Dr. dr.

Irsan Hasan,
Tatalaksana Hepatitis B SpPD-KGEH,FINASIM
Perhimpunan Peneliti Hati
Indonesia (PPHI)
Agenda Pagi Ini
•Masalah hepatitis B
•Virus hepatitis B & tes diagnostik
•Pengobatan Hepatitis B
•Rekomendasi PNPK
1 dari 10
penduduk
Indonesia
mengidap
penyakit
hati
kronik
Prevalensi Hepatitis B di Indonesia Tinggi
 Riskesdas 2013
HBsAg positif 7.1 %
 Data Riskesdas 2013
Proporsi HBsAg positif penduduk Indonesia
9.0%
8.0%
7.0%
6.0%
5.0%
4.0%
3.0%
2.0%
1.0%
0.0% 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-59 > 60 Indo- 1-14 ≥15
tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun tahun nesia tahun tahun
Proporsi 4.2% 7.1% 6.8% 4.2% 5.7% 6.7% 6.8% 6.9% 8.3% 7.6% 8.1% 7.2% 7.1% 6.8% 7.1%
 K I L L E R
SI L E NT
1 dari 4 pengidap hepatitis kronik meninggal
karena kanker atau gagal hati
 Progresi
Hepatitis B
5 – 10%1,2 10 – 15% dalam
5 tahun

30%1
23% dalam 5
tahun2

1. Torresi J, et al. Gastroeneterology. 2000;118:S83-100

2. Fattovich G, et al. Hepatology 1996;21:77-82
3. Moyer LA, et al. AM J Prev Med. 1994;10:45-55
4. Perrilo R, et al. Hepatology. 2001;33:424-432
Agenda Pagi Ini
•Masalah hepatitis B
•Virus hepatitis B & tes diagnostik
•Pengobatan Hepatitis B
•Rekomendasi PNPK
 Virus Hepatitis B
Lapisan permukaan
• Berasal dari famili
Hepadnaviridae Inti kapsid
• Merupakan virus DNA
dengan 3200 pasang basa
• Berbentuk sferis
Genom
• Diameter 30-42 nm virus
• Terdiri dari: (DNA)

1. Lapisan permukaan (lipid

envelope) yang DNA
mengandung antigen polimerase
permukaan
2. Inti kapsid (icosahedral
capsid core) yang
mengandung genom virus
dan DNA polimerase

Lau JY, Wright TL. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B. Lancet 1993; 342 :1335-40.
 Struktur Genom VHB

Genom VHB terdiri dari partially

double-stranded DNA dengan empat
open reading frames yang tumpeng
tindih
1. S (surface) – Mengkode
pembentukan protein permukaan
hepatitis B surface antigen
HBsAg
2. C (core) – Mengkode
pembentukan hepatitis B e
antigen HBeAg dan hepatitis B
core antigen HBcAg
3. P (polymerase) – Mengkode
pembentukan DNA polimerase
dan enzim reverse transcriptase
4. X – Mengkode pembentukan
faktor transcriptional
transactivator (HBxAg)

Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus. Semin Liver Dis. 2004; 24(suppl 1): 3-10.
 Produk Protein VHB

1. HBsAg
2. HBeAg
3. HBcAg
4. DNA polimerase
5. HBxAg

Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus. Semin Liver Dis. 2004; 24(suppl 1): 3-10.
 Pemeriksaan Serologi
• Pemeriksaan serologi untuk infeksi VHB terdiri dari

HBsAg Anti-HBs HBeAg

IgM dan IgG

Anti-HBe
Anti-HBc
*) HBcAg terletak intraselular dalam
hepatosit sehingga tidak teridentifikasi
di dalam serum
Song JE, Kim DY. Diagnosis of Hepatitis B. Ann Transl Med 2016; 4(18): 338-44.
 Antigen dan Antibodi
• Antigen yang terdapat pada VHB akan menginduksi
produksi antibodi spesifik terhadap antigen tersebut
• Antigen dan antibodi ini berguna untuk menentukan
stadium perjalanan penyakit

Antigen Antibodi
HBsAg Anti-HBs
HBeAg Anti-HBe
HBcAg * Anti-HBc IgM
Anti-HBc IgG
* Antigen tidak ada dalam serum
Penularan Hepatitis B
Transmisi Horizontal Transmisi Vertikal

