Workshop Clinical trial CEEBM

Analisis data uji klinis

G.Wangge
Divisi Epidemiologi dan Statistik
Departemen Ilmu Kedokteran Komunitas
Analisis data
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Aspek statistik dalam Protokol Aspek statistik dalam Protokol (2)

− Penjelasan mengenai jenis metode statistik yang
digunakan
− Waktu melakukan interim analysis (jika ada)
− Jumlah subjek yang direncanakan diikutsertakan
dalam penelitian. Jumlah subjek per site harus
dinyatakan
− Rasional dan perhitungan besarnya sampel termasuk
power trial dan penjelasan klinisnya
− Tingkat kemaknaan yang digunakan (level of
significance)
− Kriteria penghentian studi
ICH GCP 6.9
− Prosedur penghitungan untuk data yang hilang, tidak
digunakan dan tidak valid
− Prosedur pelaporan penyimpangan/deviasi dari
statistical plan awal beserta penjelasannya
− Seleksi subjek yang akan disertakan dalam analisa
(semua subjek dengan randomisasi, subjek yang
menerima dosis, subjek yang sesuai kriteria inklusi,
subjek yang bisa dievaluasi dsb.)
ICH GCP 6.9

4
Langkah analisis data
Cek Kualitas data
1) Cek kualitas data :
- missing values ?
- Perlu imputation ? Sensitivity analysis ?

2) Kembali ke rancangan Dummy Tables

3) Analisis sesuai dengan rencana analisis data yang

telah dibuat → tercantum dalam protokol

Cek Kualitas data Missing values

Jenis :
- Pasien tidak berkunjung sesuai jadwal
- Data pemeriksaan pasien hilang
- Pasien keluar dari penelitian sehingga hasil akhir tidak
diketahui pasti
- Data-data penunjang tidak terukur/hilang

Solusi :
- ITT
- Analisis sub-group
- Imputasi → Syarat : missing at random
Dummy Tables Tabel baseline

Baseline Characteristics Hasil luaran utama

• Definisi :
Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol
●
Tabel yang mengkategorikan karakteristik
pasien yang penting saat baseline sesuai
dengan jenis terapi (kelompok uji /kontrol)

Hasil luaran sekunder Efek Samping ●

Kegunaan :
Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol
– Menggambarkan populasi yang diteliti
– Evaluasi hasil randomisasi

Tabel Baseline Dummy Tables

Rivaroxaban versus
enoxaparin for Baseline Characteristics Hasil luaran utama
thromboprophylaxis after
total knee arthroplasty. Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol
Lassen MR, et.al N Engl J
Med. 2008 Jun
26;358(26):2776-86.

Hasil luaran sekunder Efek Samping

Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol

Luaran Uji Klinis Luaran Uji Klinis
= variabel yang dipakai untuk mengukur hasil uji klinis
Bergantung pada fase uji kllinis
Primary endpoints = data utama yang dapat menjawab tujuan / Treatment Outcome
keberhasilan uji klinis → biasanya hanya satu
Fase I dan II : Keamanan/safety
Fase III, dst : Efikasi • Diukur untuk membuat es masi yang
Secondary endpoints : data tambahan yang bisa tidak dianalisis AKURAT:
kemaknaannya secara statistik (hanya deskriptif)
– Balans risiko vs. keuntungan dari pengobatan
Fase I dan II : Efikasi
– Balans efikasi vs. keamanan (safety)
Fase III, dst : Safety

Prevalensi
Numerator
Rasio mbulnya luaran dalam grup/populasi pada satu waktu tertentu
Denumerator
– Prev = . Jumlah Luaran .
Jumlah total grup/populasi
• Range dari 0 to 1
- Rasio (ra o) : perbandingan antara 2 angka • Biasa dipresentasikan dengan persentase
contoh : 2/3
– Menjawab pertanyaan :
- Rate : Rasio antara 2 angka dengan unit yang berbeda • Berapa banyak orang dalam grup yang mendapatkan
contoh : 5 km per jam kesembuhan/hasil yang diharapkan ?
- Proporsi : 2 rasio yang dapat dipertukarkan – Contoh:
contoh : 4/5 = 8/10 untuk mengetahui apakah ini suatu • Dari 100 pasien hipertensi, 18 orang mengalami stroke
• Prevalensi stroke pada hipertensi = 18 %
proporsi 4 x 10 = 5 x 8
 Insidensi Cumula ve Incidence (CI) Rate
Jumlah luaran pada waktu T .
●
Rasio yang memperhitungkan WAKTU dan POPULASI CIR=
BERISIKO Total populasi pada waktu T

