromisin melemahkan penurunan berat badan pasca-virus
dan mengurangi akumulasi leukosit total.Beigelman dkk., 2010). Lebih
lanjut, telah dilaporkan bahwa azitromisin menginduksi ekspresi
gen antivirus seperti IFNs dan gen yang distimulasi IFN, termasuk
sintase oligoadenylate, gen 5 terkait diferensiasi melanoma, gen I,
MxA, dan viperin yang dapat diinduksi asam retinoat. Selain itu, telah
ditunjukkan bahwa azitromisin mengurangi replikasi dan pelepasan
rhinovirus dalam sel epitel bronkial.Gielen dkk., 2010; Menzel et al.,
2016). Virus Zika adalah virus berikutnya di mana efek azitromisin telah
dipelajari dalam hal replikasi virus. Dalam studi oleh Bosseboeuf et al.
dampak azitromisin diselidiki pada sel Vero yang terinfeksi virus Zika,
dan ditunjukkan bahwa azitromisin menghambat replikasi virus Zika di
sel Vero (Bosseboeuf dkk., 2018). Selain itu, dalam penelitian lain,
Retallack et al. telah menunjukkan bahwa azitromisin mengurangi
proliferasi virus Zika dan efek sitopatiknya (Retallack et al., 2016).
Selanjutnya, telah dilaporkan bahwa pra-perawatan dengan azitromisin
memiliki hasil yang sama terhadap virus Ebola (Kouznetsova dkk., 2014;
Du dkk., 2020; Madrid dkk., 2015) dan DBD (Li dkk., 2019). Salah satu
studi yang paling menggugah pikiran mengenai potensi antivirus
azitromisin adalah studi tentang infeksi virus influenza A (H1N1)
pdm09. Dalam studi oleh Tran et al. telah ditunjukkan bahwa meskipun
azitromisin tidak memvalidasi efek pada perlekatan virus ke
permukaan sel, azitromisin menekan masuknya virus ke dalam sel
inang selama fase awal infeksi. Selain itu, efek obat ini terbukti tidak
tergantung pada obat konvensional anti-influenza (Tran dkk., 2019).
MR Khezri dkk.
5. Azitromisin untuk manajemen COVID-19
Terlepas dari peran imunomodulator azitromisin, efek antivirus
langsungnya juga merupakan masalah penting. Dalam hal ini, ACE2
dan TMPRSS2 adalah tujuan ekstra menarik. Mengenai ACE2,
downregulation menyebabkan induksi inflamasi (Shi et al., 2013). Ada
dua jenis ACE2: jenis pertama melekat pada membran, dan yang
lainnya adalah bentuk larut (Batlle dkk., 2020). Berdasarkan studi in
silico, diperkirakan azitromisin dapat menargetkan titik interaksi
pengikatan antara ACE2 dan protein lonjakan SARS-CoV-2 (Braz dkk.,
2020). Seperti dijelaskan sebelumnya, downregulasi ACE2 oleh virus
menyebabkan peningkatan tingkat Ang II. Di sisi lain, telah ditunjukkan
bahwa Ang II menginduksi jalur pensinyalan PI3K/AKT melalui
angiotensin AT1 reseptor dan akhirnya berkontribusi pada jalur
inflamasi (Zhang dkk., 2016; Zhao dkk., 2014). Dengan demikian, dapat
disimpulkan bahwa azitromisin dapat menekan inflamasi yang
diinduksi Ang II melalui penghambatan jalur pensinyalan PI3K/AKT.
Aktivasi angiotensin AT1 reseptor oleh Ang II berkontribusi pada
upregulasi ekspresi ADAM17 yang mengarah pada pembelahan ACE2
yang ditambatkan oleh membran dan berubah menjadi bentuk larut
aktif (Xu dkk., 2017). Telah ditunjukkan bahwa overekspresi ACE2
meningkatkan masuknya SARS-CoV ke sel inang dalam model tikus (
Yang dkk., 2007). Tampaknya ekspresi berlebih dari ACE2 yang terikat
pada membran menyebabkan peningkatan masuknya virus ke sel, dan
bentuk ACE2 yang larut menurunkan masuknya virus. Telah
ditunjukkan bahwa ACE2 larut rekombinan manusia menghambat
infeksi SARS-CoV melalui dua mekanisme: a) dengan menetralkan virus
tanpa endositosis b) dengan menekan peradangan yang disebabkan
oleh virus (Monteil dkk., 2020;Xue et al., 2014). Namun, perbedaan
urutan asam amino ACE dan ACE2 menyebabkan ACE inhibitor tidak
berpengaruh pada pengobatan COVID-19 (Crackower et al., 2002).
Mengenai TMPRSS2 sebagai target terapi lainnya, ekspresinya terlibat
dengan jalur pensinyalan PI3K/AKT (Mishra dan Dey, 2021). Ekspresi
TMPRSS2 diregulasi oleh reseptor androgen karena beberapa elemen
reseptor androgen yang terletak di promotor gen TMPRSS2, dan itu
dapat menjadi alasan untuk sensitivitas pria yang lebih tinggi terhadap
COVID-19 (Shen dkk., 2017;Wambier dkk., 2020). Di sisi lain, telah
ditunjukkan bahwa IL-6 menghambat transaktivasi reseptor androgen
melalui jalur pensinyalan PI3K/AKT.Yang dkk., 2003), dan aktivasi
reseptor androgen oleh androgen menyebabkan aktivasi jalur
pensinyalan PI3K/AKT (Sun et al., 2003). Oleh karena itu, sebagai target
untuk azitromisin, meskipun aktivasi jalur ini mungkin merupakan
mekanisme untuk ekspresi TMPRSS2, penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk menyetujui apa yang disebut gagasan tersebut. Selain itu, telah
ditunjukkan bahwa azitromisin menekan jalur yang terlibat dalam
ekspresi TMPRSS2 (Renteria dkk., 2020). Di sisi lain, efek azitromisin
pada replikasi influenza mungkin terkait dengan penurunan regulasi
TMPRSS2 (Bertram et al., 2010; Tran dkk., 2019). Selain itu, telah
ditunjukkan bahwa endositosis SARS-CoV-2 dilakukan melalui jalur yang
dimediasi clathrin (Bayati dkk., 2021). Dari perspektif yang berbeda,
jalur pensinyalan PI3K/AKT dan endositosis yang dimediasi clathrin
terbukti memiliki hubungan timbal balik satu sama lain. Jalur
pensinyalan PI3K/AKT mengatur proses endositik yang dimediasi
clathrin, dan clathrin diperlukan untuk aktivasi AKT (Bhattacharya dkk.,
2016; Garay dkk., 2015).
Selain itu, telah dinyatakan bahwa aktivasi jalur pensinyalan PI3K/
AKT diperlukan untuk masuknya virus demam ephemeral sapi ke sel
inang dengan meningkatkan endositosis virus yang dimediasi clathrin (
Cheng dkk., 2015). Keterlibatan jalur ini dalam masuknya virus
gastroenteritis menular, yang menuntut clathrin untuk endositosisnya,
telah ditunjukkan dalam penelitian lain (Hu et al., 2018). Berdasarkan
temuan yang disebutkan di atas, penekanan jalur pensinyalan PI3K/AKT
oleh azitromisin dapat menghambat masuknya SARS-CoV-2 ke sel inang
melalui endositosis yang bergantung pada clathrin.
Bagaimanapun, efek azitromisin pada replikasi SARS-CoV-2 telah dievaluasi
dalam sebuah penelitian oleh Touret et al. Dalam penelitian ini, yang
4
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
dicapai dalam sel Vero, pra-perawatan dengan 2,12 M azitromisin
sebagai EC50 menghambat replikasi virus (Touret dkk., 2020).
Meskipun mekanisme yang tepat dari penghambatan ini tidak jelas
diketahui, menurut sebuah hipotesis, mungkin terkait dengan pH
lisosom, yang diperlukan untuk pelepasan genetik virus. Diusulkan
bahwa lingkungan asam mungkin diperlukan untuk uncoating
coronavirus yang mirip dengan virus berselubung lainnya seperti HIV
dan influenza (Greber et al., 1994). Karena sifat basa lemah azitromisin,
dapat dinyatakan bahwa azitromisin meningkatkan tingkat pH dan
mengganggu kondisi asam, yang diperlukan untuk proses uncoating (
Damle dkk., 2020). Efek azitromisin pada reseptor SARS-CoV-2 lainnya,
CD147, tidak diteliti dengan tepat; Namun, ada beberapa hipotesis.
Efek azitromisin dalam mengurangi ekspresi MMP terkait dengan
CD147 merumuskan hipotesis bahwa azitromisin dapat menghambat
CD147, dan akhirnya, masuknya virus ke sel inang (Ulrich dan Pillat,
2020). Penghambatan invasi Plasmodium falciparum oleh azitromisin
dalam kasus yang berbeda membuat ide ini lebih kuat (Wilson dkk.,
2015). Di sisi lain, telah ditunjukkan bahwa CD147 menginduksi aktivasi
jalur pensinyalan PI3K/AKT, berkontribusi pada induksi NF-kB dan
produksi sitokin pro-inflamasi (Chen dkk., 2009; Fang dkk., 2015). Selain
peradangan, jalur pensinyalan PI3K/AKT terlibat dalam induksi fibrosis
di berbagai organ.Zang dkk., 2019; Qiu dkk., 2019). Aktivasi berlebihan
jalur ini oleh SARS-CoV-2 melalui CD147 dan angiotensin AT1 reseptor
mungkin menjadi penyebab utama fibrosis pada pasien COVID-19.
