KIMIA MEDISINAL

Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas Biologis Obat (HKSA) Klasik

Oleh :

Ni Putu Leony Ratna Devi

(19089016012)

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BULELENG

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

2020
 Kata pengantar

Puja dan puji syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat
dan karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan makalah yang berjudul
“Hubungan kuantitatif struktur aktivitas biologis obat (HKSA) klasik”.

Saya mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah

membantu menyelesaikan makalah ini dengan tepat waktu. Saya menyadari
bahwa makalah ini masih jauh dari kata sempurna. Oleh karena itu, kami sangat
mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun dan positif dalam proses
perbaikan untuk penulisan makalah dimasa yang akan datang.

Akhir kata saya ucapkan terima kasih dan semoga makalah ini dapat
bermanfaat bagi kita semua.

Sepang, Maret 2021

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

Cover

Kata pengantar ................................................................................................. ii

Daftar isi .......................................................................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN

1. 1.............................................................................................................. L
atar belakang ........................................................................................ 1
1. 2.............................................................................................................. R
umusan masalah ................................................................................... 1
1. 3.............................................................................................................. T
ujuan ................................................................................................... 2

BAB II PEMBAHASAN

2. 1 QSAR atau HKSA ............................................................................. 3

2. 2 Metode pendekatan dalam model HKSA .......................................... 3
2. 3 Teori obat-reseptor, aktivitas obat dan parameter sifat kimia-fisika
dalam HKSA ...................................................................................... 7
2. 4 Analisis dalam HKSA
............................................................................................................
12

BAB III PENUTUP

3. 1 Kesimpulan
17
3. 2 Saran
17

DAFTAR PUSTAKA

iii
iv
 BAB I

PENDAHULUAN

1. 1 Latar belakang

Perkembangan kimia komputasi menawarkan sebuah solusi dalam desain

senyawa obat baru. Salah satu metode kimia komputasi yang populer dalam
desain obat adalah Hubungaan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA). Hubungan
kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obst (HKSA) merupakan bagiam penting
rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang
lebih besar keselektifan yang lebili tingan, Toksisitas atau efek samping sekecil
mungkin dan kenyamanau yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan
model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. Karena
untuk mendapatkan obat baru dengan kualitas yang dikehendaki, faktor coba-coba
ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Dalam
mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure Activity
Relationsinp (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA).
diperlukan parameter-parameter fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga
dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial.

Ada tiga macam parameter fisika kimia, yaitu parameter hidrofobik, efek
elektronik, dan efek sterik. Sampai saat ini hubungan kuantitatif antara aktivitas
biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu
parameter hidrofobik elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai
dikembangkan secara lebih intensif. Pengembangan atau adanya Hubungan
Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) ini dapat menunjang interaksi obat-
reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.

1. 2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang ada, maka perumusan masalah dalam makalah
ini adalah sebagai berikut :

1. Apa pengertian dari QSAR atau HKSA?

2. Bagaimana metode pendekatan dalam model HKSA
3. Bagaimana teori obat-reseptor, aktivitas obat dan parameter sifat kimia-

1
 2

fisika dalam HKSA?

4. Bagaimana analisis dalam HKSA?

1. 3 Tujuan
1. Untuk mengetahui pengertian dari QSAR atau HKSA
2. Untuk mengetahui metode pendekatan dalam model HKSA
3. Untuk mengetahui teori obat-reseptor, aktivitas obat dan parameter sifat
kimia-fisika dalam HKSA
4. Untuk mengetahui analisis dalam HKSA
 BAB II

PEMBAHASAN

2. 1 Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau

Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA)

Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan

Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu bidang kajian kimia
yang meng- hubungkan sifat struktur dengan aktivitas obat suatu senyawa. Kimia
komputasi dapat digunakan sebagai data prediktor teoritis seperti muatan atom,
dipol dan spektra senyawa untuk digunakan sebagai masukan dalam menghasilkan
persamaan HKSA. Jika persamaan HKSA telah dihasilkan, maka dapat didesain
suatu senyawa dengan aktivitas tertentu dan memberikan prediksi tersebut kepada
ilmuwan sinfesis untuk mensintesis senyawa tersebut.