– Menjawab pertanyaan : berapa kemungkinan seseorang

• Numerator = Jumlah luaran BARU pada suatu waktu tertentu mendapatkan luaran yang diharapkan setelah waktu tertentu
– Range dari 0 sampai 1
• Denominator = Populasi yang mendapatkan terapi pada
– Suatu Rasio, tapi disebut sebagai RATE karena melibatkan
waktu tertentu WAKTU dan Populasi yang berisiko
– Disebut juga “risk” atau “event rate”
• Prevalensi = Insidensi x jangka waktu
– CI bertambah seiring dengan pertambahan waktu
– Dipresentasikan dengan WAKTU :
• Ada 2 jenis ….. • CIR 7 hari Stroke setelah pada kelompok uji = 5%
• CIR 90 hari Stroke pada kelompok kontrol = 10%

“person- me”
Incidence Density (ID) Rate • Jumlah waktu yang disumbangkan se ap individu dalam cohort sebelum terkena
sensor (disease-free me)

– ID = Luaran (baru) .

Jumlah “person me”

– Menjawab pertanyaan : seberapa cepat grup/populasi dengan E Person 1 : 4 tahun

mendapatkan D Person 2 : 4 tahun
Person 3 : 2 tahun
– denominator : "person- me" atau "popula on me“ Person 4 : 1 tahun
Total person -years : 4 + 4 + 2 + 1 = 11
– Range : 0 to infinity (bukan proporsi!)
– Contoh :
• Satuan : Person-days, person-weeks, person-months, person-years (PY)
• Angka kema an akibat kanker paru = 50 per 100,000 person-years
• Angka kesintasan pada kelompok uji 280 per 1,000 person-years
 Rela ve Risk (RR)
Tabel 2 x 2
• Probabilitas/Risiko mendapatkan luaran pada grup Uji
dibandingkan grup kontrol
Luaran (+) Luaran (-) Total
Iu CIRu a/(a + b)
RR = = =
Uji a b a+b Ik CIRk c/(c+d)

Contoh: Efek fitas obat dalam mencegah stroke pada tahun pertama
– Stroke di tahun pertama pada kelompok uji = 4.17 %
– Stroke di tahun pertama pada kelompok kontrol = 1.17 %
Kontrol c d c+d – RR = Riskuji /Riskkontrol = 4.17/1.17 = 3.56

• Interpretasi klinis????

a+c b+d a +b + c + d

Rela ve Risk Risk Difference (RD)

Merupakan ukuran relatif

Angka dapat berkisar dari 0 sampai ~
RD = Iu – Ik
Interpretasi : = CIu – CIk = a/(a+b) – c/(c+d)
- RR = 1 --> "equi-efficacy"
- RR < 1 --> beneficial treatment effect
- RR > 1 --> harmful treatment effect
• Efek absolut kelompok uji
• Risiko mbulnya luaran yang diharapkan pada
kelompok uji dibandingkan dengan kelompok
kontrol
• Lebih berguna bagi klinisi
 Effect measure pada Uji klinis (tambahan) Contoh
• Rela ve risk reduc on (RRR)
- Proporsi ‘baseline risk’ yang dihilangkan dengan adanya terapi
Meninggal CIR RR RD
RRR = 1 – RR
100 u 2 2/100 2/100
-------- = 0.5
• Number needed to threat (NNT) 4/100
●
Berapa orang yang perlu diterapi untuk mencegah satu event
●
Berkisar antara 1 sampai ~
●
Hanya berguna pada terapi yang bermanfaat
100 k 2/100 – 4/100 =
4 4/100 - 0.2
NNT = 1 / RD

Presentasi hasil terapi Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total
knee arthroplasty.
Lassen MR, et.al N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86.

Terapi
Luaran (akhir fol.up) Terapi
Uji Kontrol
Rivaroxaban Enoxaparin
Event/Luaran yang diharapkan a b Death, PE, Symptomatic VTE 8 30
No event c d No event 1196 1187
Total n1 n0 Total 1201 1217
Cumulative incidence rate r1 = a/n1 r0 = b/n0 Cum. incidence 0,67 % 2,46 %

Hitung RR, RD dan RRR/NNT

Interpretasi ?
 Measure of precision
Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total
knee arthroplasty.
Lassen MR, et.al N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86.
Effect estimate harus selalu disertai dengan measure of precision
→ 95% Confidence interval (CI)
Luaran (akhir fol.up) Terapi