Selain itu, setelah ekspresi TMPRSS2 diatur oleh jalur pensinyalan PI3K/
AKT, ekspresi berlebihnya oleh virus dapat menyebabkan peningkatan
ekspresi TMPRSS2 dan akhirnya lebih banyak virus masuk ke sel.
Gambar 2. mewakili mekanisme masuknya SARS-CoV-2 ke sel inang,
patogenisitasnya, dan kemungkinan mekanisme azitromisin untuk
menekan proses ini. Sebagian besar studi klinis tentang efek
azitromisin pada pengobatan COVID-19 telah dilakukan dalam
kombinasi dengan hidroksiklorokuin. Studi klinis pertama untuk
memeriksa efek azitromisin dalam pengobatan COVID-19 dilakukan di
Marseilles, Prancis. Dalam penelitian ini, pasien dibagi menjadi tiga
kelompok: kelompok yang menerima hidroksiklorokuin, kelompok yang
diobati dengan hidroksiklorokuin + azitromisin, dan kelompok yang
terdiri dari pasien tanpa pengobatan hidroksiklorokuin sebagai
kelompok kontrol. Berdasarkan hasil penelitian ini, dua puluh pasien
dirawat dalam kelompok yang berbeda, dan kombinasi azitromisin
dengan hidroksiklorokuin terbukti lebih efisien untuk mengurangi viral
load.Gautret dkk., 2020a). Dalam studi observasional percontohan, efek
kombinasi azitromisin dan hidroksiklorokuin pada viral load dan
gambaran klinis 80 pasien ditentukan. Dalam penelitian ini, penurunan
viral load diamati pada hari ketujuh dan kedelapan pada masing-
masing 83% dan 93% pasien. Selain itu, pada hari ke-5, hasil kultur virus
dari sampel sistem pernapasan pasien negatif
97,5% pasien (Gautret dkk., 2020b). Menurut hasil penelitian lain pada
1.061 pasien dengan COVID-19, pengobatan dengan hidroksiklorokuin
+ azitromisin dikaitkan dengan tingkat kematian yang rendah. Dalam
penelitian ini, pasien diobati dengan azitromisin dalam dosis 500 mg
pada hari pertama dan 250 mg setiap hari selama empat hari
berikutnya dan hidroksiklorokuin dalam dosis 200 mg tiga kali sehari
selama sepuluh hari. Pada 91,7% pasien, hasil klinis yang memuaskan
diamati, dan hasil tes PCR negatif pada hampir semua pasien pada hari
ke 15 (Juta dkk., 2020). Pengobatan dengan hidroksiklorokuin +
azitromisin dikaitkan dengan penurunan angka kematian, risiko rawat
inap selama lebih dari sepuluh hari, dan pendeknya durasi pelepasan
virus berdasarkan analisis retrospektif (Lagier dkk., 2020). Dalam studi
retrospektif lain, hasil yang sama telah dikonfirmasi, di mana 2.541
pasien COVID-19 dengan usia rata-rata 64 tahun dibagi menjadi empat
kelompok pengobatan, termasuk hydroxychloroquine.
MR Khezri dkk. Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191

Gambar 2. Masuknya SARS-CoV-2 ke sel inang, jalur patogenisitasnya, dan kemungkinan mekanisme azitromisin untuk menekan proses ini. SARS-CoV-2 mengikat ACE2
dan menyebabkan penurunan regulasi pada permukaan sel. Akhirnya, tingkat Ang II meningkat yang mengarah ke aktivasi jalur pensinyalan PI3K/AKT dengan memediasi
angiotensin AT1 reseptor dan menginduksi ekspresi sitokin pro-inflamasi seperti IL-6. Pertama, azitromisin mencegah pengikatan lonjakan virus ke ACE2 karena
afinitasnya yang lebih besar dengan ACE2, kedua, azitromisin menghambat aktivasi jalur pensinyalan PI3K/AKT dan menekan inflamasi dan fibrosis yang diinduksi Ang II.
Di sisi lain, reseptor SARS-CoV-2 lainnya, CD147, mengaktifkan jalur pensinyalan PI3K/AKT yang berkontribusi untuk menginduksi ekspresi sitokin pro-inflamasi. Dengan
demikian, azitromisin menekan peradangan yang bergantung pada CD147 melalui jalur ini. Efek azitromisin pada ekspresi TMPRSS2 dan CD147 dan mekanisme pastinya
belum dipahami. ACE2: enzim pengubah angiotensin 2; IL-6: interleukin-6; PI3K: fosfatidilinositol-3-kinase; SARS-CoV-2: sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2;

saja, azitromisin + hidroksiklorokuin, azitromisin saja, dan kelompok kontrol.
Tingkat kematian keseluruhan adalah 18,1% di seluruh kohort. Tingkat
kematian adalah 13,5% pada kelompok hydroxychloroquine saja,
22,4% di antara mereka yang menerima azitromisin saja, 20,1% di antara
kelompok hidroksiklorokuin + azitromisin dan 26,4% untuk tidak menggunakan
obat. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa pengobatan dengan
azitromisin dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dari kematian terkait
COVID-19 (Arshad dkk., 2020). Selain yang disebut studi, Albani dan et al. (Albani
dkk., 2020) mengevaluasi dampak azitromisin pada kematian di rumah sakit pada
pasien COVID-19 sendiri atau dikombinasikan dengan hidroksiklorokuin. Dalam
penelitian ini, 1430 pasien dengan COVID-19 dirawat di rumah sakit, dan hasilnya
tersedia untuk 1376 di antaranya. Sekelompok 587 pasien menerima azitromisin,
dan kelompok lain dengan 377 pasien diobati dengan hidroksiklorokuin saja atau
dikombinasikan dengan azitromisin. Menurut hasil penelitian ini, pengobatan
pasien COVID-19 dengan azitromisin dikaitkan dengan kematian di rumah sakit
yang lebih rendah, dan hidroksiklorokuin tidak dikaitkan dengan penurunan atau
peningkatan kematian. Sebuah studi kohort retrospektif, termasuk 377 pasien
yang dirawat di rumah sakit karena pneumonia yang disebabkan oleh pengobatan
COVID-19 dengan hidroksiklorokuin yang dikombinasikan dengan azitromisin,
mengurangi angka kematian dibandingkan tanpa pengobatan (Lauriola dkk., 2020
). Menariknya, dalam penelitian ini, pengobatan dengan hidroksiklorokuin saja
tidak dikaitkan dengan tingkat kematian yang lebih rendah dan hari-hari yang
tersisa di rumah sakit, sedangkan dalam kombinasi dengan azitromisin
berbanding terbalik. Sebaliknya, beberapa penelitian membahas efek samping
kombinasi azitromisin dan hidroksiklorokuin atau kekuatan antivirus obat. Dalam
studi pra-bukti, telah ditunjukkan bahwa pengobatan kombinasi azitromisin dan
hidroksiklorokuin tidak memiliki bukti
manfaat klinis dan aktivitas antivirus yang kuat pada pasien yang parah (
Molina dkk., 2020). Di samping itu,Furtado dkk. (2020)mengevaluasi dampak
azitromisin selain standar perawatan perawatan pada pasien yang dirawat
di rumah sakit dengan COVID-19 parah. Dalam uji klinis ini, 214 dari 397
pasien menerima azitromisin dibandingkan dengan 183 pasien sebagai
kelompok kontrol. Terbukti bahwa pada COVID-19 yang parah, pasien yang
diobati dengan azitromisin tidak meningkatkan hasil klinis. Menanggapi
penelitian ini, dapat dirujuk ke penelitian lain yang meneliti efek azitromisin
pada pasien COVID-19 pada awal gejala. Penelitian ini melibatkan 1.061
pasien yang diobati dengan azitromisin dikombinasikan dengan
hidroksiklorokuin sebelum terjadinya komplikasi COVID-19 menunjukkan
tingkat kematian yang rendah dan hasil klinis yang layak pada pasien (Juta
dkk., 2020). Berdasarkan hasil penelitian lain, perpanjangan interval QT,
yang merupakan efek samping hidroksiklorokuin yang diakui secara luas,
meningkat setelah hidroksiklorokuin dikombinasikan dengan azitromisin
untuk pengobatan COVID-19 (Chorin dkk., 2020a, 2020b; Maraj dkk., 2020).
6. Kesimpulan
Meskipun berbagai penelitian telah dilakukan untuk mengukur efek
azitromisin pada COVID-19, sebagian besar penelitian ini telah meneliti
dampak ajuvannya bersama dengan hidroksiklorokuin. Ada kekurangan
informasi yang memadai mengenai kombinasi azitromisin dengan obat lain
yang digunakan untuk pengobatan COVID-19. Karena efek azitromisin pada
penekanan peradangan yang diinduksi SARS-CoV-2 dan replikasinya dalam
sel manusia, azitromisin dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat lain
seperti kortikosteroid, agen antivirus,

5
MR Khezri dkk.
dan antibodi. Selain itu, karena azitromisin mempengaruhi transkripsi
berbagai faktor, penggunaannya pada tahap awal penyakit mungkin
memainkan peran penting dalam kemanjurannya. Namun, perlu
penyelidikan lebih lanjut untuk membuktikan konsistensi hasil.
Referensi
Abouhashem, AS, Singh, K., Azzazy, HME, Sen, CK, 2020. Merupakan sel alveolar tipe II rendah
SOD3 di paru-paru lansia terkait dengan tingkat keparahan COVID-19 yang diamati?
Sinyal Redoks Antioksidan. 33, 59–65.https://doi.org/10.1089/ars.2020.8111.