Host Resipien Ibu

Anak ke Anak Perinatal

Jarum yang terkontaminasi
Seksual
Pekerja Kesehatan Bayi
Transfusi

6% anak yang terinfeksi > 5 tahun 90% bayi yang terinfeksi

menjadi kronik menjadi kronik

CDC Fact Sheet. 2004; Lee. N Engl J Med. 1997; Lavanchy. J

Viral Hepat. 2004.
 Infeksi pada Bayi 90% Berlanjut
Menjadi Hepatitis B Kronik
100 100

80 80

Infeksi 60
Kronik 60 Gejala
(%) (%)
40 40

20 20

0 0
Lahir 1-6 7 - 12 1-4 Remaja
bulan bulan tahun Dewasa
Umur Terinfeksi
 Fase Infeksi Hepatitis B
Kronik
Immune
Infeksi kronik Immune
Hepatitis kronik Low Replicative
Infeksi kronik HBeAg Reactivation
Hepatitis kronik HBeAg
HBeAg positif
Tolerance HBeAg positif
Clearance negatif
Phase negatif
Phase

HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (mutasi di precore/core)

< >< >
> 2000 IU/mL
DNA VHB < 2000 IU/mL
2 x 108 -
2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Normal/hepatitis HK sedang/berat Normal/HK ringan HK sedang/berat

kronik (HK) ringan
Sirosis hati Sirosis inaktif Sirosis

HBeAg+ Inaktif-karier hepatitis HBeAg-

hepatitis kronik hepatitis kronik
PPHI. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis B. 2017.
Agenda Pagi Ini
•Masalah hepatitis B
•Virus hepatitis B & tes diagnostik
•Pengobatan Hepatitis B
•Rekomendasi PNPK
Tujuan Pengobatan Hepatitis Kronik
Perkembangan Obat Anti Virus Hepatitis B

Entecavir7,
PegIFN5,6

1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead.
Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5. Roche. Pegasys®
(pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. Roche. Press Release 2005. Available at
http://www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2005-05-17.htm (Accessed March 2014); 7. BMS.
Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 8. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 9. Iloeje U, et al.
Gastroenterology 2006;130:678–686. 10. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 11. Gilead. Viread®
(tenofovir) EU SPC. Feb 2007; 12. Gilead Sciences. Press Release 2008. Available at
http://www.gilead.com/news/press-releases/2008/8/us-food-and-drug-administration-approves-vireadr-for-
chronic-hepatitis-b-in-adults (Accessed March 2014).
 Dua Jenis Terapi
Hepatitis B Kronik

Analog Nucleos(t)ida Interferon

 Prinsip Terapi Hepatitis B
• Indikasi harus tepat
• Pemantauan ketat
• Target terapi ditentukan sejak
awal
• Penghentian obat berdasarkan
capaian target
 2012
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI)
 2012 2017
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI)
 Mari kita
lihat….
• Tujuan dan target terapi
• Evaluasi awal
• Indikasi memulai terapi
• Pemantauan
• Kriteria penghentian terapi
Rekomendasi 1
Evaluasi dan Konseling Pra-Terapi
Petanda Virus Hepatitis B

Viral Marker Host marker

Serology
HBsAg Anti-HBs
HBeAg Anti-HBe
(HBcAg) IgM anti-HBc
IgG anti-HBc
Molecular marker

HBV DNA
Rekomendasi 2
Tujuan dan target terapi hepatitis B kronik
Rekomendasi 2 : Tujuan terapi

• Tujuan terapi hepatitis B secara umum adalah eradikasi infeksi

virus hepatitis B melalui vaksinasi, terapi, dan pencegahan
transmisi. (A1)
• Terapi hepatitis B kronik bertujuan untuk meningkatkan kualitas
hidup dan kesintasan pasien yang terinfeksi dengan cara mencegah
perkembangan penyakit, progresi penyakit menjadi sirosis, sirosis
dekompensata, penyakit hati lanjut, karsinoma hepatoselular, dan
kematian; sekaligus mencegah terjadinya transmisi virus. (A1)
Tujuan Terapi Hepatitis B Kronik

Mencegah
Eradikasi infeksi perkembangan
virus hepatitis B penyakit menjadi
sirosis