Berikut beberapa pengertian HKSA menurut beberapa ahli

 Menurut Crum, Brown, dan Fraser (1869).

HKSA adalah aktivitas biologis alkaloida alam. seperti striknin. brusin,
tebain. kodein, morfin dan nikotin akan memun atau hilang bila
direaksikan dengan matil iodida efek biologis Suatu senyawa menpakan
fungsi dari struktur kimianya (C)
 Menurit Overton (1897) dan Mayer (1899)
HKSA adalah efek narkosis senyawa-senyawa yang mempuyai struktur
kimia bervariasi berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
 Menurut Ferguson (1939)
HKSA adalah aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan
linier dengan kelarutan dalam air.
 Menurut Corwin Hansch dkk (1963)
HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat
melalui sifat-sifat kimia fisika kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat
ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik).

2. 2 Metode pendekatan yang digunakan dalam kajian HKSA

3
 4

Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan

struktur kimia, pertamna kali di kemukakan oleh Crum. Brown dan Fraser (1869).
Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti
striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus
ammonitum tersier akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan metyl
iodide, melalui reaksi metilasi membentuk ammonium kuartener. Mereka juga
memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari
struktur kimianya.

Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas

antara lain adalalh pendekatan HKSA Free-Wilson. pendekatan HKSA Hansch,
pendekatan mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas molekul.

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Tree dan Wilson (1964), mengembangan suatu konsep hubungan struktur

dan aktivitas biologis obat. yang dinamakan model de novo atau model matematik
Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupskan
sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas biologi
senyawa induk yang dinyatakan melalui persamaan berikut :

Log 1/C = ∑ S + µ

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

∑S = total sumbangan substituent terhadap aktivitas biologis senyawa

induk

M = aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda
dalam struktur senyawa induk, maka :

Log 1/C = ∑ An . Bn + µ

∑ A n . Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituent dalam n zona

terhadap aktiviras senyawa induk

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituent pada
tiap-tiap zona dari senyawa induk.
 5

2. Model Pendekatan HKSA Hansch

Metode HKSA pertama dan yang paling terkenal adalah model yang
diusulkan oleh Hansch yang menyatakan hubungan lipofilitas relatif dengan
potensi biologi yang digabungkan dengan hubungan energi bebas linier (LFER)
untuk model persamaan umum HKSA dalam konteks bologi. Lebih jauh, Hansch
menyatakan bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C)
suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-
parameter sifat fisika kimia dari substituen yaitu parameter hidrofofobik (π),
elektronik (σ) dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul.

Hansch (1963), mengemukakan suata konsep bahwa hubungan struktur

kimia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat
dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari
substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (E s). Model
pendekatan ini disebut pula model hubungan energy bebas tinier (Limer Free
Energy Relationship = LTER) atau pendekatan ekstratermodiak. Pendekatan ini
menggunakan dasar persamaan Hammett yang didapat dari kecepatan hidrolisis
turunan asam benzoate, sebagai berikut :

Log 1/C = a ∑ π + b ∑ σ + c ∑ Es + d

C : kadar untuk respons biologis baku

∑ π, ∑ σ dan ∑ Es : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari

gugus-gugus terhadap sifat-sifat senyawa induk yang
berhubungan dengan aktivitas biologis.

a,b,c dan d : bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan analisis

regresi linier.

Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di

gunakan dibanding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta
konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang
sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non linier, data parameter sifat kimia
fisika, substituent sudah banyak tersedian dalam banyak tabel, model Hansch
telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan
 6

obat. Model de novo ini kurang berkembang. Karena :

 Tidak dapat digunakan bila efek substituent tidak bersifat linier.

