1.

Definisi

Fever of Unknown Origin (FUO) atau demam yang tidak diketahui sebabnya
didefinisikan pada tahun 1961 oleh Petersdorf and Beeson sebagai suatu keadaan demam
pada anak atau remaja yang terjadi sedikitnya selama minggu tanpa sumber yang jelas setelah
pemeriksaan yang dilakukan selama satu minggu (Amy C, Joan L R, Alberta, 2011). Dalam
Pedoman Pelayanan Klinis IDAI (2009) dikatakan demam tanpa penyebab yang jelas adalah
gejala demam akut dengan penyebab yang tidak jelas setelah dilakukan anamnesis dan
pemeriksaan fisik secara teliti dalam periode demam kurang dari 7 hari, dengan suhu rektal >
380C.

Menurut Ergönül O, et al (2005) FUO adalah demam dengan suhu lebih dari 38.3 C pada
beberapa pemeriksaan, dengan durasi lebih dari 3 minggu dan gagal untuk menegakkan
diagnosis dalam pemeriksaan pasien rawat inap selama 1 minggu. Sedangkan menurut
Feigin, et al FUO adalah munculnya demam selama 8 hari atau lebih pada anak-anak dengan
riwayat dan juga pemeriksaan fisik maupun laboratorium gagal untuk menemukan
kemungkinan penyebab demam.

2. Etiologi

Penyebab utama dari FUO menurut Behrman R.E, et al (1996) adalah penyakit infeksi,
atau jaringan ikat (autoimun) dan dipertimbangkan juga gangguan neoplastik. Hasil
penelitian yang dilakukan (Amy C, Joan L R, Alberta, 2011) penyebab FUO paling sering
adalah yang pertama infeksi 51%, tidak terdiagnosis 23%, miscellaneous condition 11%,
penyakit jaringan ikat 9%, keganasan 6%. Dari infeksi tersebut yang terbanyak adalah infeksi
bakteri 59% dari seluruh infeksi, beberapa infeksi meliputi brusellosis, tuberkulosis, demam
tifoid, ostemielitis, dan infeksi saluran kemih.

Kirk M C, et al (2014) menyebutkan beberapa penyakit yang sering menjadi sebab FUO :

a. Abses disarankan menjadi pertimbangan pada kasus FUO, yang biasanya berlokasi
intra abdomen, meskipun tanpa keberadaan gejala lokal. Lokasi abses yang tersering
meliputi ruang subfrenik, hepar, kuadrant kana bawah, ruang retroperitonial dan
pelvis pada perempuan.
b. Tuberkulosis biasanya dipertimbangkan sebagai diagnosis banding FUO karena
tuberkulosis pada anak disertai dengan demam yang lama dan gejala fisik yang tidak
jelas bahkan tidak ada kelainan fisik.
c. Infeksi saluran kemih jarang menjadi penyebab FUO, karena pemeriksaan urinalisis
dapat dengan mudah dilaksanakan untuk mendeteksi adanya infeksi pada saluran
kemih.
d. Endokarditis jarang menjadi penyebab FUO.
e. Penyakit bakterial sistemik dapat muncul dengan manifestasi seperti FUO. Infeksinya
meliputi brusellosis, infeksi Salmonella, Niesseria meningitidis dan Niesseria
gonorrheae.
f. Penyakit Spirochetal yang tersering borrelia recurrentis yang dapat menyebabkan
demam berulang. Rat bite fever yang disebabkan spirilum minor, penyakit Lyme yang
disebabkan borrelia burgdorferi dan sifilis yang disebabkan treponema pallidum.
g. HIV menyebabkan munculnya infeksi opportunistik dari tipikal dan atipikal
mikobakteria dan sitomegalovirus yang dapat menyebabkan gejala konstitusional
termasuk demam, dengan sedikit gejala lokal atau tanda spesifik. Infeksi opportunistik
lain meliputi salmonelosis, histoplasmosis, dan toksoplasmosis.
h. Infeksi parasit seperti toksoplasmosis dipertimbangkan pada pasien demam dengan
pembesaran kelanjar limfe. Parasit lain yang menyebabkan FUO meliputi
Plasmodium, Albeit, Trypanosoma, Leishmania dan spesies amuba.
i. Leukimia merupakan kelompok keganasan yang sering menyebabkan FUO
j. Tumor yang paling sering menyebabkan FUO adalah renal cell carcinomas,
adenocarcinoma dari mamae, hepar, kolon, dan pankreas, seperti metastase hepar dari
fokus utama biasanya muncul manifestasi seperti demam.
k. Autoimun dan penyakit jaringan ikat seperti sistemik lupus eritromateus, juvenile
rheumatoid artritis, Poliartritis nodusa, rheumatoid artritis, demam rematik sering
menjadi penyebab FUO.
l. Enteritis lokal yang sering menjadi penyebab FUO adalah crohn disease.
m. Drug fever disebabkan reaksi tubuh terhadap obat yang menyababkan demam,
beberapa obat yang sering menyebabkan demam adalah antibiotik betalaktam,
procainamide, isoniazid, alfa-metildopa, dan quinidine.
n. Gangguan endokrine, misalnya hipertiroid dan subakut tiroiditis.
 3. Patogenesis

Pada anak yang mengalami FUO, demam paling sering disebabkan oleh agen infeksi,
baik virus maupun bakteria, tetapi penyakit autoimun dan tumor juga menjadi penyebab yang
sering. Para dokter harus waspada dengan kemungkinan adanya lesi fokal yang
mempengaruhi fungsi dari pusat thermoregulasi yang mengakibatkan peningkatan suhu tubuh
(Paul L. McCarthy, 1998).

Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen. Pirogen
adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi dua yaitu pirogen eksogen
adalah pirogen yang berasal dari luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen adalah
produk mikroorganisme seperti toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu pirogen
eksogen klasik adalah endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif.
Jenis lain dari pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen yang berasal dari
dalam tubuh pasien. Contoh dari pirogen endogen antara lain IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN.
Sumber dari pirogen endogen ini pada umumnya adalah monosit, neutrofil, dan limfosit
walaupun sel lain juga dapat mengeluarkan pirogen endogen jika terstimulasi (Dinarello &
Gelfand, 2005).
Proses terjadinya demam dimulai dari stimulasi sel-sel darah putih (monosit, limfosit,
dan neutrofil) oleh pirogen eksogen baik berupa toksin, mediator inflamasi, atau reaksi imun.
Sel-sel darah putih tersebut akan mengeluarkan zat kimia yang dikenal dengan pirogen
endogen (IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN). Pirogen eksogen dan pirogen endogen akan
merangsang endotelium hipotalamus untuk membentuk prostaglandin (Dinarello & Gelfand,
2005). Prostaglandin yang terbentuk kemudian akan meningkatkan patokan termostat di pusat
termoregulasi hipotalamus. Hipotalamus akan menganggap suhu sekarang lebih rendah dari
suhu patokan yang baru sehingga ini memicu mekanisme-mekanisme untuk meningkatkan
panas antara lain menggigil, vasokonstriksi kulit dan mekanisme volunter seperti memakai
selimut. Sehingga akan terjadi peningkatan produksi panas dan penurunan pengurangan
panas yang pada akhirnya akan menyebabkan suhu tubuh naik ke patokan yang baru tersebut
(Sherwood, 2001).
Demam memiliki tiga fase yaitu: fase kedinginan, fase demam, dan fase kemerahan. Fase
pertama yaitu fase kedinginan merupakan fase peningkatan suhu tubuh yang ditandai dengan
vasokonstriksi pembuluh darah dan peningkatan aktivitas otot yang berusaha untuk
memproduksi panas sehingga tubuh akan merasa kedinginan dan menggigil. Fase kedua yaitu
fase demam merupakan fase keseimbangan antara produksi panas dan kehilangan panas di
titik patokan suhu yang sudah meningkat. Fase ketiga yaitu fase kemerahan merupakan fase
penurunan suhu yang ditandai dengan vasodilatasi pembuluh darah dan berkeringat yang
berusaha untuk menghilangkan panas sehingga tubuh akan berwarna kemerahan (Dalal &
Zhukovsky, 2006).
Hipotalamus mampu berespon terhadap perubahan suhu darah sekecil 0.01ºC. Tingkat
respon hipotalamus terhadap penyimpangan suhu tubuh disesuaikan secara cermat, sehingga
panas yang dihasilkan atau dikeluarkan sangan sesuai dengan kebutuhan untuk memulihkan
suhu ke normal (Sherwood, 2001). Di hipotalamus diketahui terdapat 2 pusat pengaturan
suhu, yaitu regio posterior diaktifkan oleh suhu dingin dan kemudian memicu refleks-refleks
yang memperantarai produksi panas dan konservasi panas. Regio anterior yang diaktifkan
oleh rasa hangat memicu refleks-refleks yang memperantarai pengurangan panas (Ganong,
2003).

Amy C, Joan L R, Alberta., 2011. Fever of unknown origin in children: a systematic review.
World Journal of Pediatrics, February 15, 2011: Vol 7 (1):5-10

Ergönül O, Willke A, Azap A, et al., 2005. Revised definition of 'fever of unknown origin':
limitations and opportunities. J Infect, Jan 2005;50(1):1-5.

Dalal, S., and Zhukovsky D.S., 2006. Pathophysiology and Management of Fever. J Support
Oncol., 2006 (4), 9–16

Dinarello, C.A., and Gelfand, J.A., 2005. Fever and Hyperthermia. In: Kasper, D.L., et. al.,
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. Singapore: The McGraw-Hill
Company, 104-108.

Feigin D, R, et al., 2004. Feigin & Cherry’s Textbook Of Pediatric Infectious Diseases, 5th
edition. Saunders, an imprint of Elsevier Inc, Philadelphia

Ganong, W. F., 2003. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Ganong. Edisi 22, Jakarta:EGC

Kirk M, C, et al., 2014. Fever Of Uknown Origin. WebMD Health Professional Network,
New York http://emedicine.medscape.com/article/217675-overview#showall,
diakses tanggal 14 oktober 2014
McCarthy P, L., 1998. Pediatrics in Review: fever. journal of the American Academy of
Pediatrics., 1998 (19)401-408.

Pujdiadi A,H, et al.,2009. Pedoman Pelayanan Klinis Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta

Sherwood, L., 2001. Fisiologi Manusia: Dari Sel ke Sistem. Edisi 2. Jakarta: EGC.