Albani, F., Fusina, F., Giovannini, A., Ferretti, P., Granato, A., Prezioso, C., Divizia, D.,
Sabaini, A., Marri, M., Malpetti, E., Natalini, G., 2020. Dampak azitromisin dan/atau
hidroksiklorokuin pada kematian di rumah sakit pada COVID-19. J.klin. Med. 9, 2800.
https://doi.org/10.3390/jcm9092800.
Albert, RK, Connett, J., Bailey, WC, Casaburi, R., Cooper Jr., JA, Criner, GJ,
Curtis, JL, Dransfield, MT, Han, MK, Lazarus, SC, Make, B., Marchetti, N., Martinez, FJ,
Madinger, NE, Mcevoy, C., Niewoehner, DE, Porsasz, J., Price, CS, Reilly, J., Scanlon,
PD, Sciurba, FC, Scharf, SM, Washko, GR, Woodruff, PG, Anthonsen, NR, 2011.
Azitromisin untuk pencegahan eksaserbasi PPOK.
N. Inggris. J. Med. 365, 689–698.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1104623.
Arshad, S., Kilgore, P., Chaudhry, ZS, Jacobsen, G., Wang, DD, Huitsing, K., Brar, I.,
Alangaden, GJ, Ramesh, MS, Mckinnon, JE, O'neill, W., Zervos, M., 2020. Pengobatan
dengan hydroxychloroquine, azithromycin, dan kombinasi pada pasien rawat inap
dengan COVID-19. Int. J. Menginfeksi. Dis. 97, 396–403.https://doi.org/
10.1016/j.ijid.2020.06.099.
Barnes, BJ, Adrover, JM, Baxter-Stoltzfus, A., Borczuk, A., Cools-Lartigue, J.,
Crawford, JM, Daßler-Plenker, J., Guerci, P., Huynh, C., Knight, JS, Loda, M., Looney,
MR, Mcallister, F., Rayes, R., Renaud, S., Rousseau, S., Salvatore, S., Schwartz, RE,
Spicer, JD, Yost, CC, Weber, A., Zuo, Y., Egeblad, M., 2020. Menargetkan pemicu
potensial COVID-19: perangkap ekstraseluler neutrofil. J. Eks. Med. 217, e20200652
https://doi.org/10.1084/jem.20200652.
Bartold, PM, Du Bois, AH, Gannon, S., Haynes, DR, Hirsch, RS, 2013. Antibakteri
dan sifat imunomodulator implikasi pengobatan azitromisin untuk
periodontitis. Inflammopharmacology 21, 321–338.https://doi.org/10.1007/
s10787-012-0165-1.
Batlle, D., Wysocki, J., Satchell, K., 2020. Enzim pengubah angiotensin terlarut 2: a
pendekatan potensial untuk terapi infeksi coronavirus? klinik Sci. (Lond.) 134,
543–545.https://doi.org/10.1042/cs20200163.
Bayati, A., Kumar, R., Francis, V., Mcpherson, PS, 2021. SARS-CoV-2 menginfeksi sel
mengikuti masuknya virus melalui endositosis yang dimediasi clathrin. J.Biol. Kimia 296,
100306.https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100306.
Beigelman, A., Mikols, CL, Gunsten, SP, Cannon, CL, Brody, SL, Walter, MJ, 2010.
Azitromisin melemahkan peradangan saluran napas pada model tikus bronkiolitis
virus. bernafas. Res. 11, 90.https://doi.org/10.1186/1465-9921-11-90.
Bernstein, KE, Khan, Z., Giani, JF, Cao, DY, Bernstein, EA, Shen, XZ, 2018.
Enzim pengubah angiotensin dalam imunitas bawaan dan adaptif. Nat. Pdt. Nefrol.
14, 325–336. https://doi.org/10.1038/nrneph.2018.15.
Bertram, S., Glowacka, I., Blazejewska, P., Soilleux, E., Allen, P., Danisch, S., Steffen, I.,
Choi, SY, Park, Y., Schneider, H., Schughart, K., Pöhlmann, S., 2010. TMPRSS2 dan TMPRSS4
memfasilitasi penyebaran virus influenza trypsin-independen dalam sel Caco-2.
J. Viral. 84, 10016–10025.https://doi.org/10.1128/jvi.00239-10.
Bhattacharya, S., Mcelhanon, KE, Gushchina, LV, Weisleder, N., 2016. Peran
phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase signaling dalam perdagangan vesikular.
Ilmu Kehidupan. 167, 39–45.https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.10.018.
Biswas, C., Zhang, Y., Decastro, R., Guo, H., Nakamura, T., Kataoka, H., Nabeshima, K.,
1995. Faktor perangsang kolagenase yang diturunkan dari sel tumor manusia (berganti nama
menjadi EMMPRIN) adalah anggota dari superfamili imunoglobulin. Canc. Res. 55, 434–439.
Blasi, F., Bonardi, D., Aliberti, S., Tarsia, P., Confalonieri, M., Amir, O., Carone, M., Di
Marco, F., Centanni, S., Guffanti, E., 2010. Penggunaan azitromisin jangka panjang pada
pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik dan trakeostomi. paru-paru. farmasi. Terapi.
23, 200–207.https://doi.org/10.1016/j.pupt.2009.12.002.
Blau, H., Klein, K., Shalit, I., Halperin, D., Fabian, I., 2007. Moksifloksasin tetapi tidak
ciprofloxacin atau azitromisin secara selektif menghambat aktivasi IL-8, IL-6,
ERK1/2, JNK, dan NFkappaB dalam garis sel epitel fibrosis kistik. NS. J. Fisiol. Sel Paru
Mol. Fisiol. 292, L343–L352.https://doi.org/10.1152/ajplung.00030.2006.
Bosnar, M., užić, S., Bošnjak, B., Nujić, K., Ergovi, G., Marjanovi, N., Pašalić, I.,
Hrvači, B., Polančec, D., Glojnarić, I., Erakovi Haber, V., 2011. Azitromisin
menghambat produksi interleukin-1β makrofag melalui penghambatan protein
penggerak-1 pada neutrofilia paru murine yang diinduksi lipopolisakarida. Int.
Imunofarmasi. 11, 424–434.https://doi.org/10.1016/j.intimp.2010.12.010.
Bosseboeuf, E., Aubry, M., Nhan, T., De Pina, J., Rolain, J., Raoult, D., Musso, D., 2018.
Azitromisin menghambat replikasi virus Zika. J.Antivir. Antiretrovir. 10, 6-11.https://
doi.org/10.4172/1948-5964.1000173.
Braz, HLB, Silveira, JAM, Marinho, AD, De Moraes, MEA, Moraes Filho, MO,
Monteiro, HSA, Jorge, RJB, 2020. Studi in silico azitromisin, klorokuin dan
hidroksiklorokuin dan mekanisme aksi potensial mereka terhadap infeksi SARS-
CoV-2. Int. J. Antimikroba. Agen 56, 106119.https://doi.org/10.1016/j.
ijantimicag.2020.106119.
Bystrzycka, W., Manda-Handzlik, A., Sieczkowska, S., Moskalik, A., Demkow, U.,
Ciepiela, O., 2017. Azitromisin dan kloramfenikol mengurangi pelepasan perangkap
ekstraseluler (NET) neutrofil. Int. J. Mol. Sci. 18, 2666.https://doi.org/
10.3390/ijms18122666.
6
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
Chen, N., Zhou, M., Dong, X., Qu, J., Gong, F., Han, Y., Qiu, Y., Wang, J., Liu, Y., Wei, Y.,
Xia, J., Yu, T., Zhang, X., Zhang, L., 2020. Karakteristik epidemiologis dan klinis dari 99
kasus pneumonia coronavirus novel 2019 di Wuhan, Cina: studi deskriptif. Lancet
395, 507–513.https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20) 30211-7.
Chen, Y., Zhang, H., Gou, X., Horikawa, Y., Xing, J., Chen, Z., 2009. Upregulasi
HAb18G/CD147 dalam sel endotel vena umbilikalis manusia yang diaktifkan meningkatkan
angiogenesis. Canc. Lett. 278, 113-121.https://doi.org/10.1016/j. canlet.2009.01.004.
Cheng, CY, Huang, WR, Chi, PI, Chiu, HC, Liu, HJ, 2015. Entri sel sapi
virus demam ephemeral membutuhkan aktivasi jalur Src-JNK-AP1 dan PI3K-Akt-NF-κB serta
pensinyalan reseptor PGE2/EP yang dimediasi Cox-2 untuk meningkatkan endositosis virus
yang dimediasi clathrin. Mikrobiol Sel. 17, 967–987.https://doi.org/
10.1111/cmi.12414.
Chorin, E., Dai, M., Shulman, E., Wadhwani, L., Bar-Cohen, R., Barbhaiya, C., Aizer, A.,
Holmes, D., Bernstein, S., Spinelli, M., Park, DS, Chinitz, LA, Jankelson, L., 2020a.
Interval QT pada pasien COVID-19 yang diobati dengan hidroksiklorokuin dan
azitromisin. Nat. Med. 26, 808–809.https://doi.org/10.1038/s41591-020-0888-2.
Chorin, E., Wadhwani, L., Magnani, S., Dai, M., Shulman, E., Nadeau-Routhier, C.,
Knotts, R., Bar-Cohen, R., Kogan, E., Barbhaiya, C., Aizer, A., Holmes, D., Bernstein, S.,
Spinelli, M., Park, DS, Stefano, C. , Chinitz, LA, Jankelson, L., 2020b. Perpanjangan
interval QT dan torsade de pointes pada pasien dengan COVID-19 yang diobati
dengan hidroksiklorokuin/azitromisin. Irama Jantung 17, 1425–1433.https://doi. org/
10.1016/j.hrthm.2020.05.014.