 Bila ada interaksi antar substituent
 Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substiruent bervariasi
untuk menarik kesimpulan yang benar.

Keuntungannya :

 Dengan menguji HKSA turuman senyawa dengan bermacam-macam

gugus substitusi pada berbagai zona.
 Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa dan uji
aktivitas lebih lambat dibanding sengan sintesis turunan senyawa.

Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan
dibanding model de novo Free-Wilson, oleh karena :

 Lebih sederhana.
 Konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika
organik yang sudah ada.
 Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.
 Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia dalam
tabel-tabel.
 Model Hansch telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan
struktur aktivitas turunan obat.

3. Metode HKSA-3D

Analisis HKSA tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi

permasalahan yang terdapat pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa
enantiomer vang memiliki kuantitas kimia fisika sama tetapi aktivitas biologi.

Metode HKSA 3D menggunakan analisis perbandingan medan molekular

atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). CoMFA dikembangkan
sebagai pendekatan lain yang memasukkan bentuk deskriptor dalam HKSA.
Metode ini berusaha menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologi dan sifat
 7

sterik dan atau elektrostatik dan suatu seri senyawaa.

Metode CoMFA berdasarkan pada congeneric suatu seri molekul.

Molekul-molekul tersebut terhampar sehingga strukturnya tumpang tindih dan
berada pada konformasi dengan aktivitas optimum. Medan molekular masing-
masing molekul kemudian dihitung dengan menempatkan molekul yang tumpang
tindih dalam bentuk tiga dimensi.

2. 3 Teori obat-reseptor, aktivitas obat dan parameter sifat kimia-fisika

dalam HKSA
1. Teori obat-reseptor

Reseptor adalah komponen sel yang bergabung dengan obat secara kimia
agar dapat menimbulkan efek, istilah reseptor menggambarkan tempat dimana
obat berinteraksi untuk menimbulkan efek. Wujud dan kriteria reseptor antara lain
:

a. Lipoprotein atan glikoprotein adalah jenis reseptor yang paling umum

keđuanya biasanya terpadu kuat dalam membrane plasma atau membran
organel sel sebagai protein intrinsic. Akibatnya mereka sulit diisolasi
karena strukturnya (dank arena itu fungsinya) terkungkung oleh membrane
sekitamya. Isolasi molekul reseptor dapat merusak bentuk atau
melumpuhkan struktur, bahkan hingga hilang sifat khasnya untuk
mengikat. Hal demikian terjadi sewaktu pertama kali dicoba mengisolasi
reseptor opiate, dalam hal ni keadaannya lebih menguntungkan seperti
misalnya dibuktikan dengan berhasilnya pengiselasian reseptor kolinergik.
b. Lipid sendiri kadang-kadang dapat di anggap sebagai reseptor. Efek tak
khas anastetika local terhadap ionofor kolinergik dapat di kaitkan dengan
antaraksi obat amfifilik ini dengan annnulus (cincin) lipid dari protein
1onofor. Walaupun lapisan lipid ini hanya beberapa melekul tebalnya, dia
membungkus protein dengan sempurna dan sangat berpengaruh pada
bentuk protein itu. Baru baru ini di kemukakan adanya subunit ikatan
anestetika local pada senyawa kompleks reseptor kolinergik.
c. Protein munmi sering berfungsi sebagai reseptor obat seperti halnya
 8

enzim. Banyak obat menimbulkan efeknya dengan secara khusus

mempenganıhi enzim yang penting dalam reraksi biokimia, dan dengan
demikian mengubah fungsinya. Reseptor meneruskan pesan pemberita
pertama yaitu neurotransmitter. hormone, atau obat melahui membrane sel
reseptor ihu di gabungkan kepada system efektor atau molekul.
d. Asam nukleat terdiri dar atas kelompok reseptr obat yang penting dalam
arti yang luas, sejumlah antıbiotie dan zat anti tunor langsung mengganggu
replikasi atau transkripsi AND atau menghambat translasi pesan genetika
pada nibosom, sisi aseptor hormon streroid juga AND dan menunjukkan
kekhasan yang sangat tinggi yamg tidak kita pahami sama sekali.

