TATALAKSANA

ABORTUS IMINENS

Dr Arsana Wiyasa IW dr SpOG(K)FER

Devisi Fertilitas Endokrinologi Reproduksi
Departemen Obgin FKUB/RS Saiful Anwar
Malang

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 0

 AGENDA PEMBAHASAN HARI INI
1. Fisiologi fertilisasi dan implantasi
2. Kegagalan perkembangan kehamilan (abortus iminens)
3. Faktor risiko abortus iminens
4. Kriteria diagnosis abortus iminens
5. Beberapa bukti tatalaksana abortus iminens
6. Peranan progesterone pada tatalaksana abortus iminens

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 1

 The chronological road of early pregnancy

FERTILIZATION
Sperm – oocyte interaction

IMPLANTATION
Trophoblast – endometrium interaction

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 2

Kepala sperma berkelok-kelok melewati sel-sel folikel
dan selanjutnya menempel pada zona pelusida yang
mengelilingi oosit.

sel sperma mengalami reaksi akrosom ➜ adalah organel

sperma unik yang mengandung enzim hidrolisis yang diperlukan
sperma untuk menembus zona pelusida

Spermatozoon menembus zona

pelusida. Sel sperma juga
menembus zona pelusida melalui
aksi mekanis. Aksi goyang yang
cepat dan kuat ini terjadi pada
frekuensi ~6 hingga 8 per detik Oosit mengalami reaksi kortikal.
menyebabkan penghancuran
Membran sel sperma dan oosit menyatu. reseptor ZP, ➜yang mencegah
Sel sperma tidak memasuki oosit ➜bagian
sitoplasma kepala dan ekor memasuki pengikatan lebih lanjut sel sperma
oosit, meninggalkan membran plasma sel ke zona pelusida ➜mencegah
➜ tindakan yang mirip dengan ular yang
merangkak keluar dari kulitnya
polispermia
Oosit menyelesaikan pembelahan
meiosis kedua (menyelesaikan
pembelahan meiosis pertamanya pada
saat lonjakan hormon luteinisasi (LH),
yang terjadi beberapa jam sebelum
ovulasi)➜ badan kutub pertama dan
oosit sekunder dengan jumlah
kromosom duplikat yang haploid

Nukleus sperma ➜ dekondensasi

➜menjadi pronukleus pria, seperti
pronukleus wanita, mengandung sejumlah
kromosom haploid yang tidak terduplikasi

Pronukleus jantan dan betina

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 menyatu
3
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 4
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 5
 Kantung kehamilan (8 - 9 minggu)
Miometrium (M),
Desidua (D),
Plasenta (P),
Rongga eksoselom (ECC),
Rongga amnion (AC),
Kantung kuning telur (SYS).

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 6

Pregnancy : Semi-Allograft
50% foreign antigen
 THE FAILURE OF EARLY PREGNANCY

Life birth Clinical Pregnancies

25%

Abortus
12-15%

Early 30%
pregnancy loss

Implantation 30% Pre-Clinical Loss

failure
Fertilization
Leon Speroff and Frits marc A.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. IX 2020 TH. 8
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 9
 Faktor risiko keguguran trimester pertama
Faktor risiko Asosiasi dengan keguguran trimester pertama
Usia Meningkatan risiko dengan meningkatnya usia
Riwayat keguguran Risiko keguguran berikutnya meningkat
sebelumnya
Pilihan gaya hidup Merokok; BMI; Kafein; Alkohol
Sindrom Menghambat fungsi trofoblas, aktivasi sistem komplemen, dan trombosis
antifosfolipid uteroplasenta.
Diagnosis: antibodi anticardiolipin dan / atau antikoagulan lupus tinggi dengan
bukti hasil kehamilan yang merugikan: keguguran berulang sebelum usia
kehamilan 10 minggu atau kehilangan satu kehamilan yang secara genetik
normal setelah usia kehamilan 10 minggu; satu atau lebih kelahiran prematur
sebelum 34 minggu akibat malfungsi plasenta
Genetic Parental Anomali kromosom struktural yang seimbang (2–5%) pada RM.
Endokrin Jika tidak terkontrol dengan baik
Kelainan uterus Septate uterus
Rebecca Shields; Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 2020-11-01, Volume 30,
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 10
 Faktor risiko keguguran trimester kedua
Faktor risiko Keguguran trimester kedua
Riwayat Abortus trimester ke-2 sebelumnya
sebelumnya
Kelainan uterus Uterine didelphis atau bicornuate
uterus
Kelemahan serviks Dilatasi serviks tanpa rasa sakit
sebelumnya
Infeksi Bakterial vaginosis dan infeksi
asendens
Rebecca Shields; Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 2020-11-01, Volume 30,