Mencegah KHS Mencegah

dan kematian transmisi virus
Rekomendasi 2 : Target terapi

• Ideal endpoint (target ideal) pada terapi hepatitis B adalah

hilangnya HBsAg dengan atau tanpa serokonversi anti HBs. (A1)
• Satisfactory endpoint (target memuaskan) pada terapi hepaititis B
adalah tidak ditemukannya relaps klinis setelah terapi dihentikan
pada pasien HBeAg positif (disertai serokonversi anti HBe yang
bertahan) dan pada pasien HBeAg negatif. (A1)
Rekomendasi 2 : Target terapi

• Desirable endpoint (target diharapkan) pada terapi hepatitis B

adalah penekanan DNA VHB yang bertahan selama terapi jangka
panjang untuk pasien HBeAg positif yang tidak mencapai
serokonversi anti HBe dan pada pasien HBeAg negatif. (A1)
Kasus
•Seorang perempuan, 27 tahun, datang
karena didapatkan HBsAg positif ketika
menjalani skrining kesehatan calon
karyawan
•Selama ini merasa sehat
•Pasien minta segera disembuhkan agar
bisa segera diterima bekerja
 Dok, HBsAg saya
positif…
Tolong sembuhkan!
Evaluasi Pra Terapi

• ALT, GGT, alkali fosfatase, bilirubin,

Derajat albumin dan globulin, darah lengkap, PT
Kerusakan Hati • USG hati

Penyebab • Ko-infeksi : HCV dan HIV

Penyakit Hati • Komorbid : penyakit hati metabolik,
Lain autoimun, penyakit hati alkoholik

• Pemeriksaan HBeAg, antiHBe,

Status Virus & DNA VHB dan ALT
Indikasi Terapi • Gambaran histologis hati
Rekomendasi 3
Indikasi terapi pada pasien hepatitis B kronik
Rekomendasi 3

• Pasien yang menunjukkan replikasi virus dengan ALT normal atau

meningkat sedikit secara persisten tanpa adanya bukti fibrosis
signifikan atau sirosis tidak termasuk dalam indikasi terapi. Pada
kelompok ini perlu dilakukan penilaian fibrosis non invasif dan
monitoring setiap 3 bulan. (B1)
• Indikasi terapi pada pasien Hepatitis B kronik dengan HBeAg positif
adalah pada pasien dengan DNA VHB > 2 x 104 IU/mL dan ALT > 2x
batas atas normal.
Rekomendasi 3

• Pada pasien dengan HBeAg negatif, terapi dimulai pada pasien

dengan DNA VHB > 2 x 103 IU/mL dan ALT > 2x batas atas normal.
(B1)
• Evaluasi fibrosis dengan cara invasif dapat dipertimbangkan pada
pasien dengan fibrosis non-signifikan pada pemeriksaan non
invasif, muatan virus tinggi dan peningkatan ALT serum minimal
yang persisten, yang berumur > 30 tahun atau pada pasien
berumur < 30 tahun dengan faktor risiko tinggi. Terapi dapat
dimulai apabila diperoleh hasil inflamasi sedang-berat atau fibrosis
signifikan. (B1)
 HBeAg positif

HBV DNA HBV DNA HBV DNA

< 2x103 IU/mL 2x103-2x104 IU/mL > 2x104 IU/mL

ALT ALT ALT ALT

berapapun berapapun 1-2x ULN / normal >2x ULN

• Observasi tiap 3 • Observasi dalam

• Eksklusi penyebab lain. • Eksklusi penyebab lain.
bulan. 3 bulan jika tidak
• Observasi tiap 3 bulan. • Observasi tiap 3 bulan.
• Penilaian fibrosis ada tanda
• Penilaian fibrosis non • Penilaian fibrosis non
non invasif. dekompensasi.
invasif. invasif.
• Biopsi hati bila • Terapi bila
• Biopsi hati bila ada • Biopsi hati bila ada
ada indikasi.* kenaikan ALT
indikasi.* indikasi.*
• Terapi bila menetap ≥ 3
• Terapi bila inflamasi • Terapi bila inflamasi
inflamasi sedang– bulan atau
sedang – berat atau sedang – berat atau
berat atau fibrosis terdapat risiko
fibrosis signifikan.# fibrosis signifikan.#
signifikan.# dekompensasi.