2. Aktivitas obat

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat

dengan bagian molekul dari obyak biologas yat reseptor spesifik. Unfuk dapat
berinteraksi dengan reseptor spesifk dan smenmbalkan aktivitas spesifik. seyawa
bioaktif harus menpunyai striktar sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula.
Ada beberapa fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, diantaranya fasa
farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik.

 Fasa farmasetik meliputi fasa I, dimana sediaan mengalami desinegrasi

kemudian senyawa aktif mengalai dispersi melekl dan melarut.
 Fasa farmakokinetik meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa I adalah
proses absorbsi molekul obat yang menghasikan ketersediaan biologi obat,
yaitu senyawa aktif dalam caran darah (pH=7,4) yang akan dıdistribusikan
kejaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah yang melibatkan proses
distribusi metabolisme dan ekskresi obat yang menentukan kadar senyawa
aktif pada kompartemen tempat reseptor berada.
 Fasa Farmakodinamik meliputi proses fasa IV dan fasa V., fasa IV adalah
tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau
reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang
terlibat, seperti ikatan kovalen, ion, van der Waal's, hidrogen, hidrofob,
ion-dipol, keserasian bentuk dan ukuran molekul. Fasa V adalah induksi
 9

rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya

respon biologis. Hubungan antara rangsangan dan respons tidak tergantung
pada sifat molekul obat. Rancangan obat dapat dilakukan pada fasa I
sampai IV.

Berikut beberapa aktivitas obat yaitu :

a. Aktivitas pada Fasa Farmakokinetik

Faktor penentunya diantaranya adalah
 Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti cairan intrasel, cairan
ekstrasel (plasma darah, cairan interstitiel, cairan serebrospinal) dan
berbagai fasa lipofil dalam tubuh.
 Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang
mungkin dapat mengikat obat.
 Distribusi obat dalam berbagar sistem kompartemen biologis, terutama
hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut. yang
sangat menentukan kinetika obat.
 Dosis dan sediaan obat, ttranspor antar kompartemen seperti proses
absorbst, bioaktivasi, biodegradasi dan eksresi. yang menentukan lama
obat dalam tubuh.
b. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan
Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara mahluk
hidup, manusia, hewan, dan tumbuhan dengan senyawa-senyawa kimia
yang tersebar dilingkungan. Studi farmakokinetik meliputi :
 Ekosistem atau populasi dalam lingkungan seperti udara, tanah, air
tanah dan air permukaan, serta berbagai spesies tanaman dan
hewan atau biomasa.
 Polutan adalah tingkat akumulasi polutan atau senvawva radioaktif
perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro
dan kecepatan eliminasi biologisnya.
 Senyawa anorganik.
c. Aktivitas oleh Induksi dari Efek
Aktivitas biologis obat diperoleh setelah senyawa berinteraksi dengan
 10

molekul spesifik dalam obyek biologis. kekuatan respon biologis obat

tergantung pada :
 Jumlah tempat reseptor yang diduduki.
 Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan
disosiasi kompleks obat-reseptor.
 kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi
perubalhan bentuk konfirmasi biopolimer, yang dibutuhikan
sebagai pemicu rangsangan timbulnya respon biologis.
d. Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor
sedangkan Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat
memulai timbulnya respons biologis.
e. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobann in vivo adalah satu integrasi dan
keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang
ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada
berbagai fasa dari aktivitas obat. Studi obat in vitro pada percobaan
dengan menggunakkan organ yang terIsolası, pengaruh dari transpor.
penubahan kimia, metaboisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan
distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur
aktivitas meaadi lebih jelas.
f. Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas
biologis yang bermacam-macam Hubungan antara komponen yang
bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai
kemungkinan bervariasi, yaitu :
 Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan
oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda.
 Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan
disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri
dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan
efek yang lain.
 11

 Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan

merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi
farmakologis d. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam
spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan
disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang
mendasar dari aktivitas komponen.
g. Efek Terapetik dan Senyawa Efek Samping
Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek
terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak
dinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif
subyektif. Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan
dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum
aktivitas obat atan memisahıkan dua komponen aktivitas dari satu obat
zenjadı dua senvawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul.