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 11

 Definisi Keguguran (Miscarriage)

ØHilangnya kehamilan < UK 24 minggu.

ØKehamilan➜gagal berkembang (kematian)➔
pengeluaran embrio (janin)
ØKeguguran trimester pertama ➜ dibagi
menjadi➜awal (hingga UK 12 minggu) dan akhir
(UK 12-24 minggu).

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 12

 Kehilangan kehamilan dini: kriteria diagnostik
ØUsia kehamilan ≤13 minggu, ➜ kutub janin tanpa aktivitas
jantung
ØKeguguran dini terjadi➜ 25% setelah tes kehamilan positif
ØLebih dari 80%➜ keguguran spontan terjadi ≤ UK 12 minggu.
ØKehilangan kehamilan dini ➜50% penyebab ➜ kehamilan
anembrionik.
ØKeguguran dini embrio 40% - 50% dikaitkan dengan aneuploidi.

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 13

 Istilah dan definisi yang digunakan dalam diagnosis keguguran (diadaptasi dari
Farquharson 2005 dan RCOG 2006)
ISTILAH DEFINISI AKTIVITAS
JANTUNG JANIN
Kehilangan kehamilan Riwayat tes kehamilan positif diikuti dengan tes negatif, tanpa Tidak pernah
biokimiawi penilaian ultrasound yang telah dilakukan
Kantung kosong Kantung kehamilan tanpa struktur embrionik Tidak pernah
(Empty sac) Atau
Kantung kehamilan dengan struktur embrio dan tidak ada aktivitas
jantung
Kehilangan janin Identifikasi embrio atau janin sebelumnya dan aktivitas jantung janin Hilang
(Fetal loss) diikuti dengan hilangnya aktivitas jantung
Kehilangan kehamilan Kehamilan intrauterin dengan bukti hilangnya aktivitas jantung janin Hilang/Tidak
dini dan/atau kegagalan pertambahan panjang crown rump length lebih pernah
Atau dari satu minggu
Keguguran tertunda Atau
Adanya kantung kosong yang menetap, pada usia kehamilan kurang
dari 12 minggu.
Keguguran akhir Setelah usia kehamilan 12 minggu di mana pengukuran janin dan Hilang
kehamilan aktivitas jantung diikuti oleh hilangnya aktivitas jantung janin
14
 Gestational Age at Diagnosis
by Transvaginal Ultrasound, wk
Gestational 5
sac
Yolk sac 5–6

Fetal pole 6

Cardiac 6–7
activity

Kehamilan normal awal. ( A ) Kantung kehamilan awal terletak pada posisi

eksentrik di desidua, ( B ) tanda desidua ganda, ( C ) kantung kehamilan
dengan kantung kuning telur yang ekogenik, dan ( D ) kutub janin terlihat
berdekatan dengan kantung kuning telur.
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 15
 Ø Keguguran dini dapat dibagi lagi menjadi
gestasi anembrionik dan embrionik.

Ø Kehamilan anembrionik ➜ kantung

kehamilan yang membesar tanpa
visualisasi kutub janin.

Ø Kriteria diagnostik untuk kehamilan

anembrionic memerlukan mean sac
diameter (MSD) ≥25 mm pada USG
transvaginal (Gbr. sebelah).