Chrysanthopoulou, A., Mitroulis, I., Apostolidou, E., Arelaki, S., Mikroulis, D.,
Konstantinidis, T., Sivridis, E., Koffa, M., Giatromanolaki, A., Boumpas, DT, Ritis, K.,
Kambas, K., 2014. Perangkap ekstraseluler neutrofil mempromosikan diferensiasi
dan fungsi fibroblas. J.Patol. 233, 294–307.https://doi.org/10.1002/ path.4359.
Cigana, C., Nicolis, E., Pasetto, M., Assael, BM, Melotti, P., 2006. Anti-inflamasi
efek azitromisin dalam sel epitel saluran napas fibrosis kistik. Biokimia. Biofis. Res.
komuni. 350, 977–982.https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.09.132.
Cole, KE, Strick, CA, Paradis, TJ, Ogborne, KT, Loetscher, M., Gladue, RP, Lin, W.,
Boyd, JG, Moser, B., Wood, DE, Sahagan, BG, Neote, K., 1998. Interferoninducible T
sel alfa chemoattractant (I-TAC): kemokin CXC non-ELR baru dengan aktivitas kuat
pada sel T teraktivasi melalui pengikatan afinitas tinggi selektif ke CXCR3. J. Eks.
Med. 187, 2009–2021.https://doi.org/10.1084/jem.187.12.2009.
Crackower, MA, Sarao, R., Oudit, GY, Yagil, C., Kozieradzki, I., Scanga, SE, Oliveira-
Dos-Santos, AJ, Da Costa, J., Zhang, L., Pei, Y., Scholey, J., Ferrario, CM, Manoukian,
AS, Chappell, MC, Backx, PH, Yagil, Y., Penninger, JM, 2002. Enzim pengubah
angiotensin 2 adalah pengatur penting fungsi jantung. Alam 417, 822–828.https://
doi.org/10.1038/nature00786.
Culic, O., Parnham, M., Erakovic, V., 2005. Indikasi terapi baru azitromisin
untuk pengobatan penyakit inflamasi non-infeksi. Permohonan Paten AS No. 10/476,
377.
Damle, B., Vourvahis, M., Wang, E., Leaney, J., Corrigan, B., 2020. Klinis
perspektif farmakologi tentang aktivitas antivirus azitromisin dan penggunaan pada
COVID-19. klinik farmasi. Ada. 108, 201–211.https://doi.org/10.1002/cpt.1857.
Desai, A., Darland, G., Bland, JS, Tripp, ML, Konda, VR, 2012. META060 melemahkan
Inflamasi teraktivasi TNF-α, interaksi endotel-monosit, dan ekspresi matriks
metalloproteinase-9, serta menghambat NF-κB dan AP-1 pada monosit THP-1.
Aterosklerosis 223, 130–136.https://doi.org/10.1016/j. aterosklerosis.2012.05.004.
Du, X., Zuo, X., Meng, F., Wu, F., Zhao, X., Li, C., Cheng, G., Qin, FX, 2020.
Skrining kombinatorial dari panel obat yang disetujui FDA mengidentifikasi
beberapa kandidat dengan aktivitas anti-Ebola. Biokimia. Biofis. Res. komuni. 522,
862–868.https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.11.065.
Eguchi, S., Kawai, T., Scalia, R., Rizzo, V., 2018. Pengertian angiotensin II tipe 1
sinyal reseptor dalam patofisiologi vaskular. Hipertensi 71, 804-810.https://doi.org/
10.1161/hypertensionaha.118.10266.
Fang, F., Wang, L., Zhang, S., Fang, Q., Hao, F., Sun, Y., Zhao, L., Chen, S., Liao, H.,
Wang, L., 2015. CD147 memodulasi autophagy melalui jalur PI3K/Akt/mTOR dalam
sel PC-3 kanker prostat manusia. Oncol Lett 9, 1439–1443.https://doi.org/
10.3892/ol.2015.2849.
Furtado, RHM, Berwanger, O., Fonseca, HA, Correa, TD, Ferraz, LR, Lapa, MG,
Zampieri, FG, Veiga, VC, Azevedo, LCP, Rosa, RG, Lopes, RD, Avezum, A., Manoel,
ALO, Piza, FMT, Martins, PA, Lisboa, TC, Pereira, AJ, Olivato, GB, Dantas , VCS, Milan,
EP, Gebara, OCE, Amazonas, RB, Oliveira, MB,
Soares, RVP, Moia, DDF, Piano, LPA, Castilho, K., Momesso, R., Schettino, GP
P., Rizzo, LV, Neto, AS, Machado, FR, Cavalcanti, AB, 2020. Azitromisin selain standar
perawatan versus standar perawatan saja dalam perawatan pasien yang dirawat di
rumah sakit dengan COVID-19 parah di Brasil ( KOALISI II): uji klinis acak. Lancet 396,
959–967.https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(20)31862-6.
Garay, C., Hakim, G., Lucarelli, S., Bautista, S., Pandey, R., Singh, T., Antonescu, CN,
2015. Fosforilasi Akt yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan epidermal membutuhkan clathrin
atau ErbB2 tetapi bukan endositosis reseptor. mol. Biol. Sel 26, 3504–3519.https://doi.org/
10.1091/mbc.E14-09-1412.
Gautret, P., Lagier, JC, Parola, P., Hoang, VT, Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B.,
Courjon, J., Giordanengo, V., Vieira, VE, Tissot Dupont, H., Honore, S., Colson, P.,
Chabriere, E., La Scola, B., Rolain, JM, Brouqui, P., Raoult, D., 2020a.
Hidroksiklorokuin dan azitromisin sebagai pengobatan COVID-19: hasil uji klinis non-
acak label terbuka. Int. J. Antimikroba. Agen 56, 105949.https://doi.org/10.1016/
j.ijantimicag.2020.105949.
Gautret, P., Lagier, JC, Parola, P., Hoang, VT, Meddeb, L., Sevestre, J., Mailhe, M.,
Doudier, B., Aubry, C., Amrane, S., Seng, P., Hocquart, M., Eldin, C., Keuangan, J.,
MR Khezri dkk.
Vieira, VE, Tissot-Dupont, HT, Honore, S., Stein, A., Juta, M., Colson, P., La Scola, B.,
Veit, V., Jacquier, A., Deharo, JC, Drancourt, M., Fournier, PE, Rolain, J.
M., Brouqui, P., Raoult, D., 2020b. Efek klinis dan mikrobiologis dari kombinasi
hidroksiklorokuin dan azitromisin pada 80 pasien COVID-19 dengan setidaknya enam hari
tindak lanjut: studi observasional percontohan. Trav. Med. Menulari. Dis. 34, 101663.https://
doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101663.
Gaynor, M., Mankin, AS, 2003. Antibiotik makrolida: situs pengikatan, mekanisme
aksi, perlawanan. Curr. Atas. Med. Kimia 3, 949–961.https://doi.org/10.2174/
1568026033452159.
Gibson, PG, Yang, IA, Upham, JW, Reynolds, PN, Hodge, S., James, AL,
Jenkins, C., Peters, MJ, Marks, GB, Baraket, M., Powell, H., Taylor, SL, Leong, L.
EX, Rogers, GB, Simpson, JL, 2017. Pengaruh azitromisin pada eksaserbasi asma
dan kualitas hidup pada orang dewasa dengan asma tidak terkontrol persisten
(AMAZES): uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Lancet 390, 659–668.
https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)31281-3.
Gielen, V., Johnston, SL, Edwards, MR, 2010. Azitromisin menginduksi anti-virus
respon sel epitel bronkus. Eur. bernafas. J.36, 646–654.https://doi.org/
10.1183/09031936.00095809.
Gladue, RP, Bright, GM, Isaacson, RE, Newborg, MF, 1989. In vitro dan in vivo
penyerapan azitromisin (CP-62,993) oleh sel fagosit: kemungkinan mekanisme
pengiriman dan pelepasan di tempat infeksi. Antimikroba. Agen Kemo. 33, 277–
282.https://doi.org/10.1128/aac.33.3.277.
Gorbalenya, AE, Baker, SC, Baric, RS, De Groot, RJ, Drosten, C., Gulyaeva, AA,
Haagmans, BL, Lauber, C., Leontovich, AM, Neuman, BW, Penzar, D., Perlman, S.,
Poon, LLM, Samborskiy, DV, Sidorov, IA, Sola, I., Ziebuhr, J., Coronaviridae Kelompok
Studi Komite Internasional Taksonomi Of, V., 2020. Spesies coronavirus terkait
sindrom pernapasan akut yang parah: mengklasifikasikan 2019-nCoV dan
menamakannya SARS-CoV-2. Mikrobiol Nat 5, 536–544.https://doi.org/
10.1038/s41564-020-0695-z.
Greber, UF, Singh, I., Helenius, A., 1994. Mekanisme uncoating virus. Tren
Mikrobiol. 2, 52–56.https://doi.org/10.1016/0966-842x(94)90126-0.
Guo, D., Dunbar, JD, Yang, CH, Pfeffer, LM, Donner, DB, 1998. Induksi Jak/
Pensinyalan STAT dengan aktivasi reseptor TNF tipe 1. J. Imun. 160, 2742–
2750.
Gwinn, WM, Damsker, JM, Falahati, R., Okwumabua, I., Kelly-Welch, A., Keegan, A.
D., Vanpouille, C., Lee, JJ, Dent, LA, Leitenberg, D., Bukrinsky, MI, Konstanta, S.
L., 2006. Pendekatan baru untuk menghambat peradangan paru yang dimediasi asma
menggunakan intervensi anti-CD147. J. Imun. 177, 4870–4879.https://doi.org/10.4049/
jimmunol.177.7.4870.
Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, ML, Lely, AT, Navis, G., Van Goor, H., 2004. Tissue
distribusi protein ACE2, reseptor fungsional untuk coronavirus SARS. Langkah
pertama dalam memahami patogenesis SARS. J.Patol. 203, 631–637.https://doi.org/
10.1002/jalur.1570.
Haydar, D., Cory, TJ, Birket, SE, Murphy, BS, Pennypacker, KR, Sinai, AP, Feola, D.
J., 2019. Azitromisin mempolarisasi makrofag menjadi fenotipe M2 melalui
penghambatan jalur pensinyalan STAT1 dan NF-κB. J. Imun. 203, 1021–1030.https://
doi. org/10.4049/jimmunol.1801228.
Hirano, T., Murakami, M., 2020. COVID-19: virus baru, tetapi reseptor dan
sindrom pelepasan sitokin. Kekebalan 52, 731–733.https://doi.org/10.1016/j.
imun.2020.04.003.
Hodge, S., Hodge, G., Brozyna, S., Jersmann, H., Holmes, M., Reynolds, PN, 2006.
Azitromisin meningkatkan fagositosis sel epitel bronkial apoptosis oleh
makrofag alveolar. Eur. bernafas. J.28, 486–495.https://doi.org/10.1183/
09031936.06.00001506.
Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Kruger, N., Herrler, T., Erichsen, S.,
Schiergens, TS, Herrler, G., Wu, NH, Nitsche, A., Muller, MA, Drosten, C., Pöhlmann,
S., 2020. Entri sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir oleh
inhibitor protease yang terbukti secara klinis. Sel 181, 271–280.https://doi. org/
10.1016/j.cell.2020.02.052e8.
Hu, W., Zhang, S., Shen, Y., Yang, Q., 2018. Reseptor faktor pertumbuhan epidermal adalah co-
faktor masuknya virus gastroenteritis menular. Virologi 521, 33–43.https://doi. org/
10.1016/j.virol.2018.05.009.
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X.,
Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H.,
Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Gambaran
klinis pasien terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, China. Lancet 395, 497–
506.https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30183-5.
Hung, YH, Hsieh, WY, Hsieh, JS, Liu, FC, Tsai, CH, Lu, LC, Huang, CY, Wu, CL,
Lin, CS, 2016. Peran alternatif jalur pensinyalan STAT3 dan MAPK dalam aktivasi
MMP dan perkembangan cedera paru-paru yang disebabkan oleh paparan asap
rokok pada tikus knockout ACE2. Int. J.Biol. Sci. 12, 454–465.https://doi.org/10.7150/
ijbs.13379.
Igakura, T., Kadomatsu, K., Taguchi, O., Muramatsu, H., Kaname, T., Miyauchi, T.,
Yamamura, K., Arimura, K., Muramatsu, T., 1996. Peran basigin, anggota dari
superfamili imunoglobulin, dalam perilaku untuk bau menjengkelkan, respon
limfosit, dan sawar darah-otak. Biokimia. Biofis. Res. komuni. 224, 33–36.https://
doi.org/10.1006/bbrc.1996.0980.
Imai, Y., Kuba, K., Rao, S., Huan, Y., Guo, F., Guan, B., Yang, P., Sarao, R., Wada, T.,
Leong-Poi, H., Crackower, MA, Fukamizu, A., Hui, CC, Hein, L., Uhlig, S., Slutsky, AS,
Jiang, C., Penninger, JM, 2005. Enzim pengubah angiotensin 2 melindungi dari
gagal paru akut yang parah. Alam 436, 112–116.https://doi.org/
10.1038/alam03712.
Ivetić Tkalcevi, V., Bosnjak, B., Hrvacic, B., Bosnar, M., Marjanovi, N., Ferenci, Z.,
Situm, K., Culić, O., Parnham, MJ, Erakovi, V., 2006. Aktivitas anti-inflamasi
azitromisin melemahkan efek pemberian lipopolisakarida pada tikus. Eur. J.
Farmakol. 539, 131-138.https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.03.074.
7
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
Joshi, MB, Lad, A., Bharath Prasad, AS, Balakrishnan, A., Ramachandra, L.,
Satyamoorthy, K., 2013. Glukosa tinggi memodulasi homeostasis imun yang dimediasi IL-6
melalui penghambatan pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil. FEBS Lett. 587,
2241–2246.https://doi.org/10.1016/j.febslet.2013.05.053.
Kane, LP, Shapiro, VS, Stokoe, D., Weiss, A., 1999. Induksi NF-kappaB oleh akt/
PKB kinase. Curr. Biol. 9, 601–604.https://doi.org/10.1016/s0960-9822(99)80265- 6.
Kim, YI, Kim, SG, Kim, SM, Kim, EH, Park, SJ, Yu, KM, Chang, JH, Kim, EJ,
Lee, S., Casel, MAB, Um, J., Song, MS, Jeong, HW, Lai, VD, Kim, Y., Chin, BS, Park, JS,
Chung, KH, Foo, SS, Poo, H ., Mo, IP, Lee, OJ, Webby, RJ, Jung, JU, Choi, YK, 2020.
Infeksi dan penularan cepat SARS-CoV-2 pada musang. Mikroba Inang Sel 27, 704–
709.https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023 e2. Kouznetsova, J., Sun, W.,
Martínez-Romero, C., Tawa, G., Shinn, P., Chen, CZ,
Schimmer, A., Sanderson, P., Mckew, JC, Zheng, W., García-Sastre, A., 2014. Identifikasi 53
senyawa yang menghalangi masuknya partikel mirip virus Ebola melalui layar
penggunaan kembali obat yang disetujui. muncul. Mikrob. Menulari. 3, e84.https://doi.
org/10.1038/emi.2014.88.
Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., Guan, B., Huan, Y., Yang, P., Zhang, Y.,
Deng, W., Bao, L., Zhang, B., Liu, G., Wang, Z., Chappell, M., Liu, Y., Zheng, D.,
Leibbrandt, A., Wada, T., Slutsky, AS, Liu, D., Qin, C., Jiang, C., Penninger, JM, 2005.
Peran penting enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) pada cedera paru yang
diinduksi oleh virus corona SARS. Nat. Med. 11, 875–879.https://doi.org/10.1038/
nm1267.
Kuo, CH, Lee, MS, Kuo, HF, Lin, YC, Hung, CH, 2019. Azitromisin menekan
Kemokin terkait Th1 dan Th2 IP-10 / MDC dalam garis sel monositik manusia.
J. Mikrobiol. kekebalan. Menulari. 52, 872–879.https://doi.org/10.1016/j.
jmii.2019.10.001.
Laforge, M., Elbim, C., Frere, C., Hemadi, M., Massaad, C., Nuss, P., Benoliel, JJ,
Becker, C., 2020. Kerusakan jaringan dari stres oksidatif yang diinduksi neutrofil pada COVID-
19. Nat. Pdt. Imunol. 20, 515–516.https://doi.org/10.1038/s41577-020-0407-1.
Lagier, JC, Juta, M., Gautret, P., Colson, P., Cortaredona, S., Giraud-Gatineau, A.,
Honore, S., Gaubert, JY, Fournier, PE, Tissot-Dupont, H., Chabriere, E., Stein, A.,
Deharo, JC, Fenollar, F., Rolain, JM, Obadia, Y., Jacquier, A., La Scola, B., Brouqui, P.,
Drancourt, M., Parola, P., Raoult, D., 2020. Hasil dari 3.737 pasien COVID-19 yang
diobati dengan hydroxychloroquine/azithromycin dan rejimen lainnya di Marseille,
Prancis : analisis retrospektif. Trav. Med. Menulari. Dis. 36, 101791.https://doi.org/
10.1016/j.tmaid.2020.101791.
Lai, CC, Shih, TP, Ko, WC, Tang, HJ, Hsueh, PR, 2020. Pernafasan akut parah
syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dan coronavirus disease-2019 (COVID-19):
epidemi dan tantangannya. Int. J. Antimikroba. Agen 55, 105924.https://doi. org/
10.1016/j.ijantimicag.2020.105924.
Lauriola, M., Pani, A., Ippoliti, G., Mortara, A., Milighetti, S., Mazen, M., Perseghin, G.,
Pastori, D., Grosso, P., Scaglione, F., 2020. Pengaruh terapi kombinasi
hidroksiklorokuin dan azitromisin terhadap mortalitas pada pasien COVID-19. Clin
Transl Sci 13, 1071–1076.https://doi.org/10.1111/cts.12860.
Lee, YB, Nagai, A., Kim, SU, 2002. Sitokin, kemokin, dan reseptor sitokin di
mikroglia manusia. J. Neurosci. Res. 69, 94-103.https://doi.org/10.1002/jnr.10253.
Lefrancais, E., Mallavia, B., Zhuo, H., Calfee, CS, Looney, MR, 2018. Peran maladaptif
jebakan ekstraseluler neutrofil pada cedera paru yang diinduksi patogen. IHSG Insight
3, e98178.https://doi.org/10.1172/jci.insight.98178.
Legssyer, R., Huaux, F., Lebacq, J., Delos, M., Marbaix, E., Lebecque, P., Lison, D.,
Scholte, BJ, Wallemacq, P., Leal, T., 2006. Azitromisin mengurangi peradangan
spontan dan diinduksi pada tikus cystic fibrosis DeltaF508. bernafas. Res. 7, 134.
https://doi.org/10.1186/1465-9921-7-134.
Li, C., Zu, S., Deng, YQ, Li, D., Parvatiyar, K., Quanquin, N., Shang, J., Sun, N., Su, J.,
Liu, Z., Wang, M., Aliyari, SR, Li, XF, Wu, A., Ma, F., Shi, Y., Nielsevn-Saines, K., Jung, JU,
Qin, FX, Qin, CF, Cheng, G., 2019. Azitromisin melindungi terhadap infeksi virus Zika
dengan meningkatkan respons interferon tipe I dan III yang diinduksi virus.