3. Parameter sifat kimia dan fisika dalam HKSA

a) Parameter hidrofobik

Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan

standar kuantitas untuk menentukan sifat hidrofobik/hidrofilik suatu molekul.
Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi
biomedis. Sebagai contoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat
dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi
akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya
lapisan lemak, sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien
partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen hidrofilik, misalnya serum
darah. Nilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio logaritma konsentrasi zat
terlarut dalam oktanol dengan konsentrasi zat terlarut dalam air.

b) Parameter elektronik

Penggunaan struktur elektronik sebagai prediktor dalam studi HKSA

cenderung disukai karena dapat ditentukan secara teoritik dan hasil yang diperoleh
cukup memuaskan. Dalam hal ini, metode kimia kuatum dapat digunakan unuk
 12

meminimalkan energi potersial dalam struktur molekul serta memperkirakan

muatan atom, energi molekular orbital dan deskriptor elektromk lainya yang dapat
menunjang studi HKSA.

Postulat mekanika kuantum menjadi dasar perhitungan dalam kimia

kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang
yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schrödinger. Persamaan
ini terkait dengan sistem dalam keadaan stasioner dan energi sistem dinyatakan
dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan
untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang
menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem. Metode yang
berdasarkan medan gaya molekular klasik dan metode kimia kuantum, masing-
masing dapat digunakan untuk meminimalkan energi potensial struktur molekul.
Kedua pendekatan tersebut dapat digunakan untuk perhitungan secara
termodinamik dan momen dwi kutub tetapi hanya metode kimia kuamfum yang
dapat memperkiraka muatan-muatan atom, energi orbital molekul, dan beberapa
deskriptor elektronik lainnya dalam studi HKSA. Metode kimia kuantum dapat
diaplikasikan dalam HKSA dengan menurunkan deskriptor elektronik secara
langsung dari fungsi gelombang molekular.

c) Parameter sterik

Parameter sterk yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa

indeks topologi. Pada hampir setiap kasus, para kimiawan lebih memilih untuk
menggunakan indeks topologi sebagai parameter sterik untuk melakukan evaluasi
terhadap toksisitas dan untuk memprediksi aktivitas biologi.. Hal ini karena
indeks topologi menawarkan cara yang mudah dalam pengukuran cabang
molekul, bentuk, ukuran, siklisitas, sumetn. sentrisitas, dan kompleksitas.

2. 4 Analisis HKSA

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan

salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam
bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan
disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat
 13

kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan

hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan
dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat
dihemat.

HKSA bertujuan untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas

atau sifat biologi yang menggunakan metode statistik. Tujuan utama upaya desain
suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat menemukan suatu
molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat
efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat
menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem saraf
pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan
dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup
merugikan. Taylor dan Kennewal, memberi batasan kimia medisinal yang lebih
spesifik yaitu sebagai studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan
efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan
struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada
sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan
memperkecil efek samping yang tidak diinginkan. Rancangan obat diterapkan
dalam upaya untuk mendapatkan obat baru berdasarkan penalaran yang rasional
dengan semaksimal mungkin mnengurangi faktor coba-coba. Secara tidak
langsung hal ini akan menghemat waktu, biaya, tenaga dan pikiran. Penalaran
yang rasional mengandung pengertian tidak merasionalkan data yang telah ada,
tetapi cenderung terletak pada hasil pengolahhan data. Kesimpulan yang
mengandung kekuatan perkiraan jauh lebih berguna daripada hanya berupa
ringkasan dari sekumpulan pengamatan. Perkiraan yang didasarkan pada
perhitungan kuantitatif antara sifat-sifat fisikokimia dan potensi suatu seri
senyawa mempumyai kekuatan yang berarti sebagai salah satu usaha untuk
menemukan obat baru.