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 16

Ø Kematian embrio ➜janin berukuran cukup tanpa aktivitas jantung
Ø Selama bertahun-tahun➜ CRL 5 mm dianggap sebagai batas yang tepat
untuk identifikasi aktivitas jantung.
Ø Kriteria baru untuk panjang CRL≥7 mm ditetapkan.

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 17

 Pilihan pengobatan??
ØKeguguran adalah peristiwa yang sulit dan menyedihkan bagi
seorang wanita dan pasangannya dan dapat mengakibatkan
depresi, kecemasan, kemarahan, dan kehancuran perkawinan.
ØOleh karena itu, ada kebutuhan medis yang jelas untuk
mencegah keguguran bila memungkinkan.
ØYang paling banyak digunakan dari pilihan pengobatan yang
tersedia saat ini termasuk tirah baring dan dukungan luteal
dengan progestogen atau hCG.

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 18

 Istirahat di tempat tidur

ØIstirahat di tempat tidur secara konvensional merupakan teknik manajemen yang

paling umum digunakan untuk ancaman keguguran.
ØAktivitas fisik jarang dikaitkan dengan peningkatan risiko keguguran.
ØKurangnya aktivitas ➜ menyebabkan komplikasi ➜tromboemboli, nyeri
punggung, atrofi otot dan pengeroposan tulang.
ØBukti menunjukkan ➜Istirahat di tempat tidur ➜mengalami stres emosional,
keluarga serta menyalahkan diri.
ØCochrane baru-baru ini juga sampai pada kesimpulan bahwa tidak ada bukti yang
cukup untuk mendukung kebijakan tirah baring untuk mencegah keguguran
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 19
 Saya beri Progesteron
Penguat ..

IS IT RATIONALE ?

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 20

 PROGESTOGENS
NOMENCLATURE

Progesterone-like action

Natural Synthetic
Progesterone Progestins

C-21 C-19 C-18

Progesterone Testosterone Aldosterone
07/09/21 AR-RPL-04-2021 22
Induksi dan signifikansi biologis reseptor progesteron limfosit.
Setelah antigen janin dikenali, limfosit ibu menjadi aktif dan mengekspresikan reseptor
progesteron (PR). Kehadiran PR memungkinkan sel, untuk merespons progesteron (P),
misalnya, dengan produksi PIBF.

Szekeres-Bartho et al. Frontiers in Immunology; 2018 | Vol 9

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 23
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 24
 Th1
CYTOK
INES
vs Th2
CYTOK
INES
Th1 & NK Cells
(IL 2, IFNγ, TNF) IL 3, IL 4, IL 5
IL 6, IL 10, IL 13

Pro-inflammatory Anti-inflammatory
(Miscarriage) (Success)
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 25
 vs Th2
Th1 CYTO K I N ES
CYTO K I N ES

IL 3, IL 4, IL 5
Th1 & NK Cells IL 6, IL 10, IL 13
(IL 2, IFNγ, TNF)

Anti-inflammatory
Pro-inflammatory (Success)
(Miscarriage)
07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 26
 PROGESTERON SEBAGAI IMUNOMODULATOR

ü Memperbanyak jumlah sel Treg

lokal➜ mempertahankan sel
dendritik dalam keadaan
tolerogenik
ü Meningkatkan ekspresi molekul
imunosupresif Galectin-1, ➜
mendorong pembentukan sel
dendritik tolerogenik .
ü Melenyapkan gen kemokin
secara epigenetik, ➜ mencegah
pelepasan sel T efektor ke
desidua.

07/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 27

 Characteristics of Mic. P4 vs synthetic Progestins
Natural Micronized Progesterone (MP)
=
Exact chemical duplicate of the Progesterone
produced by the human body
( “bio- or body-identical” )
¹
Synthetic analogues of Progesterone
labeled Progestagens or Progestins

08/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 28

 29

Exogenous progesterone/progestins in clinical use: different

molecules, different biological activities

Natural progesterone ≠ dydrogesterone ≠ 17-OH Progesterone caproate

Natural micronized progesterone C21H30O2 Retroprogesterone or dydrogesterone 17-OH Progesterone caproate

Utrogestan®, oral, vaginal capsule C21H28O2
Crinone®, vaginal gel Duphaston®, oral Makena®, injectable

Schindler AE, et al. Maturitas. 2003 Dec 10;46 Suppl 1:S7-S16.

