dr.

Lianda Siregar, SpPD-KGEH

Pendidikan
1987 : Dokter
1997 : Internist
2009 : Konsultan Gastroenterohepatologi

Jabatan & Organisasi

Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI)
Anggota Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)
Anggota Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia (PGI) dan Perhimpunan Endoskopi
Gastrointestinal Indonesia (PEGI) Cabang Jakarta
Ketua Pengurus Gabungan PPHI-PGI-PEGI Cabang Jakarta periode 2014 - 2016
Ketua Komisi Organisasi dan Pengembangan Profesi PB – PPHI periode 2013-2016

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 MODUL 1:
Epidemiologi, Virologi dan Perjalanan
Penyakit Hepatitis B Kronik

Dr. Lianda Siregar, SpPD, KGEH

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Tujuan
• Memahami epidemiologi hepatitis B di dunia dan
di Indonesia
• Mengetahui dan memahami struktur, sifat,
karakteristik dan varian virus hepatitis B
• Mengetahui dan memahami perjalanan penyakit
Hepatitis B
• Mengetahui natural history Hepatitis B

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
EPIDEMIOLOGI

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Beban Global Hepatitis B

• Lebih dari 2 miliar terinfeksi hepatitis B

• Empat juta kasus akut pertahun

• Satu juta kematian pertahun

• Tiga ratus sampai empat ratus juta karier kronik

• Urutan ke-7 penyebab kematian di dunia

• Seratus kali lebih infeksius dibandingkan dengan HIV

1. WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and
Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC. Epidemiology &
prevention of vaccine-preventable diseases. The Pink Book. 8th ed. 4. PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
CDC. MMWR. 2001;50:RR-11. PPHI INA-ASL
 Distribusi VHB di Dunia

Prevalensi HBsAg
High ≥ 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%

Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
Information for International Travel 2010. PPHI INA-ASL
 Distribusi Karier HB dan KHS

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

CDC Division of Viral Hepatitis – Statistics and Surveillance PPHI INA-ASL
 Prevalensi
Prevalensi HBsAg di Indonesia
HBsAg di Indonesia

4 - 20.3% Karier Inaktif

Prevalensi masing-masing pulau

berbeda, secara umum P. jawa (5%)
lebih rendah dibanding lainnya
(9.2%) PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
Mulyanto, et al. Arch Virol 2009; 154(7):1047-59 PPHI INA-ASL
 HBsAg Karier di antara Populasi Sehat di Berbagai
Pulau di Indonesia

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

Khan M, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004;19:S419-S430
VIRUS HEPATITIS B

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Virus Hepatitis B

• Berasal dari famili

Hepadnaviridae
• Merupakan virus DNA
dengan 3200 pasang
basa
• Berbentuk sferis
• Mempunyai 2 lapis
permukaan dan kapsid
yang melindungi genom
virus

Lau JY, Wright TL. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B. PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
Lancet. 1993;342:1335-1340. PPHI INA-ASL
 Struktur Genom VHB

• S (surface) – HBsAg, yang

akan menginduksi sistem imun.
• C (core) – HBeAg & HBcAg,
menunjukkan status replikatif
VHB
• P (polymerase) - menyandi
protein DNA polimerase dan
enzin transkripsi balik
• X: Berfungsi sebagai
transaktivator, berperan pada
karsinogenesis
Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus. Semin Liver Dis. PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
2004;24(suppl 1):3-10. PPHI INA-ASL
 Genotip VHB

• Merupakan varian virus hepatitis B

• Terdapat 10 genotip: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J

• Prevalensi masing-masing genotip berbeda di berbagai

negara

• Masing-masing genotip berbeda dalam hal kronisitas

dan perjalanan penyakit

Cin L, Kao J. The clinical implication of hepatitis B virus genotype:

recent advances. J Gastroenterol Hepatol. DOI: 10.111/j.1440- PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
1746.2010.06541.x PPHI INA-ASL
 Distribusi Geografis Genotip VHB
A: Eropa Timur Laut, Amerika Utara, Afrika Tengah
B: Asia Tenggara, termasuk Cina, Jepang, Taiwan (prevalensi meningkat di Amerika Utara)
C: Asia Tenggara (prevalensi meningkat di Amerika Utara)
D: Eropa Selatan, Timur Tengah, India
E: Afrika Barat
F: Amerika Tengah dan Selatan, Amerika Serikat (Indian), Polinesia
G: Amerika Serikat, Perancis
H: Amerika Tengah dan Selatan

Dugaan Asosiasi Klinis

Waktu serokonversi HBeAg dan kemungkinan hilangnya HBsAg B<C
Respons pengobatan dengan interferon alfa A>B≥ C > D
Frekuensi mutasi precore/core promote: mutasi precore tidak terjadi dengan A dan F
Aktivitas penyakit hati dan progresi B<C
Evolusi menjadi penyakit hati kronik A < D
Risiko karsinoma hepatoselular B>C pada usia muda di Taiwan, tetapi B<C pada usia lanjut
di Jepang

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
Siklus Replikasi VHB

Peran Obat Antivirus

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
Gambaran Histopatologi pada HBsAg Positif

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Mutasi VHB
Mutasi VHB
Kesalahan transkripsi oleh
DNA polimerasi