Hubungan antara struktur dan aktivitas biologis tersebut dinyatakan secara

matematis, sehingga disebut Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas atau
Quantitative Structure Activity Relationship. Asumsi mendasar dari HKSA adalah
bahwa terdapat hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis (struktur molekul)
 14

dan sifat makroskopik/empiris (aktivitas biologis) dari suatu molekul. Istilah

struktur tidak hanya terbatas pada pengertian pengaturan ruang dan hubungan
antar afom dalam molekul saja, tetapi juga termasuk sifat fisika dan kimia yang
melekat pada susunan tersebut.

A. Analisis statistik dalam HKSA

Analisis Statistik dalam HKSA Analisis statistik diperlukan dalam

pengolahan data-data untuk menemukan sebuah persamaan HKSA. Hubungan
antara striktur dan aktivitas biologi suatu zat adalah linie. Limieritas suau fungsi
dapat difentukan degan metode regresi linier. Bila dilihat dari jumlah variabel
bebas, analisis regresi linier terdiri dari dua macam, yaitu analisis regresi linier
tunggal dan analisis regresi multilinier atau Multilinear Regression (MLR).
Regresi terkait dengan predikst yang dengannya dapat digunakan untuk membuat
model statistik yang menggunakan beberapa data berupa satu set variabel bebas
(prediktor) untuk memperkirakan harga variabel tergantung prediksi (Berenson,
1983). Dalam hal ini, analisis korelasi sangat penting untuk mengetahui hubungan
antarvariabel.

Perhitungan statistic yang sering digunakan dalam hubungan struktur dan

aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah analisa regresi linier
dan non linier. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur kimia dan
aktivitas biologis melalui parameter kimin fisika, dapat dilakukan perhitungan,
statistic dengan bantuan computer, menggunakan program MICROSAT,
ABSTAT, QSAR, STATGRAPHIC, STATISTICA, SIGMASTAT, SPSS, atau
program statistik lainnya.

Analisa regresi linier bila dilihat dari jumlah variabel bebas yang
digunakan, terbagi menjadi dua yaitu analisa regresi linier tunggal yang
menggunakan satu variabel bebas dan analisa regresi multi linier (Multilinier
Regresion) yang menggunakan lebih dari satu variabel bebas. Analisis Regresi
multilinier (Multi Linear Regression, MLR) dalam HKSA menghubungkan
satulebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor) dengan suatu variabel tak
bebas Y (aktivitas biologis). Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai
kesalahan (error, e). sedangkan variabel bebas X disusun untuk tidak mengandung
 15

kesalahan apapun Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja
karena parameter sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental. walau
lebih kecil dibanding kesalalıan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam
banyak kasus.kesalahan yang terjadi pada variabel. bebas telah diketahui
(terprediksi) atau mempunyai nilai konstan. Perhitungan regresi linier digunakan
untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia
fisika atau lebih, Ada analisis korelasi antar variabel yang terjadi, data parameter
fisika kimia digunakan sebagai variabel bebas dikaitkan dengan aktivitas
antiradikal biologis sebagai variabel tidak bebas. Pembahasan korelasi antar
variabel digunakan untuk melihat bagaimana hubungan antar variabel
sesungguhnya dari awal Arah korelasi positifmenunjukkan bahwa variabel
tersebut sebanding dengan aktivitas, sedangkan arah korelasi negatif menunjukkan
pengaruh yang berlawanan, Analisis statistik yang menggunakan Principal
Component Regression (PCR) Analisis PCR diawali dengan analisis faktor (PCA)
dengan analisis reduksi variabel-variabel bebas. Analisis ini dilakukan dengan
memasukkan seluruh variabel bebas, kemudian akan didapatkan sebuah
komponen matriks baru. Analisis PCA digunakan untuk menentukan jumlah
komponen matrik yang akan digunakan. Bobot dari komponen yang diperoleh
digunakan untuk menghitung nilai variabel laten (sesuai jumlah komponen)
sehngga diperoleh matriks baru Analisis MLR secara eksak adalah prosedur
perhitungan matematis biasa untuk fitting data. Teknik fitting data inu akan
melakukan minimisasi harga selisih dari nilai kesalahan total (random
error).Analisa regresi nonlinier terdiri dari Genetic Algorithm dan Neural
Network.