 Use of exogenous progesterone
Different routes of administration: different pharmacokinetics and dynamics

à 90% metabolized after 1st hepatic passage

ORAL à High inter-individual variability
à rapid increase in plasma concentration followed by gradual decrease
à metabolites 5-α & 5-ß possess hypnotic and anxiolytic effects (via GABAA rec)

Discomfort and painful injection

à Supraphysiological blood levels
I.M. à At least twice weekly requiring nurse assistance
à Granulomas (>oil), allergy and dry abscesses
à Acute eosinophylic pneumonia (Bouckaert, Hum Repod 2004)
à Choice between daily and “depot”

VAG. CAPS à Minimal or no discomfort

à Constant systemic levels
à Avoid hepatic passage, safest
à 1st uterine passage
VAG
VAG. GEL
Cloddy vaginal discharges
à Perineal pains (reported ≥ 5% patients)
à Painful or difficult intercourse, genital itching, genital yeast infection, urinary
tract infection (reported in 1 to 5% of patients)

Plagiarized and adapted from GC Di Renzo, personal communication

 Use of Exogenous Progesterone (P4)
Vaginal administration route

First uterine pass effect

Better bioavailability of
progesterone in uterus
Achieves adequate
endometrial secretory Uterus
transformation
Minimal systemic undesirable
effects Migration through
cervical tissue and
lower segment of
uterus up to the
fundus
Vaginal
application
Cicinelli E et al, Obstet Gynecol 2000; 95: 403-6 of Progesterone
 Use of Exogenous Progesterone (P4)
Vaginal administration route

Plasma progesterone concentrations in Progesterone concentrations in

steady state uterine tissue in steady state
80
12
70
10

ng Pg/mg protein
60
50 8
ng/ml

40 6
30
4
20
2
10
0 0
4x200 mg/d 2x50 mg/d 4x200 mg/d 2x50 mg/d
Vaginal Pg IM Pg Vaginal Pg IM Pg

Miles A et al, Fertil Steril 1994; 62: 485-90

 2014
Intervention➨Dydrogesterone 20 mg/day from confirmation of pregnancy to 20
weeks of gestation.

Kesimpulan: Penelitian ini mendukung ➨ dydrogesterone

pada aborsi berulang ➨ meningkatkan hasil kehamilan,
pengurangan aborsi, peningkatan usia kehamilan dan berat
bayi saat melahirkan.
10/09/21 Fertil Steril2014;102:1357–63. 34
Ø Insiden keguguran secara signifikan lebih rendah pada kelompok
progesteron total dibandingkan pada kelompok kontrol (13,0% versus
21,7%)
Ø Kejadian keguguran secara signifikan lebih rendah pada kelompok
dydrogesterone oral dibandingkan pada kelompok kontrol (11,7%
berbanding 22,6%)
Ø Namun, kejadian keguguran tidak berbeda antara kelompok
dydrogesterone oral dan kelompok progesteron vagina.
Kesimpulan: Terapi progesteron, terutama dydrogesterone oral, dapat secara efektif
mencegah keguguran pada ibu hamil yang mengalami ancaman aborsi.

09/09/21 Hindawi; BioMed Research International; Volume 2017

AR-RPL-04-2021 35
 2018

MP (Utrogestan) ➜oral 200 mg (2xsehari)➜ 2 mgg).

DYD (Duphaston) ➜oral 10 mg (2xsehari) ➜ 2 mgg.

KESIMPULAN:
MP & DYD ➜ kemanjuran yang sama ➜abortus iminens.
MP (abortus 10,2%) dibandingkan dengan DYD (abortus 15,2%) (p = 0,581)
Namun➜diobati dengan MP ➜ mengeluh mengantuk dan pusing selama pengobatan.
Risiko abortus 24 kali ➜ (P serum <35 nmol/L) ➜bila dibandingkan dg (P >35nmol/L).