Antimikroba. Agen Kemo. 63, e00394-19https://doi.org/10.1128/aac.00394- 19.
Li, G., Fan, Y., Lai, Y., Han, T., Li, Z., Zhou, P., Pan, P., Wang, W., Hu, D., Liu, X.,
Zhang, Q., Wu, J., 2020a. Infeksi virus corona dan respons imun. J. Med. Viral. 92,
424–432.https://doi.org/10.1002/jmv.25685.
Li, X., Geng, M., Peng, Y., Meng, L., Lu, S., 2020b. Patogenesis imun molekuler dan
diagnosa COVID-19. J Pharm Anal 10, 102–108.https://doi.org/10.1016/j.
jpha.2020.03.001.
Li, Y., Li, P., Lin, SH, Zheng, YQ, Zheng, XX, 2014. Paeonol menghambat yang diinduksi TNFα
Ekspresi GM-CSF dalam sinoviosit mirip fibroblas. Int. J.klin. Farmasi. Ada. 52,
986–996.https://doi.org/10.5414/cp202127.
Libermann, TA, Baltimore, D., 1990. Aktivasi ekspresi gen interleukin-6
melalui faktor transkripsi NF-kappa B. mol. Biol Sel. 10, 2327–2334.https://doi.org/
10.1128/mcb.10.5.2327.
Lin, CI, Tsai, CH, Sun, YL, Hsieh, WY, Lin, YC, Chen, CY, Lin, CS, 2018.
Pemberian partikulat 2,5 menginduksi cedera paru-paru akut dan melemahkan
pemulihan cedera pada tikus knockout ACE2. Int. J.Biol. Sci. 14, 253–265.https://doi.
org/107150/ijbs.23489.
Lin, YT, Chen, LK, Jian, DY, Hsu, TC, Huang, WC, Kuan, TT, Wu, SY, Kwok, CF,
Ho, LT, Juan, CC, 2019. Visfatin mempromosikan adhesi monosit dengan meregulasi
ekspresi ICAM-1 dan VCAM-1 dalam sel endotel melalui aktivasi pensinyalan p38-
PI3K-akt dan produksi ROS selanjutnya dan aktivasi IKK/NF-κB. Sel. Fisiol. Biokimia.
52, 1398–1411.https://doi.org/10.33594/000000098.
Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L.,
Xiong, L., Guo, C., Tian, J., Luo, J., Yao, J., Pang, R., Shen, H., Peng, C., Liu, T., Zhang,
Q., Wu, J., Xu, L., Lu, S., Wang, B., Weng, Z., Han, C., Zhu, H., Zhou, R., Zhou, H., Chen,
X., Ye, P., Zhu, B., Wang, L., Zhou, W., He, S., He, Y., Jie, S., Wei, P., Zhang, J., Lu, Y.,
Wang, W., Zhang, L., Li, L., Zhou, F., Wang, J., Dittmer, U., Lu, M.,
MR Khezri dkk.
Hu, Y., Yang, D., Zheng, X., 2020. Karakteristik longitudinal dari respons limfosit dan
profil sitokin dalam darah tepi pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2. EBioMedicine 55,
102763.https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102763.
Madrid, PB, Panchal, RG, Warren, TK, Shurtleff, AC, Endsley, AN, Hijau, CE,
Kolokoltsov, A., Davey, R., Manger, ID, Gilfillan, L., Bavari, S., Tanga, MJ, 2015.
Evaluasi inhibitor virus Ebola untuk penggunaan kembali obat. Infeksi ACS. Dis. 1,
317–326.https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.5b00030.
Maraj, I., Hummel, JP, Taoutel, R., Chamoun, R., Pekerja, V., Li, C., Tran, L.,
Delvecchio, A., Howes, C., Akar, JG, 2020. Insiden dan penentu perpanjangan
interval QT pada pasien COVID-19 yang diobati dengan hidroksiklorokuin dan
azitromisin. J. Kardiovaskular. Elektrofisiol. 31, 1904–1907.https://doi.org/
10.1111/jce.14594.
Mehta, P., Mcauley, DF, Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, RS, Manson, JJ, 2020.
COVID-19: pertimbangkan sindrom badai sitokin dan imunosupresi. Lancet 395,
1033–1034.https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30628-0.
Menzel, M., Akbarshahi, H., Bjermer, L., Uller, L., 2016. Azitromisin menginduksi anti-virus
efek dalam kultur sel epitel bronkial dari pasien PPOK. Sci. Rep.6, 28698.https://
doi.org/10.1038/srep28698.
Middleton, EA, Dia, XY, Denorme, F., Campbell, RA, Ng, D., Salvatore, SP,
Mostyka, M., Baxter-Stoltzfus, A., Borczuk, AC, Loda, M., Cody, MJ, Manne, BK,
Portier, I., Harris, ES, Petrey, AC, Beswick, EJ, Caulin, AF, Iovino, A., Abegglen, LM,
Weyrich, AS, Rondina, MT, Egeblad, M., Schiffman, JD, Yost, C.
C., 2020. Perangkap ekstraseluler neutrofil berkontribusi pada imunotrombosis pada
sindrom gangguan pernapasan akut COVID-19. Darah 136, 1169–1179.https://doi.org/
10.1182/darah.2020007008.
Juta, M., Lagier, JC, Gautret, P., Colson, P., Fournier, PE, Amrane, S., Hocquart, M.,
Mailhe, M., Esteves-Vieira, V., Doudier, B., Aubry, C., Correard, F., Giraud-Gatineau,
A., Roussel, Y., Berenger, C., Cassir, N., Seng , P., Zandotti, C., Dhiver, C., Ravaux, I.,
Tomei, C., Eldin, C., Tissot-Dupont, H., Honore, S., Stein, A., Jacquier, A. , Deharo, JC,
Chabriere, E., Levasseur, A., Fenollar, F., Rolain, JM, Obadia, Y., Brouqui, P.,
Drancourt, M., La Scola, B., Parola, P., Raoult, D., 2020. Perawatan dini pasien
COVID-19 dengan hidroksiklorokuin dan azitromisin: analisis retrospektif dari 1061
kasus di Marseille, Prancis. Trav. Med. Menulari. Dis. 35, 101738.https://doi.org/
10.1016/j.tmaid.2020.101738.
Miscia, S., Marchisio, M., Grilli, A., Di Valerio, V., Centurone, L., Sabatino, G., Garaci, F.,
Zauli, G., Bonvini, E., Di Baldassarre, A., 2002. Tumor necrosis factor alpha (TNFalpha)
mengaktifkan pensinyalan Jak1/Stat3-Stat5B melalui TNFR-1 dalam sel B manusia.
Pertumbuhan Sel Berbeda. 13, 13–18.
Mishra, D., Dey, CS, 2021. Diabetes tipe-2, komorbiditas pada Covid-19: apakah insulin
masalah sinyal? Biokimia. Soc. Trans.https://doi.org/10.1042/bst20201062.
Molina, JM, Delaugerre, C., Le Goff, J., Mela-Lima, B., Ponscarme, D., Goldwirt, L., De
Castro, N., 2020. Tidak ada bukti pembersihan antivirus yang cepat atau manfaat klinis
dengan kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin pada pasien dengan infeksi COVID-19
yang parah. Med. Penyakit Menular. 50, 384.https://doi.org/10.1016/j. medmal.2020.03.006.
Monteil, V., Kwon, H., Prado, P., Hagelkruys, A., Wimmer, RA, Stahl, M., Leopoldi, A.,
Garreta, E., Hurtado Del Pozo, C., Prosper, F., Romero, JP, Wirnsberger, G., Zhang, H.,
Slutsky, AS, Conder, R., Montserrat, N., Mirazimi, A., Penninger, JM, 2020. Penghambatan
infeksi SARS-CoV-2 pada jaringan manusia yang direkayasa menggunakan ACE2 manusia
terlarut tingkat klinis. Sel 181, 905–913.https://doi.org/10.1016/j. sel.2020.04.004e7.
Murakami, M., Kamimura, D., Hirano, T., 2019. Pleiotropi dan spesifisitas: wawasan dari
keluarga sitokin interleukin 6. Kekebalan 50, 812–831.https://doi.org/
10.1016/j.immuni.2019.03.027.
Organization, WH, 2020. Sambutan Pembukaan Direktur Jenderal WHO di Media
Pengarahan tentang COVID-19-11 Maret 2020. Jenewa, Swiss.
Peters, DH, Friedel, HA, Mctavish, D., 1992. Azitromisin. Review nya
aktivitas antimikroba, sifat farmakokinetik dan kemanjuran klinis. Narkoba 44, 750–
799.https://doi.org/10.2165/00003495-199244050-00007.
Prompetchara, E., Ketloy, C., Palaga, T., 2020. Respon imun pada COVID-19 dan
vaksin potensial: pelajaran dari epidemi SARS dan MERS. Pac Asia J. Alergi Imunol.
38, 1–9.https://doi.org/10.12932/ap-200220-0772.
Pushkarsky, T., Zybarth, G., Dubrovsky, L., Yurchenko, V., Tang, H., Guo, H., Toole, B.,
Sherry, B., Bukrinsky, M., 2001. CD147 memfasilitasi infeksi HIV-1 dengan
berinteraksi dengan virus terkait cyclophilin A. Proc. Natal akad. Sci. AS 98, 6360–
6365.https://doi.org/10.1073/pnas.111583198.