B. Kriteria statistik

Kebenaran persamaan yang diperoleh ,serta dari perbedaan parameter yang

digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan
beberapa kriteria statistik, seperti r. r2, E, t dan s. arti kriteria statistik :

 Nilai r (koefisien kolerasi) menunnkkan tngkat lubungan antara data

aktivitas biologis penganaten percabaai dengan data hasil perhitungan
berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisi regresi. Koefisien
 16

korelasi adalah angka bervariasi mulai dari 0 sampai , Semakin tenggi nilai
koefisien kolerasi maka semakin baik hubungannya.
 Nilai r2 menunjukkan beberapa % aktivitas biologi yang đapat dijelaskan
hubungannya dengan parametar sifat kimia-fisika yang digunakan.
 Nilai F adalah indikator bilangan untuk menunjukkan bahwa hubungan
yang dinyatakan oleh persamaan yang didapat adalah benar atau
merupakan kejadian kebetulan. Semakin tinggi nilai F semakin kecil
kemungkinan hubungan tersebut adalah karena kebetulan.
 Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari
persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.
 Nilai s (simpangan baku) manjukkan nilai variasi kesalahan dalam
percobaan.
17
 BAB III

KESIMPULAN

3. 1 Kesimpulan

Kesimpulan yang didapat dari makalah yaitu Analisis Hubungan

Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu bagian yang
dipelajari dalam bidang kimia medisinal untuk memetakan hubungan antara
struktur dengan aktivitas suatu senyawa kimia, sehingga didapatkan suatu model
yang dapat menjelaskan jenis senyawa yang paling potensial untuk dikembangkan
dalam penemuan obat baru. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas
biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting dalam usaha untuk mendapatkan
suatu obat baru dengan efikasi yang lebih tinggi. Metode HKSA yang sering
digunakan dalam penentuan obat baru yaitu metode Hansch, Free-Wilson dan
metode HKSA-3D. Parameter sifat kimia dan fisika yang terdapat pada molekul
senyawa dan berhubungan dengan HKSA vaitu parameter hidrofobik (π),
elektronik (σ), dan sterik (Es). Dalam penemuan dan pengembangan obat baru
analisa statistik diperlukan untuk menemukan sebuah persamaan HKSA.

3. 2 Saran

Dengan adanya makalah ini, pembaca disarankan agar bisa mengambil

manfaat dan makna dari adanya makalah ini yaitu tentang potensiometri dalam
mempelajari kimia medisinal sebagai dasar untuk pembahasan materi yang lebih
dalam.

Dan saran bagi penulis, dengan dibuatnya makalah ini, diharapkan penulis
juga dapat memahami isi dari makalah, tidak hanya sekedar membuat dan bisa
memperbaiki kesalahan-kesalahan pada pembuatan makalah ini untuk makalah
yang lebih baik kedepannya

18
 DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2004. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2 Fakultas Kedokteran

Universitas Sriwijaya, Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Bultink et al. 2004. Computational Medicinal Chemistry For Drug Discovery.

New York : Marcel Dekker Icn.

Gupta, S.P., 1989, QSAR Studies on Drugs Acting at the Central Nervous System,
Chem. Rev., 89 (8), Pp 1765-1800.

Jensen, Framk, 1999, Introduction to Computationa Chemistry, Canada : John

Wiley & Sons.