Sari Pustaka

Implantasi Plasenta
dan Stres Oksidatif
pada Preeklamsia
dr. Mitra Virgusrudhina
PENDAHULUAN
HT dalam
kehamilan
Salah satu penyebab utama mortalitas ibu
dan janin. Preeklamsia mempengaruhi 2-
8% kehamilan

Preeklamsia
Gangguan kehamilan  HT onset baru 
setelah gestasi 20 minggu, sering
menjelang aterm
.

Plasenta, janin, ibu  keseimbangan

fungsional selama prenatal
Disfungsi plasenta  dikaitkan
pathogenesis preeklamsia/eklamsia
 Mortalitas
01 PEB/eklamsia  mortalitas ibu 1,5-25%
Mortalitas bayi  45-50%
Penyebab mortalitaskedua setelah perdarahan

AKI Indonesia

02
SDKI 2012  359
SUPAS 2015  305  belum mencapai target SDGs (AKI 70
tahun 2030)
WHO 2017  177  menurut data World Bank  AKI tertinggi
di negara ASEAN
2018  jumlah kematian ibu 4226
2019 -> jumlah ekmatian ibu 4221

Preeklamsia 03 Sumatera Barat

DKK Padang 2015  eklamsia penyebab terbesar mortalitas ibu
2018  jumlah kematian ibu 111
2019  jumlah kemattian ibu 116 (HDK 22 kasus)

di Indonesia
PREEKLAMSIA
Kegagalan pengaturan dan ketidakseimbangan agen
vasoaktif proangiogenik dan anti angiogenik plasenta.
Placental Growth Factor (PlGF) dan soluble Fms-like
tyrosine kinase-1 (sFlt-1)

Konsentrasi plasma Vascular Endothelial Growth Factor

(VEGF) dan PIGF lebih rendah
konsentrasi plasma sFlt-1 lebih tinggi
TINJAUAN PUSTAKA
PLASENTA
Pengubung janin dan ibu  penyerapan nutrisi,
pengaturan termal, pembuangan limbah, pertukaran
gas, penghasil hormone, barrier melawan infeksi
internal.

Bentuk discoid, diameter 15-20 cm, ketebalan 2,5 cm,

berat ± 500 gram Antara endometrium dan lempeng
basal  rongga berisi darah ibu, ruang intervili, ( vili
korionik bercabang menonjol)

Vili korionik  unit struktural dan fungsional plasenta inti dari

fibroblas, sel mesenkim, sel endotel, sel imun seperti sel
Hofbauer (seperti makrofag), dan pembuluh darah plasenta-janin

. Vili ditutupi 2 lapisan :

1. lapisan dalam sitotrofoblas vili (vCT)  sangat
proliferative, berdiferensiasi menjadi vili sinsitiotrofoblas
lapisan luar (SCT)
2. Lapisan luar  yang bersentuhan langsung dengan darah
ibu atau trofoblas ekstravili (EVT),
 KEHAMILAN

Pertumbuhan janin sehat  Pertumbuhan dan diferensiasi

tergantung profil
. genetic janin, plasenta  adaptasi fisiologis
factor ibu, system ibu  crosstalk berjalan dengan
plasenta/janin  komunikasi baik
ibu dan janin