* Biopsi dilakukan bila pemeriksaan non invasif menunjukkan fibrosis non signifikan, peningkatan ALT persisten, usia > 30 tahun, atau riwayat
keluarga dengan sirosis atau KHS.
# Inflamasi sedang berat pada biopsi hepar ditandai dengan skor aktivitas Ishak > 3/18 atau METAVIR A2/A3.
Fibrosis signifikan pada biopsi hepar ditandai dengan skor fibrosis METAVIR ≥ F2 atau Ishak ≥ 3.
Kekakuan hati ≥ 8 kPa (Fibroscan) atau APRI ≥ 1,5 menandakan fibrosis signifikan.
Kekakuan hati ≥ 11 kPa (Fibroscan) atau APRI ≥ 2,0 menandakan sirosis.
 HBeAg negatif

HBV DNA HBV DNA

< 2x103IU/mL > 2x103 IU/mL

ALT ALT ALT ALT

lebih dari normal persisten normal 1-2x ULN / normal >2x ULN

• Eksklusi penyebab • Monitor kadar ALT

• Penilaian fibrosis • Observasi dalam 3
lain. tiap 3-6 bulan dan
• Observasi tiap 3 HBV DNA tiap 6-12 non invasif. bulan jika tidak ada
bulan. bulan. • Biopsi hati bila tanda
• Penilaian fibrosis non • Penilaian fibrosis non ada indikasi.* dekompensasi.
invasif. invasif. • Terapi bila • Terapi bila kenaikan
• Biopsi hati bila ada • Biopsi hati bila ada inflamasi sedang ALT menetap ≥ 3
indikasi.* indikasi.* – berat atau bulan atau terdapat
• Terapi bila inflamasi • Terapi bila inflamasi risiko
sedang – berat atau
fibrosis
sedang – berat atau dekompensasi.
fibrosis signifikan.# fibrosis signifikan.# signifikan.#

* Biopsi dilakukan bila pemeriksaan non invasif menunjukkan fibrosis non signifikan, peningkatan ALT persisten, usia > 30 tahun, atau riwayat
keluarga dengan sirosis atau KHS.
# Inflamasi sedang berat pada biopsi hepar ditandai dengan skor aktivitas Ishak > 3/18 atau METAVIR A2/A3.
Fibrosis signifikan pada biopsi hepar ditandai dengan skor fibrosis METAVIR ≥ F2 atau Ishak ≥ 3.
Kekakuan hati ≥ 8 kPa (Fibroscan) atau APRI ≥ 1,5 menandakan fibrosis signifikan.
Kekakuan hati ≥ 11 kPa (Fibroscan) atau APRI ≥ 2,0 menandakan sirosis.
 …Menentukan Indikasi Terapi
TERAPI ! TERAPI !
Immune Immune Low Replicative Reactivation
1
Tolerance 2
Clearance 3
Phase 4
Phase
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 108 -
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Normal/mild Moderate/severe CH Normal/mild CH Moderate/severe CH

CH
Cirrhosis Inactive cirrhosis Cirrhosis
HBeAg+ Inactive-carrier state HBeAg-
chronic hepatitis chronic hepatitis

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

Perjalanan obat anti virus hepatitis B

Entecavir7
PegIFN5,6 Telbivudine10

1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead.
Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5. Roche. Pegasys®
(pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. Roche. Press Release 2005. Available at
http://www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2005-05-17.htm (Accessed March 2014); 7. BMS.
Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 8. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 9. Iloeje U, et al.
Gastroenterology 2006;130:678–686. 10. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 11. Gilead. Viread®
(tenofovir) EU SPC. Feb 2007; 12. Gilead Sciences. Press Release 2008. Available at
http://www.gilead.com/news/press-releases/2008/8/us-food-and-drug-administration-approves-vireadr-for-
chronic-hepatitis-b-in-adults (Accessed March 2014).
 Obat Hepatitis B

Analog Nucleos(t)ida Interferon

Analog Nucleos(t)ida di Indonesia
Rekomendasi 4
Terapi hepatitis B kronik dengan analog nukleosida
Rekomendasi 4
• Tenofovir 300 mg per hari atau entecavir 0,5 mg
per hari merupakan pilihan lini pertama untuk
terapi dengan analog nukleosida (A1).
• Pilihan terapi lini kedua hepatitis B dapat
dipertimbangkan sesuai dengan ketersediaan
obat atau kepentingan pengobatan segera pada
pasien naif atau yang tidak diketahui profil
resistensinya, mencakup lamivudin 100 mg per
hari (A2), adefovir 10 mg per hari (A2), atau
telbivudin 600 mg per hari (A2).
Terapi Analog Nukleosida
1st line

• tenofovir 300 mg per hari (A1),

• entecavir 0,5 mg per hari (A1).