Qiu, C., Xie, Q., Zhang, D., Chen, Q., Hu, J., Xu, L., 2014. GM-CSF menginduksi cyclin D1
ekspresi dan proliferasi sel progenitor endotel melalui pensinyalan PI3K dan
MAPK. Sel. Fisiol. Biokimia. 33, 784–795.https://doi.org/10.1159/ 000358652.
Qiu, T., Tian, Y., Gao, Y., Ma, M., Li, H., Liu, X., Wu, H., Zhang, Y., Ding, H., Cao, M.,
Zhang, J., Dai, J., Chen, J., Cai, H., 2019. Kehilangan PTEN mengatur penuaan sel
epitel alveolar pada fibrosis paru tergantung pada aktivasi Akt. Penuaan (NY) 11,
7492–7509.https://doi.org/10.18632/aging.102262.
Radermecker, C., Detrembleur, N., Guiot, J., Cavalier, E., Henket, M., D'emal, C.,
Vanwinge, C., Cataldo, D., Oury, C., Delvenne, P., Marichal, T., 2020. Perangkap ekstraseluler
neutrofil menyusup ke kompartemen saluran napas, interstisial, dan vaskular paru-paru
pada COVID-19 yang parah. J. Eks. Med. 217, e20201012https://doi.org/10.1084/
jem.20201012.
Rahman, I., Gilmour, PS, Jimenez, LA, Macnee, W., 2002. Stres oksidatif dan TNF-
alpha menginduksi asetilasi histone dan aktivasi NF-kappaB / AP-1 dalam sel epitel
alveolar: mekanisme potensial dalam transkripsi gen pada peradangan paru-paru. mol.
Sel. Biokimia. 234–235, 239–248.
Recinos 3rd, A., Lejeune, WS, Sun, H., Lee, CY, Tieu, BC, Lu, M., Hou, T., Boldogh, I.,
Tilton, RG, Brasier, AR, 2007. Angiotensin II menginduksi ekspresi IL-6 dan Jak-
8
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
Jalur STAT3 dalam adventitia aorta tikus yang kekurangan reseptor LDL.
Aterosklerosis 194, 125-133.https://doi.org/10.1016/j.aterosklerosis.2006.10.013.
Renteria, AE, Mfuna Endam, L., Adam, D., Filali-Mouhim, A., Maniakas, A.,
Rousseau, S., Brochiero, E., Gallo, S., Desrosiers, M., 2020. Azitromisin menurunkan
regulasi ekspresi gen IL-1β dan jalur yang melibatkan TMPRSS2 dan TMPRSS11D yang
dibutuhkan oleh SARS-CoV-2. NS. J. Pernafasan. Sel Mol. Biol. 63, 707–709.https://doi.org/
10.1165/rcmb.2020-0285LE.
Retallack, H., Di Lullo, E., Arias, C., Knopp, KA, Laurie, MT, Sandoval-Espinosa, C.,
Mancia Leon, WR, Krencik, R., Ullian, EM, Spatazza, J., Pollen, AA, Mandel-Brehm, C.,
Nowakowski, TJ, Kriegstein, AR, Derisi, JL, 2016. Tropisme sel virus Zika di
mengembangkan otak manusia dan penghambatan oleh azitromisin. Prok. Natal
akad. Sci. AS 113, 14408-14413.https://doi.org/10.1073/pnas.1618029113.
Ronconi, G., Tete, G., Kritas, SK, Gallenga, CE, Caraffa, A., Ross, R., Conti, P., 2020.
SARS-CoV-2, yang menginduksi COVID-19, menyebabkan penyakit mirip kawasaki pada
anak-anak: peran sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi. J.Biol. Regulasi Penghuni rumah.
Agen 34, 767–773.https://doi.org/10.23812/editorial-ronconi-e-59.
Rothan, HA, Byrareddy, SN, 2020. Epidemiologi dan patogenesis virus corona
wabah penyakit (COVID-19). J. Autoimun. 109, 102433.https://doi.org/
10.1016/j.jaut.2020.102433.
Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L., Song, J., 2020. Prediktor klinis kematian
akibat COVID-19 berdasarkan analisis data 150 pasien dari Wuhan, China.
Perawatan Intensif Med. 46, 846–848.https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x.
Schmidt, R., Bultmann, A., Ungerer, M., Joghetaei, N., Bulbul, O., Thieme, S.,
Chavakis, T., Toole, BP, Gawaz, M., Schömig, A., Mei, AE, 2006. Induktor
metalloproteinase matriks ekstraseluler mengatur aktivitas matriks
metaloproteinase dalam sel kardiovaskular: implikasi pada infark miokard akut.
Sirkulasi 113, 834–841.https://doi.org/10.1161/circulationaha.105.568162.
Schonthaler, HB, Guinea-Viniegra, J., Wagner, EF, 2011. Menargetkan peradangan dengan
memodulasi jalur Jun/AP-1. Ann. Selesma. Dis. 70 (Lampiran 1), i109–i112.https://
doi.org/10.1136/ard.2010.140533.
Schulz, C., Von Bruhl, ML, Barocke, V., Cullen, P., Mayer, K., Okrojek, R., Steinhart, A.,
Ahmad, Z., Kremmer, E., Nieswandt, B., Frampton, J., Massberg, S., Schmidt, R., 2011.
EMMPRIN (CD147/basigin) memediasi interaksi trombosit-monosit in vivo dan
meningkatkan perekrutan monosit ke dinding pembuluh darah. J. Tromb. Hemostasis 9,
1007–1019.https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04235.x.
Seizer, P., Ochmann, C., Schönberger, T., Zach, S., Rose, M., Borst, O., Klingel, K.,
Kandolf, R., Macdonald, HR, Nowak, RA, Engelhardt, S., Lang, F., Gawaz, M., Mei, AE,
2011. Mengganggu interaksi EMMPRIN (CD147)-cyclophilin A mengurangi ukuran
infark dan mempertahankan sistolik berfungsi setelah iskemia miokard dan
reperfusi. Arterioskler. berdenyut. Vask. Biol. 31, 1377–1386.https://doi.org/
10.1161/atvbaha.111.225771.
Shen, LW, Mao, HJ, Wu, YL, Tanaka, Y., Zhang, W., 2017. TMPRSS2: potensi
target untuk pengobatan virus influenza dan infeksi coronavirus. Biochimie 142, 1–
10.https://doi.org/10.1016/j.biochi.2017.07.016.
Shi, Y., Zhang, B., Chen, XJ, Xu, DQ, Wang, YX, Dong, HY, Ma, SR, Sun, RH,
Hui, YP, Li, ZC, 2013. Osthole melindungi cedera paru akut yang diinduksi lipopolisakarida
pada tikus dengan mencegah penurunan regulasi enzim pengubah angiotensin 2. Eur. J.
Farmasi. Sci. 48, 819–824.https://doi.org/10.1016/j.ejps.2012.12.031.
Shim, YJ, Kang, BH, Jeon, HS, Park, IS, Lee, KU, Lee, IK, Park, GH, Lee, KM,
Schedin, P., Min, BH, 2011. Clusterin menginduksi ekspresi matriks metalloproteinase-9
melalui jalur ERK1/2 dan PI3K/Akt/NF-κB dalam monosit/makrofag.
J. Leukok. Biol. 90, 761-769.https://doi.org/10.1189/jlb.0311110.
Stellari, FF, Sala, A., Donofrio, G., Ruscitti, F., Caruso, P., Topini, TM, Francis, KP,
Li, X., Carnini, C., Civelli, M., Villetti, G., 2014. Azitromisin menghambat aktivasi faktor
B nuklir selama peradangan paru-paru: studi pencitraan in vivo. Pharmacol Res
Perspect 2, e00058.https://doi.org/10.1002/prp2.58.
Sun, M., Yang, L., Feldman, RI, Sun, XM, Bhalla, KN, Jove, R., Nicosia, SV, Cheng, J.
Q., 2003. Aktivasi jalur phosphatidylinositol 3-kinase/Akt oleh androgen melalui
interaksi p85alpha, reseptor androgen, dan Src. J.Biol. Kimia 278, 42992–43000.
https://doi.org/10.1074/jbc.M306295200.
Tan, L., Wang, Q., Zhang, D., Ding, J., Huang, Q., Tang, YQ, Wang, Q., Miao, H., 2020.
Limfopenia memprediksi tingkat keparahan penyakit COVID-19: studi deskriptif dan
prediktif. Sinyal Transduksi Target Ada 5, 33.https://doi.org/10.1038/s41392-020- 0148-4.
Touret, F., Gilles, M., Barral, K., Nougaairede, A., Van Helden, J., Decroly, E., De
Lamballerie, X., Coutard, B., 2020. Skrining in vitro dari perpustakaan kimia yang disetujui
FDA mengungkapkan potensi penghambat replikasi SARS-CoV-2. Sci. Rep.10, 13093.https://
doi.org/10.1038/s41598-020-70143-6.
Tran, DH, Sugamata, R., Hirose, T., Suzuki, S., Noguchi, Y., Sugawara, A., Ito, F.,
Yamamoto, T., Kawachi, S., Akagawa, KS, mura, S., Sunazuka, T., Ito, N., Mimaki, M.,
Suzuki, K., 2019. Azitromisin, antibiotik makrolida beranggota 15, menghambat
infeksi virus influenza A(H1N1)pdm09 dengan mengganggu proses internalisasi
virus. J. Antibiotik. (Tokyo) 72, 759–768.https://doi.org/10.1038/ s41429-019-0204-x.