Crosstalk berubah  preeklamsia

 PERKEMBANGAN PLASENTA
NORMAL
Pra-implantasi Implantasi
trophectoderm (TE), Sinsitium primer Sitotrofoblas menembus Hari 17-18  sel mesenkim
lapisan luar embrio pra- menginvasi sinsitium primer  ekstraembrionik menembus
mengelilingi hasil konsepsi inti vilii  vili sekunder ,
implantasi  terbentuk endometrium melalui
dalam cangkang kapiler janin muncul dalam
5 hari pasca pembuahan epitel permukaan  sitotrofoblas antara vili dan inti  vili tersier
Blastokista terbasgi 2  desidua desidua
: inner cell mass (ICM) Sel sitotrofoblas Selk sitotrofoblas
dan TE berprofliferasi Blastokista ditutupi 3 lapisan menginvasi desidua (EVT)
membentuk tonjolan- –> lempeng korion, vili yang  akhir trimester pertama
dipisahkan oleh ruang antar “blueprint” plasenta
tonjolan di sinsitium
vili, cangkang sitotrofoblas terbentuk
primer  vili primer bersentuhan dengan desidua
Gambar 2.1 Tahap awal perkembangan plasenta manusia. Ilustrasi yang menggambarkan tahap awal
pembentukan plasenta setelah implantasi blastokista. (A,B) Tahap pra-lakunar. (C) Tahap lakunar. (D)
Tahap vili primer. 1° ys, kantung yolk sac primer; ac, rongga ketuban; cs, cangkang sitotrofoblas; eec,
selom ekstra-embrionik; exm, mesoderm ekstra-embrio; GE, epitel kelenjar; ICM, inner cell mass; lak,
lakuna; LE, epitel luminal; M N. tr, trofoblas mononuklear; hal. syn, syncytium primer; TE, trofektoderm;
vs, pembuluh darah.9
Gambar 2.2 Gambar Implantasi blastokista dan Perkembangan Plasenta. embrioblas (EB)
dan sitotrofoblas (CT). Sitotrofoblas mulai berdiferensiasi menjadi Syntiotrofoblas (SCT).
SCT menginvasi endometrium menuju arteri spiral ibu yang terletak di miometrium.
Lakuna berkembang di sinsitiotrofoblas, yang pada akhirnya akan membentuk ruang
intervili. Gen yang diregulasi selama pembentukan vili disajikan pada gambar di sebelah
kanan. Sitotrofoblas lain akan menginvasi arteri spiral ibu dengan berdiferensiasi menjadi
trofoblas ekstravili.8
SEL TROFOBLAS
Melaksanakan fungsi utama plasenta
Dari cangkang, EVT bermigrasi ke
desidua dengan 2 jalur :
1. EVT interstisial (iEVT) bermigrasi
melalui stroma desidua menuju arteri
spiralis ibu
2. trofoblas endovaskular EVT (eEVT)
bergerak turun ke dalam arteri spiralis
ahli embriologi Belanda Ambrosius
Arnold Willem Hubrecht pada tahun
1889
iEVT di desidua  morfologi
pleomorfik dan fusiform, inti tetraploid
 penuaan  kembali ke arteri spiralis
 cuff sel-sel  hilangnya aktin dalam
sel otot polos arteri medial -> perubahan
fibrinoid -> vasoaktifitas hilang,
vaskuler memberikan suplai tingg pada
tekanan rendah  adaptasi kehamilan
normal
Plasenta membesar  cangkang
sitotrofoblas putus  cytotrophoblast
cell column (CCCs) muncul dari ujung
distal anchoring vili (kontak dengan
desidua)
iEVT menginvasi 1/3 bagian dalam
myometrium  menyatu membentuk
placental bed giant cells.
eEVT retrograde ke bawah arteri 
sumbatan  mencegah darah masuk ke
ruang intervili sampai akhir trimester 1
Gambar 2.3 Maternal-fetal interface dan subtipe trofoblas. Sel-sel yang terdapat di dalam vili plasenta
trimester pertama awal dan subtipe trofoblas utama dalam kaitannya dengan desidua terwakili. Daerah
desidua telah diilustrasikan untuk memasukkan miometrium. sinsitiotrofoblas (SCT, abu-abu), sitotrofoblas
vili (VCT, merah muda), cytotrophoblast cell column (CCC) dan trofoblas ekstravili (EVT) (EVT
endovaskular dan interstisial, oranye) ditunjukkan. Titik akhir diferensiasi EVT, placental bed giant cells
juga ditunjukkan. 10
PERKEMBANGAN PLASENTA ABNORMAL
Perkembangan plasenta abnormal
 preeklamsia, PJT/FGR, lahir
mati, solusio p,lasenta, kelahiran
premature  Great Obstetric
Syndromes (GOSs)

EVT invasi lebih dalam 

ekspresi protein plasma Arteri berkontraktil 
terkait kehamilan gangguan perfusi aliran
Pregnancy-Associated darah ke ruang intervili 
Plasma Protein-A (PAPPA- mengurangi percabangan
A) meningkat  predictor progresif dari vili  PJT
GOSs pada trimester atau lahir mati
pertama

Proses regresi chorion

Preeklamsia  pelepasan
frondiosum untuk
produk dari plasenta dengan
membentuk chorion leave
perfusi buruk, stress ke
tidak terjadi dengan benar
dalam sirkulasi ibu 
 membran korionik dapat
gangguan endotel sistemik
terpisah  solusio plasenta
STRES OKSIDATIF
Definisi
Ketidakseimbangan antara prooksidan dan
antioksidan