2nd line

• lamivudin 100 mg per hari (A2),

• adefovir 10 mg per hari (A2),
• telbivudin 600 mg per hari (A2).
Virus Berisiko Resisten Terhadap Obat !

Insidensi Kumulatif Resistensi NUC

Barrier
resistensi tinggi

Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 2015

Potensi & Resistensi Obat NA
Potensi & Resistensi
Rekomendasi 5
Strategi pemantauan terapi hepatitis B dengan analog
nukleosida.
Rekomendasi 5
• Selama terapi, pemeriksaan DNA VHB, HBeAg,
anti HBe, dan ALT dilakukan setiap 3-6 bulan. (A1)
• Pemakaian tenofovir dan adefovir, terutama pada
pasien sirosis, memerlukan kewaspadaan
terjadinya penurunan fungsi ginjal, sehingga
diperlukan monitoring yang lebih sering sekurang-
kurangnya setiap 3 bulan. (A1)
• Pemeriksaan HBsAg dilakukan pada akhir terapi
dilanjutkan dengan pemeriksaan anti-HBs
dilakukan bila hasilnya negatif. (A1)
Rekomendasi 5
• Pemeriksaan HBeAg, ALT dan DNA VHB dilakukan
tiap bulan pada 3 bulan pertama terapi
dihentikan. Kemudian dilanjutkan tiap 3 bulan
selama satu tahun. Bila tidak ada relaps,
pemeriksaan dilakukan tiap 3 bulan pada pasien
sirosis dan tiap 6 bulan pada non-sirosis. (A2)
 Terapi Analog Nukleosida:
Strategi Pemantauan
Terapi Analog Nukleosida

Selama Terapi Terapi Dihentikan: Setelah Terapi:

DNA VHB, HBeAg, anti HBe, HBsAg. (A1) HBeAg, ALT,

ALT Anti HBs. (A1) DNA VHB
tiap 3-6 bulan. (A1) Tiap bulan pada 3
bulan pertama
Fungsi ginjal Tiap 3 bulan selama 1
tiap 3 bulan bila dengan tahun.
tenofovir/ adefovir. (A1) Tiap 3-6 bulan
seterusnya. (A2)
Rekomendasi 6
Kriteria penghentian terapi analog nukleos(t)ida
Rekomendasi 6
• Kriteria penghentian terapi analog nukleos(t)ida
pada pasien dengan HBeAg positif tanpa sirosis
adalah serokonversi HBeAg dengan DNA VHB
tidak terdeteksi yang dipertahankan paling tidak
12 bulan.(A1)
• Pada pasien HBeAg positif dengan sirosis yang
sudah mencapai serokonversi HBeAg, terapi
direkomendasikan untuk dilanjutkan seumur
hidup.(C2)
Rekomendasi 6
• Pada pasien dengan HBeAg negatif tanpa sirosis,
terapi bisa dihentikan bila tercapai hilangnya
HBsAg.
• Pada pasien HBeAg negatif dengan sirosis, terapi
direkomendasikan untuk dilanjutkan seumur
hidup. (B1)
Terapi Analog Nukleosida:
Kriteria Penghentian Terapi

eAg + non Sirosis eAg+ Sirosis

• Serokonversi HBeAg + • Seumur hidup. (C2)

DNA VHB tidak
terdeteksi selama
minimal 12 bulan. (A1)

eAg – non Sirosis eAg – Sirosis

• Hilangnya HBsAg. • Seumur hidup. (B1)

(B1)
Artinya terapi anti virus oral
harus diberikan
seumur hidup……..
Ringkasan
• Ketika menghadapi pasien dengan HBsAg positif harus
ditentukan apakah pasien tersebut memenuhi indikasi
terapi atau tidak
• Indikasi terapi ditentukan berdasarkan SGPT, HBV DNA
dan derajat fibrosis
• Pasien yang tidak masuk kriteria indikasi terapi dimonitor
berkala
• Pasien yang masuk indikasi terapi diberikan obat anti
virus dengan target yang sudah ditentukan sejak awal
• Deteksi dini dan pencegahan harus dilakukan terhadap
anggota keluarga