= ketika uji klinis diulangi 100 kali, effect estimate akan berada di Rivaroxaban Enoxaparin
95% dari interval tersebut Death, PE, Symptomatic VTE 8 30
→ CI batas bawah (lower limit CI) dan CI batas atas (upper limit CI)
No event 1196 1187
Total 1201 1217
Lebar CI bergantung pada besar sampel dan angka cumulative
incidence: Cum. incidence 0,67 % 2,46 %
Sampel kecil → CI lebar → informasi lebih sedikit
95% CI (RR) = exp{ln(RR) ± 1.96 * SD[ln(RR)]}
Sampel besar → CI sempit → informasi lebih banyak
dimana SD[ln(RR)] = (c/an1 + d/bn0)½
Rumus :
95% CI (RR) = exp{ln(RR) ± 1.96 * SD[ln(RR)]}
Hitung lower limit dan upper limit CI dari RR di atas
dimana SD[ln(RR)] = (c/an1 + d/bn0)½

Drop-out dan Withdrawal

Ukuran luaran efikasi lainnya
(numerik) Dropout :
Alasan tidak berhubungan dengan terapi
• Difference between means independent groups t- diperhitungkan dalam ukuran sampel
dikeluarkan dari analisa
test/ Mann Whitney-U test
• Mean difference + 95% Confidence interval Withdrawal :
Alasan berhubungan dengan terapi → mengancam
komparabilitas
• Analisis kesintasan (survival analysis) Eksklusi oleh peneliti
– analisis yang mengukur waktu dari waktu awal Diikutsertakan dalam analisa
tertentu (misalnya, waktu memulai pengobatan) • Solusi
ke titik akhir tertentu (misalnya, akhir masa – Intention-to-treat analysis
fol.up) → RCT/Cohort – Imputasi
– Pada RCT → hubungan kausal antara terapi dan – Sensitivity analysis
waktu kesintasan dapat ditegakkan
Metode analisis Contoh

1) Intent-to-treat (ITT) analysis

• Efficacy and safety of lansoprazole in the
• semua pasien yang dirandomisasi yang memenuhi
kriteria inklusi/esklusi treatment of gastric ulcer: a multicentre
• Minum obat paling tidak satu kali + satu visit study. Florent. C, et.al Eur J Gastro Hepatol
report 1994;6:1135-9.
●
Konsekuensi : →
– Treatment effect terdilusi
• Pasien dengan ulkus gaster single
– Mirip dengan praktik klinis berukuran > 5 mm
• Terapi
2) Per-protocol (PP) analysis – PPI-1 (60 pts) vs. PPI-2 (66 pts)
Semua pasien yang patuh pada protokol • Luaran:
→ minimum eksposure pada obat > 85%
– Penyembuhan ulkus berdasarkan endoskopi
Konsekuensi :
– Sesuai dengan prinsip sainstifik pada minggu ke-8
– Hasil over-optimistic

Hasil minggu 8 Dummy Tables

Sembuh Ulkus (+) Drop-out Total Baseline Characteristics Hasil luaran utama
Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol
PPI-1 56 0 4 60

PPI-2 54 2 10 66

• Intention to treat analysis (paper)

– 93% vs. 82%; p = 0.04 Hasil luaran sekunder Efek Samping

• Per protocol analysis Obat Uji Kontrol Obat Uji Kontrol

– 100% vs. 98%; NS

Alasan drop-out (PPI1 vs PPI2) :

– Lost to follow up = 2 vs 5
– Menolak untuk meneruskan = 0 vs 2
– Keganasan = 2 vs 2
– Komplikasi ulkus fatal= 0 vs 1
Penilaian keamanan/safety
• (Biasanya) dilaporkan secara deskriptif
• Harus dapat dipastikan bukan kondisi yang telah ada
sebelum pasien ikut dalam uji klinis

ICH GCP 6.8

Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty.

Lassen MR, et.al N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86.

37

Interim data analisis Interim data analisis (2)

= Analisis terencana yang dilakukan

sebelum penelitian berakhir
• Tujuan :
– Deteksi keamanan obat uji/kontrol lebih dini →
memastikan subyek tidak dirugikan
– Deteksi efikasi obat uji/kontrol lebih dini →
memastikan subyek di kelompok kontrol/uji
tidak dirugikan
– Perhitungan kembali jumlah sampel →
variabilitas terlalu banyak atau efek terlalu kecil
sehingga perlu penambahan subyek
• Pada uji klinis yang berlangsung lama/efek obat
ekstrim
• Dilakukan oleh kelompok independen (data safety
monitoring board) → unblinded
• Waktu pelaksanaan diperhitungkan sesuai dengan
jumlah subyek yang dirandomisasi
• Memperbesar kesalahan type I
• Dapat mengakibatkan penelitian dihentikan →
balans efikasi dan safety terganggu
 Kesimpulan
● Analisa data sesuai dengan perencanaan awal
→ tidak sesuai = post-hoc analysis → laporkan
● Tabel utama : baseline, luaran utama, luaran
sekunder/Adverse event/safety
● Interpretasi data dengan hati-hati

KONSULTASI DENGAN AHLI STATISTIK

SEJAK AWAL !!!