Patofisiologi
Radikal bebas  molekul mengandung satu atau lebih
electron tidak berpasangan/molekular terjauh dan dapat
tereksistensi sendiri
terjadi peningkatan level Reactive Oxygen Species (ROS)
 jumlah normal, ROS berperan dalam proses fisiologis 
peningkatan produksi  stress oksidatif  implikasi dari
beberapa penyakit

Stres oksidatif  peningkatan oksidan, penurunan proteksi

antioksidan, kegagalan sel memperbaiki kerusakan oksidatif
 berkaitan dengan patofisiologi preeklamsia
ANTIOKSIDAN
• Zat yang dapat membersihkan radikal bebas  mencegah
kerusakan sel
• Radikal bebas  masalah kesehatan (kanker, penuaan dini,

Definisi penyakit kardiovaskular, gangguan pencernaan)

• Antioksidan  diproduksi tubuh secara alami  efektivitas
kurang bila radikal bebas berlebih dan penuaan
• Buah dan sayur, bawang-bawangan, spirulina, N-
asetilsistein antioksidan

Pengaruh
• Radikal bebas  satu atau lebih electron tidak berpasangan 
sangat reaktif dan mengoksidasi molekul di sekitarnya (lipid,
protein, DNA, dan karbohidrat  antioksidan mudah

antioksidan dioksidasi  radikal bebas mengoksidasi antioksidan 

molekul sekitar terlindungi

terhadap tubuh
Gambar 2.5 Mekanisme Antioksidan Endogen Sebagai
Pertahanan Tubuh.26
ANTIOKSIDAN Non
Enzimatis
enzimatis
Antioksidan sekunder
(vitamin C, A, E, β
Antioksidan primer
karoten, tokoferol, dan
flavonoid)

Enzim glutation vitamin C, A, E, β

peroksidase, katalase, karoten, tokoferol, dan
SOD flavonoid

Mencegah
menangkap senyawa
pembentukan senyawa
oksidan dan mencegah
radikal bebas baru,
terbentuknya reaksi
memutus reaks radikal
radikal berantai
berantai
 Etiologi
PREEKLAMSIA
Plasenta  faktor penting
Invasi trofoblas yang rusak
Hipoperfusi uteroplasenta Definisi
Remodeling tahap 1  remodeling Gangguan multisystem dan berpotensi
arteri spiralis yang tidak lengkap di mortalitas pada kehamilan  hipertensi onset
uterus  iskemia plasenta baru dengan atau tanpa proteinuria setelah
Remodeling tahap 2  pelepasan factor minggu ke 20 kehamilan
antiangiogenik dari plasenta iskemik ke
sirkulasi ibu  kerusakan endtel

Onset kejadian
sebelum usia kehamilan 34 minggu early onset preeclampsia dan late onset
 tingkat FGR tinggi preeclampsia
setelah 34 minggu  umumnya tidak
mengalami FGR, . Eklamsia dan
HELLP sindrom .

late onset preeclampsia early onset preeclampsia

morbiditas dan mortalitas pada ibu 
sindrom metabolik, gangguan toleransi
glukosa, obesitas, dislipidemia, dan
hipertensi kronik.
angka morbiditas dan mortalitas pada janin 
IUGR (Intrauterine Growth Restriction),
Abnormalitas janin, terganggunya aliran darah
di dalam rahim, ukuran plasenta yang kecil,
dan kelahiran premature
 Faktor Risiko Meningkatkan risiko preeklamsia/hipertensi gestasional
Faktor pregestasional  Primiparitas/primigravida
 Usia ibu lanjut (> 40 tahun)
 Kelebihan berat badan/obesitas ibu (risiko meningkat secara linier dari BMI 28)
 Hipertensi kronis (menurut definisi bukan faktor risiko HT gestasional)
 Diabetes melitus pregestasional
 Penyakit ginjal (termasuk transplantasi ginjal)
 Penyakit autoimun (misalnya Lupus Eritematosus Sistemik dan sindrom Antifosfolipid)
 Durasi hubungan seksual pra-kehamilan yang singkat (dengan ayah yang mengkonsepsi). Interval antar kehamilan yang
lama (> 10 tahun). Kontrasepsi barier
 Wanita keturunan Afrika (genetik)
 Preeklamsia berat/awal-awal sebelumnya (persalinan sebelum minggu kehamilan 34) dan/atau hambatan pertumbuhan
janin.
 Preeklamsia pada ibu/saudara perempuan
 Merokok