Mutasi VHB

Resistensi obat

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 PolaMutasi
MutasiVHB
Antiviral

Perubahan Asam Amino (baris atas) dihasilkan dari substitusi nukleotida pada gene
polymerase virus hepatitis B dan memberikan resistensi obat terhadap agen obat antiviral
(kolom pertama) digunakan untuk terapi hepatitis B.
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
PPHI INA-ASL
 Transmisi dari Virus Hepatitis B
Transmisi Horizontal Transmisi Vertikal

Host Resipien Ibu

Anak ke Anak Perinatal

Jarum yang terkontaminasi
Seksual
Pekerja Kesehatan Bayi
Transfusi
6% anak yang terinfeksi > 5 tahun 90% bayi yang terinfeksi menjadi
menjadi kronik kronik

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

CDC Fact Sheet. 2004; Lee. N Engl J Med. 1997; Lavanchy. J Viral Hepat. 2004.
PPHI INA-ASL
PERJALANAN PENYAKIT

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Perjalanan Penyakit

Fase • Respon imun minimal

Imunotoleran • VHB aktif bereplikasi

• Rekonstruksi imun
Fase • Proses inflamasi
Imunoreaktif • Destruksi hepatosit

• Sistem imun tubuh berhasil melawan VHB

Fase Karier • Replikasi minimal
Inaktif • Serokonversi HBeAg

• Gambaran inflamasi
Fase Reaktivasi aktif
• Derajat kerusakan hati
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA fluktuatif
PPHI INA-ASL
 Fase Infeksi Hepatitis Kronik

Immune Immune Low Replicative Reactivation

Tolerance Clearance Phase Phase
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 108 -
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Normal/mild Moderate/severe CH Normal/mild CH Moderate/severe CH

CH
Cirrhosis Inactive cirrhosis Cirrhosis

HBeAg+ Inactive-carrier state HBeAg-

chronic hepatitis chronic hepatitis

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
PPHI INA-ASL
 Progresi Infeksi Virus Hepatitis B
5%-10% of
chronic HBV- Liver
infected Cancer (HCC)
individuals1

>30% of CHB
Chronic individuals1
Acute Infection Cirrhosis Death
Infection

• >90% of infected
children progress to
chronic disease
Liver Failure
• <5% of infected (Decompensation)
immunocompetent
adults progress to
chronic disease1

1. Torresi J, Locarnini. Gastroenterology 2000.

2. Fattovich G et al. Hepatology 1995 PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
PPHI INA-ASL
 Varian Hepatitis B
• HBeAg Positif
– Lebih banyak pada laki-laki
– Dekade 3-4 kehidupan
– Enam puluh lima persen mengalami serokonversi spontan
– FR serokonversi spontan: usia lanjut, ALT praterapi tinggi, genotip A dan B serta
etnis selain Asia

• HBeAg Negatif
– Mutasi di core/precore Guanine menjadi Adenin  protein HBeAg tidak
diproduksi
– Ditandai oleh: replikasi VHB presisten setelah serokonversi, DNA VHB yang
fluktuatif
– Predominan pada genotip G di Eropa Selatan dan pada genotip B dan C di Asia
– Ditemukan pada usia yang lebih tua dengan DNA VHB yang lebih rendah
dibandingkan dengan HBeAg positif.

1. G. Fattovich et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 335–352. 2. Hsu YS, et al.

Hepatology 2002;35:1522–1527 PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
3. Fattovich G, Gut 2008 in press. 4. Fattovich G. Semin Liver Dis 2003;23:47–68. 5.
Kao JH, Chen DS. Curr Hepat Rep 2006;5:5–13.
PPHI INA-ASL
 Faktor Resiko Perjalanan Penyakit

• Umur saat terinfeksi

• Jenis kelamin laki-laki
• Koinfeksi dengan VHD, VHC dan HIV
• Genotip C dan D
• Riwayat keluarga dengan KHS
• Konsumsi alkohol
• Viral Load
• Derajat nekroinflamasi
• HBeAg positif

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Usia Vs Kronisitas dan Gejala
100 100

80 80

Infeksi
60
Kronik Gejala
60
(%) (%)
40 40

20 20

0 0
Lahir 1-6 7 - 12 1-4 Remaja
bulan bulan tahun Dewasa
Umur Terinfeksi
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
PPHI INA-ASL
 Kesimpulan
Kesimpulan
• Prevalensi hepatitis B di dunia masih tinggi dengan
dominasi pada negara berkembang
• Virus hepatitis B merupakan virus DNA dengan 4 open
reading frame yang menyandi protein-protein yang
ditandai dengan antigen-antigen yang berbeda
• Antigen tersebut dapat dijadikan penanda diagnostik
maupun terapeutik
• Perjalanan alamiah infeksi hepatitis B kronik adalah:
fase imunotolerans, fase immunoclearance, fase karier
inaktif dan fase reaktivasi

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
 Kesimpulan
Kesimpulan

• Terdapat 10 varian virus hepatitis B dan masing-

masing mempunyai materi genetik yang berbeda
• Transmisi hepatitis B dapat secara vertikal maupun
horizontal
• Keluaran klinis hepatitis B kronik antara lain: sirosis
dan karsinoma hepatoselular

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

PPHI INA-ASL
Terima Kasih