10/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 36

 published in Issue 9, 2018.
Authors' conclusions
The results of this Cochrane Review suggest that progestogens are
probably effective in the treatment of threatened miscarriage but may
have little or no effect in the rate of preterm birth. The evidence on
congenital abnormalities is uncertain, because the quality of the
evidence for this outcome was based on only two small trials with very
few events and was found to be of very low quality.
10/09/21 AR-RPL-04-2021 37
 Management of Threatened Spontaneous Abortion
Published Jun 13, 2019 - Written by MaryAnn Wilbur, MD, MPH

10/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 38

 2019 Studi RCT(n = 60)
MP oral (400 mg setiap hari) dimulai saat
diagnosis abortus iminens ➜ 4 mgg/
pendarahan vagina berhenti.

10/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 39

 MONTH 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology

Ø Live birth rate was 66% (262/398) in

the progesterone group vs 63%
(271/428) in the placebo group (risk
ratio [RR], 1.04, 95% confidence
interval [CI], 0.94e1.15, P1⁄4.45).
Ø There was a 3% greater live birth rate
with progesterone, but the trial finding
was reported as not statistically
significant due to the large P value
08/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 (P1⁄4.45) 40
 Oral versus Vaginal Micronized Progesterone for the treatment of threatened miscarriage
Pak J Med Sci May - June 2021 Vol. 37 No. 3

RCT (OBG RS Nishtar Multan)

136 wanita (18-45 th), abortus iminens ➜dua klp (68).

Grup-A: MP oral (200mg 2x sehari)

Grup-B: MP supos vagina (400mg sekali
sehari)➜20 UK.

HASIL ➜ pencegahan keguguran jika wanita

tidak mengalami perdarahan per vagina dan
kehamilan melampaui UK 20 minggu.

10/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 41

 Poin Kunci
Ø Sekitar 50%-70% ➦konsepsi hilang➦ kebanyakan pada trimester
pertama.
Ø Kehilangan embrio praimplantasi sangat tinggi➦ 25%-50% (morfologi
normal) dan 50%-75% (abnormal) secara morfologis.
Ø Kehilangan kehamilan bergantung➜usia (40 tahun)➜tingkat
keguguran 2 x lipat dibandingkan (20 tahun).
Ø Sebagian besar kehamilan hilang sebelum UK 8 minggu.
Ø 50% keguguran yang diketahui secara klinis ➦ kelainan kromosom.
Ø Trisomi autosomal menyumbang➜ 50% dari kelainan.
Ø Translokasi seimbang terjadi ➜ 2% - 3% pasangan RPL.

09/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 42

 Poin Kunci
Ø Anomali uterus disepakati sebagai penyebab keguguran ➜
trimester kedua, tetapi perannya dalam trimester pertama
kurang jelas.
Ø Wanita yang mengalami keguguran pada trimester kedua ➜
berhubungan dengan uterus subsepta
Ø Obat-obatan, racun, dan agen fisik jarang menjadi penyebab
keguguran dini, terutama keguguran berulang.
Ø Merokok pasif dan aktif serta penggunaan obat-obatan
terlarang dikaitkan ➜ tingkat keguguran dini dan kelahiran
mati yang lebih tinggi.

09/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 43

 Poin Kunci
Ø Progesteron ➜ peran penting ➜pembentukan dan
pemeliharaan kehamilan ➜ mengatur penerimaan uterus
untuk perlekatan blastokista
Ø Progesteron diyakini ➜ sebagai agen imunomodulator
selama kehamilan melalui protein yang diproduksi secara
lokal spesifik (PIBF) dalam tiga cara: (1) dengan menginduksi
pergeseran protektif sitokin sel Th1 pro-inflamasi ➜ anti
inflamasi sel Th2; (2) menekan aktivitas sel NK; (3)
meningkatkan sintesis antibodi anti-aborsi

09/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 44

ABORTUS IMINENS,
2-4 kapsul 100 mg (200-400 mg/hari) ➜oral/vaginal
pada fase akut ➜hingga minggu ke-12 kehamilan.

10/09/21 ARSANA WIYASA-12-09-2021 45