Faktor kehamilan  Plasenta besar, termasuk multipel dan mola

 Pertumbuhan Janin Terhambat (FGR)
 Diabetes melitus gestasional
 Uterine artery notch/elevated PI
 Faktor disregulasi angiogenik (mis., Kadar Faktor Pertumbuhan Plasenta yang bersirkulasi rendah pada trimester
pertama)
 Teknologi Reproduksi Berbantu
 PATOFISIOLOGI
Inflamasi Kronis
Kehamilan normal  sel imun
seimbang (TH1, TH2, respon imun
masing-masing)
. Remodeling vascular yang tidak tepat, hipoperfusi
Preeklamsia  sel TH1 dan sitokin
meningkat  produksi sel B
meningkat ke AT1-AA  ekspresi
ET-1 dan sFlt-1 meningkat  stress
DMT1, DMT2, DG  risiko tinggi
preeklamsia  profil imun seperti
preeklamsia
SLE  perubahan imunitas  sel
Treg menurun  terkait dengan
antibody aPLs, preeklamsia,
kelahiran premature, IUGR
Remodeling arteri spiralis uterus ibu
Invasi trofoblas yang rusak dan hipoksia plasenta
plasenta karena migrasi sitotrofoblas yang dangkal
ke arteri spitalis uteri  plasenta iskmeik 
pelepasan factor-factor yang berhubungan dengan
disfungsi endotel  vasokontriksi dan berkurangnya
aliran darah
Disfungsi endotel
Faktor antiangiogenik sFlt-1 
berkaitan dengan penurunan fungsi
ginjall dan HT kehamilan
Kadar sFlt-1 dalam sirkulasi dan
mRNA sFlt-1 plasenta lebih tinggi
pada wanita preeklamsia 
peningkatan Endothelin-1 (ET-1) dan
penurunan NO  disfungsi endotel
 IMPLANTAS
I PLASENTA
pada
PREEKLAM
Place Your Picture Here And Send To Back
SIA
 Arteri spiralis terganggu, diinvasi, dibentuk
ulang oleh trofoblas pada minggu 8-14  tidak
memadai  dilatasi dangkal lumen arteri,
invasi segmen miometrium yang kurang luas,
Remodeling arteri spiralis
dan tanda-tanda arteriosklerosis hiperplastik
dan aterosklerosis  suplai oksigen ke
placental bed berkurang  stress oksidatif
local menyebar ke system kardiovaskular

Aktivasi sel dNK yang tepat  penting untuk

plasentasi normal  peran kunci remodeling
arteri spiralis
Sel trofoblas normal  ekspresi molekul HLA-
Mekanisme imun C  berinteraksi dengan Killer-Cell
Immunoglobulin-like receptor (KIR) yang
diekspresikan pada sel natural killer uterus ibu
 gangguan alorekognisi  berkaitan dengan
preeklamsia
Normal  sitokin TH2 dominan (anti-inflamasi
IL-10)  preeklamsia sel TH1 dominan serta
sitokin terkait (IFNγ dan TNF).

Two-stage model
of preeclampsia
MODEL 2 TAHAP PREEKLAMSIA
Robertson dan Brosens 1967
Schmorl 1893 Roberts dkk 1989
Preeklamsia berhubungan
Trofoblas di paru wanita Preeklamsia  gangguan
dengan plasentasi yang
eklamsia disfungsi endotel
buruk

Redman 1991
Redman 1992
2 tahap: Mekanisme system imun terlibat
Roberts dan Redman 1993
1. Tahap plasenta  gagal dalam plasentasi dan insufisiensi Disfungsi endotel 
remodeling arteri spiralis arteri spiralis (Tahap 1) dan penghubung tahap 1 dan
klinis perkembangan tahap 2
2. Penyakit maternal  preeklamsia (Tahap 2)
sekuel dari iskemia plasenta