Tsai, WC, Rodriguez, ML, Young, KS, Deng, JC, Thannickal, VJ, Tateda, K.,
Hershenson, MB, Standiford, TJ, 2004. Azitromisin memblokir perekrutan neutrofil pada
infeksi endobronkial Pseudomonas. NS. J. Pernafasan. Kritis. Perawatan Med. 170, 1331–
1339.https://doi.org/10.1164/rccm.200402-200OC.
Tsoyi, K., Jang, HJ, Nizamutdinova, IT, Park, K., Kim, YM, Kim, HJ, Seo, HG,
Lee, JH, Chang, KC, 2010. PTEN secara berbeda mengatur ekspresi ICAM-1 dan
VCAM-1 melalui jalur pensinyalan PI3K/Akt/GSK-3β/GATA-6 dalam sel endotel
manusia yang diaktifkan TNFα. Aterosklerosis 213, 115-121.https://doi.org/
10.1016/j.aterosklerosis.2010.07.061.
Ulrich, H., Pillat, MM, 2020. CD147 sebagai target pengobatan COVID-19: disarankan
efek azitromisin dan keterlibatan sel induk. Sel Induk Rev Rep 16, 434–440.https://
doi.org/10.1007/s12015-020-09976-7.
MR Khezri dkk.
Wambier, CG, Goren, A., Vaño-Galván, S., Ramos, PM, Ossimetha, A., Nau, G.,
Herrera, S., McCoy, J., 2020. Gerbang sensitivitas androgen terhadap keparahan penyakit
COVID-19. Pengembang Obat Res. 81, 771–776.https://doi.org/10.1002/ddr.21688.
Wang, CH, Yao, H., Chen, LN, Jia, JF, Wang, L., Dai, JY, Zheng, ZH, Chen, ZN,
Zhu, P., 2012. CD147 menginduksi angiogenesis melalui faktor pertumbuhan endotel
vaskular dan jalur yang dimediasi oleh faktor transkripsi 1α yang diinduksi hipoksia pada
rheumatoid arthritis. Rematik Arthritis. 64, 1818–1827.https://doi.org/10.1002/ art.34341.
Wang, J., Xie, L., Wang, S., Lin, J., Liang, J., Xu, J., 2018. Azitromisin mempromosikan
fenotipe makrofag yang diaktifkan secara alternatif pada lupus eritematosus sistematis
melalui jalur pensinyalan PI3K / Akt. Kematian Sel Dis. 9, 1080.https://doi.org/10.1038/
s41419-018-1097-5.
Wang, Q., Xu, B., Fan, K., Wu, J., Wang, T., 2020a. Penekanan peradangan oleh
deksametason melalui penghambatan jalur NF-kB yang dimediasi CD147 pada tikus
artritis yang diinduksi kolagen. mol. Sel. Biokimia. 473, 63–76.https://doi.org/10.1007/
s11010-020-03808-5.
Wang, X., Xu, W., Hu, G., Xia, S., Sun, Z., Liu, Z., Xie, Y., Zhang, R., Jiang, S., Lu, L.,
2020b. Artikel yang ditarik kembali: SARS-CoV-2 menginfeksi limfosit T melalui fusi
membran yang dimediasi protein lonjakan. Sel. mol. kekebalan. 1-3.https://doi.org/
10.1038/s41423-020-0424-9.
Wildfeuer, A., Laufen, H., Muller-Wening, D., Haferkamp, O., 1989. Interaksi
azitromisin dan sel fagosit manusia. Penyerapan antibiotik dan efeknya pada kelangsungan
hidup bakteri yang tertelan dalam fagosit. Arzneimittelforschung 39, 755–758.
Wildfeuer, A., Laufen, H., Zimmermann, T., 1996. Penyerapan azitromisin oleh berbagai
sel dan aktivitas intraselulernya dalam kondisi in vivo. Antimikroba. Agen Kemo.
40, 75-79.https://doi.org/10.1128/aac.40.1.75.
Wilson, DW, Goodman, CD, Sleebs, BE, Weiss, GE, De Jong, NW, Angrisano, F.,
Langer, C., Baum, J., Crabb, BS, Gilson, PR, Mcfadden, GI, Beeson, JG, 2015.
Makrolida dengan cepat menghambat invasi sel darah merah oleh parasit malaria
manusia, Plasmodium falciparum. BMC Bio. 13, 52.https://doi.org/10.1186/
s12915-015- 0162-0.
Xu, J., Sriramula, S., Xia, H., Moreno-Walton, L., Culicchia, F., Domenig, O.,
Poglitsch, M., Lazartigues, E., 2017. Relevansi klinis dan peran reseptor neuronal AT(1)
dalam pelepasan ACE2 yang dimediasi ADAM17 pada hipertensi neurogenik. lingkaran Res.
121, 43–55.https://doi.org/10.1161/circresaha.116.310509.
Xu, Z., Liu, R., Huang, L., Xu, Y., Su, M., Chen, J., Geng, L., Xu, W., Gong, S., 2020.
CD147 memperburuk penyakit radang usus dengan memicu piroptosis yang dimediasi
NF-κB. Biomed Res Int., 5341247https://doi.org/10.1155/2020/5341247, 2020.
Xue, T., Wei, N., Xin, Z., Qingyu, X., 2014. Enzim pengubah angiotensin-2
ekspresi berlebih melemahkan peradangan pada model tikus penyakit paru
obstruktif kronik. Menghirup. racun. 26, 14-22.https://doi.org/10.3109/
08958378.2013.850563.
Jurnal Farmakologi Eropa 905 (2001) 174191
Yamamoto, S., Yancey, PG, Zuo, Y., Ma, LJ, Kaseda, R., Fogo, AB, Ichikawa, I.,
Linton, MF, Fazio, S., Kon, V., 2011. Polarisasi makrofag oleh reseptor angiotensin
IItype 1 memperburuk cedera ginjal-percepatan aterosklerosis. Arterioskler.
berdenyut. Vask. Biol. 31, 2856–2864.https://doi.org/10.1161/atvbaha.111.237198.
Yang, L., Wang, L., Lin, HK, Kan, PY, Xie, S., Tsai, SAYA, Wang, PH, Chen, YT,
Chang, C., 2003. Interleukin-6 secara berbeda mengatur transaktivasi reseptor
androgen melalui PI3K-Akt, STAT3, dan MAPK, tiga jalur sinyal berbeda dalam sel
kanker prostat. Biokimia. Biofis. Res. komuni. 305, 462–469.https://doi. org/10.1016/
s0006-291x(03)00792-7.
Yang, XH, Deng, W., Tong, Z., Liu, YX, Zhang, LF, Zhu, H., Gao, H., Huang, L., Liu, Y.
L., Ma, CM, Xu, YF, Ding, MX, Deng, HK, Qin, C., 2007. Tikus transgenik untuk enzim
pengubah angiotensin manusia 2 menyediakan model untuk infeksi coronavirus
SARS. Komp. Med. 57, 450–459.
Yi, Y., Lagniton, PNP, Ye, S., Li, E., Xu, RH, 2020. COVID-19: apa yang telah dipelajari
dan untuk dipelajari tentang penyakit coronavirus baru. Int. J.Biol. Sci. 16,
1753-1766.https://doi.org/107150/ijbs.45134.
Zang, XJ, Li, L., Du, X., Yang, B., Mei, CL, 2019. LncRNA TUG1 menghambat
proliferasi dan fibrosis sel mesangial pada nefropati diabetik melalui penghambatan
jalur PI3K/AKT. Eur. Pdt. Med. farmasi. Sci. 23, 7519–7525.https://doi. org/10.26355/
eurrev_201909_18867.
Zhang, F., Ren, X., Zhao, M., Zhou, B., Han, Y., 2016. Angiotensin-(1-7) membatalkan
proliferasi, migrasi, dan peradangan yang diinduksi angiotensin II di VSMC melalui
inaktivasi jalur pensinyalan PI3K / Akt dan MAPK / ERK yang dimediasi ROS. Sci.
Rep.6, 34621.https://doi.org/10.1038/srep34621.
Zhao, X., Yu, FQ, Huang, XJ, Xu, BY, Li, YL, Zhao, XY, Guo, HF, Luan, B., 2018.
Azitromisin mempengaruhi remodeling saluran napas pada asma melalui jalur PI3K/Akt/
MTOR/HIF-1α/VEGF. J.Biol. Regulasi Penghuni rumah. Agen 32, 1079–1088.
Zhao, Y., Wang, H., Li, X., Cao, M., Lu, H., Meng, Q., Pang, H., Li, H., Nadolny, C.,
Dong, X., Cai, L., 2014. Ang II-AT1R meningkatkan migrasi sel melalui jalur PI3K/AKT
dan NF-κB pada kanker payudara. J. Sel. Fisiol. 229, 1855-1862.https://doi.org/
10.1002/jcp.24639.
Zhou, P., Yang, XL, Wang, XG, Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., Si, HR, Zhu, Y., Li, B.,
Huang, CL, Chen, HD, Chen, J., Luo, Y., Guo, H., Jiang, RD, Liu, MQ, Chen, Y., Shen, XR,
Wang, X., Zheng, XS, Zhao , K., Chen, QJ, Deng, F., Liu, LL, Yan, B., Zhan, FX, Wang, YY,
Xiao, GF, Shi, ZL, 2020a. Wabah pneumonia yang terkait dengan virus corona baru
yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam 579, 270–273.https://doi.org/
10.1038/s41586-020-2012-7.
Zhou, Y., Fu, B., Zheng, X., Wang, D., Zhao, C., Qi, Y., Sun, R., Tian, Z., Xu, X., Wei, H.,
2020b. Sel T patogen dan monosit inflamasi memicu badai inflamasi pada pasien
COVID-19 yang parah. Kajian Sains Nasional.https://doi.org/10.1093/nsr/ nwaa041
nwaa041.