Ness dan Roberts 1996

Roberts dan Redman 1993
Disfungsi endotel 
penghubung tahap 1 dan
tahap 2
2 jenis penyakit pada preeklamsia :
jenis plasenta dan maternal
Plkasenta  penyakit dini, IUGR 
masalah sirkulasi plasenta
Maternal  onset lambat, IUGR
lebih rendah, predisposisi inflamasi
ibu
Redman dkk 1999
Menyempurnakan tahap
2  inflamasi vascular
penyebab manifestasi
klinis preeklamsia
Gambar 2.7 Model plasenta preeklamsia dua tahap tahun 1991 yang asli. Model preeklamsia dua tahap yang asli ini
(Redman, 1991) mengusulkan "plasentasi yang buruk" dengan unremodelling arteri spiralis sebagai jalur menuju
preeklamsia Tahap 1 (disfungsi plasenta). Tahap 1 mewakili tahap praklinis sebelum perkembangan tanda-tanda
klinis ibu (Tahap 2).30
 Aktivasi Inflamasi
endotel vaskular

Disebabkan faktor
stress proinflamasi
dari
plasenta

Bersifat intrinsik te Fragmen mikrovil

rh
respon inflamasi si adap us
stemik sinsitiotrofoblas
(vesikel ekstraselu
lar
Melibatkan aktivas
sinsitiotrofoblas)
i le
dan komplemen, re ukosit
spon
akt, gangguan fung fase
komplemen dan ko si
agulas
resistensi insulin, i,
hiperlipidemia
 Kehamilan lebih lanjut 
pelepasan faktor
inflamasi plasenta
Wanita dengan infalamsi Tingkat inflamasi meningkat 
sistemik kronik (diabetes, pembuluh darah maternal predisposisi mencapai
Preeklamsia “maternal”
obesitas, hipertensi lebih tinggi dibandingkan tingkat disfunsi inflamasi
kronik, kondisi autoimun) normal berat lebih cepat  tanda
klinis preeklamsia dengan
remodeling arteri spiralis
dan plasenta yang normal
 MODEL INTERKONEKSI PLASENTA-PREEKLAMSIA

Peningkatan kadar sFlt-1

Preeklamsia (tahap 2)
Marker turunan trofoblas (factor
anti-angiogenik (VEGF-1
Peningkatan s-Eng
terlarut, sFlt-1, s-Eng), Faktor
pro-antiangiogenik (PlGF)

PlGF rendah
REDMAN DKK (2014)
Plasenta melebihi
kapasitas uterus

Malperfusi
Hipoksia dan stress uteroplasenta aterm
sinsitiotrofoblas tanpa palsentasi yang
buruk

Menghambat perfusi Vili terminal

intervili terkompresi
Gambar 2.8 Model dua langkah preeklamsia 2019 yang direvisi, mengintegrasikan
faktor risiko ibu dan dua jalur plasenta utama ke preeklamsia klinis.30
 Gambar 2.9 Sindrom plasenta tidak hanya preeklamsia. Masalah plasentasi berhubungan dengan
beberapa sindrom plasenta, tidak hanya preeklamsia. Semua sindrom plasenta ini, termasuk preeklamsia,
mungkin juga memiliki penyebab lain disfungsi plasenta selain masalah remodeling arteri spiralis. 29
0
Stres Oksidatif
pada Preeklam-
Your Picture Here
sia
 PREEKLAMSIA
Ketidakseimbangan
antioksidan dan
prooksidan

Studi in vitro  kadar

oksigen rekatif dalam
jaringan plasenta
manusia setelah iskemia
Remodeling arteri spiralis
dan reperfusi.
yang rusak  retensi
segmen kontraktil arteri
spiralis di myometrium 
cedera iskemia-reperfusi
berulang
Preeklamsia  proses invasi sel Perfusi tidak adekuat dan
trofoblas terganggu  perfusi kematian sel plasenta 
plasenta tidak adekuat  stress
mikrovesikel sinsitiotrofoblas
oksidatif lapisan muskuler dinding
arteri spiralis kaku  perfusi ke terlepas ke sirkulasi maternal
plasenta tidak lancer  terbentuk  aktivasi neutrophil
sumbat trombotik  hipoksia- maternal  disfungsi endotel
reoksigenasi berulang di plasenta 
memicu aktivasi xantin oksidase ->
sumber penting produksi superoxide
THANK YOU