Laboratorium Ilmu Dermatologi dan Veneorologi

Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman

JOURNAL READING

Tatalaksana Rosacea: Tinjauan dan Pembaruan

Disusun Oleh :
Inna Adilah 1910017053

Pembimbing:
dr. Nancy Nora Sitohang, M.Ked (DV), Sp.DV

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Laboratorium Ilmu Dermatologi dan Veneorologi
Universitas Mulawarman
September 2021

1
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala
rahmat dan karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan tugas Laboratorium
Ilmu Dermatologi dan Veneorologi mengenai journal reading yang berjudul
“Tatalaksana Rosacea: Tijauan dan Pembaruan”.
Saya menyadari bahwa penyusunan tugas ini tidak lepas dari bantuan dari
berbagai pihak. Pada kesempatan ini kami menyampaikan ucapan terima kasih
kepada:
1. dr. Ika Fikriah, M. Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Mulawarman.
2. dr. Moriko Pratiningrum, M.Kes., Sp. THT-KL, selaku Ketua Program
Pendidikan Profesi Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman.
3. dr. Vera Madonna L., M.Kes., M.Ked (DV)., Sp.DV, sebagai Kepala
Laboratorium Ilmu Dermatologi dan Veneorologi Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman.
4. dr. Nancy Nora Sitohang, M.Ked (DV)., Sp.DV, sebagai dosen pembimbing
klinik penyusun di Laboratorium Ilmu Dermatologi dan Veneorologi Fakultas
Kedokteran Universitas Mulawarman
5. Seluruh dokter pengajar di Laboratorium Ilmu Dermatologi dan Veneorologi
yang telah mengajarkan ilmunya dan memberikan masukan kepada penyusun.
6. Rekan sejawat dokter muda yang telah bersedia memberikan saran kepada
penyusun.
Penyusun membuka diri untuk berbagai saran dan kritik yang membangun
guna memperbaiki tugas ini. Semoga tugas ini dapat bermanfaat bagi pembaca

Samarinda, September 2021

Penyusun

2
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR.............................................................................................2
BAB 1......................................................................................................................4
BAB 2......................................................................................................................5
2.1. Abstrak..........................................................................................................5
2.2. Pendahuluan..................................................................................................5
2.3. Perawatan Kulit dan Perawatan Kosmetik....................................................6
2.4. Terapi Topikal...............................................................................................7
2.5. Terapi Oral....................................................................................................9
2.6. Terapi Berbasis Laser dan Sinar..................................................................10
2.7. Terapi Injeksi...............................................................................................11
2.8. Tipe Spesifik Rosacea.................................................................................12
2.9. Komorbid Sistemik......................................................................................14
2.10. Terapi Kombinasi......................................................................................15
2.11. Diskusi.......................................................................................................15
2.12. Kesimpulan................................................................................................16
Daftar Pustaka........................................................................................................17

3
 BAB 1
IDENTITAS JURNAL

Ditulis oleh : Hanlin Zhang, Keyun Tang, Yuchen Wang, Rouyu

Fang, Qiuning Sun

Institusi : Departemen Dermatologi, Rumah Sakit Perguruan Tinggi

Kedokteran Peking Union, Perguruan Tinggi Kedokteran
Peking Union, Akademi Ilmu Kedokteran Tiongkok,
Beijing, Cina.
Penerbit Jurnal : Dermatology and Therapy Volume 11(1)
Tahun Terbit : 2021

4
 BAB 2
TIJAUAN LITERATUR

Tatalaksana Rosacea : Tinjauan dan Pembaruan

Hanlin Zhang, Keyun Tang, Yuchen Wang, Rouyu Fang, Qiuning Sun
Kata Kunci
Terapi oral; Rosacea; Komorbid sistemik; Tatalaksana; Terapi topikal
2.1. Abstrak
Rosacea adalah penyakit inflamasi kronis pada kulit yang ditandai dengan
kemerahan, eritema yang menetap, papula/pustula, telangiektasis dan perubahan
fimatosa. Manifestasi sekunder seperti gatal, rasa terbakar, atau menyengat sering
ditemui pada pasien dengan rosacea. Pada tahun 2017, penegakan diagnosa dan
klasifikasi berbasis fenotipe direkomendasikan. Dengan pembaruan diagnosis dan
klasifikasi rosacea, pilihan pengobatan untuk pasien dengan rosacea telah menarik
perhatian dermatologis. Disini, penulis merangkum kemajuan terbaru dalam
tatalaksana rosacea, termasuk perawatan kulit dan perawatan kosmetik, terapi
topikal, terapi oral, terapi berbasis laser dan sinar, terapi injeksi, perawatan untuk
rosacea jenis tertentu, perawatan untuk komorbiditas sistemik, dan terapi
kombinasi. Dampak dari pemeriksaan berbasis fenotipe pada pengobatan rosacea
dan arahnya di masa depan juga dibahas..

2.2. Pendahuluan
Rosacea adalah penyakit inflamasi kronis dengan serangkaian manifestasi
kulit wajah termasuk kemerahan, eritema yang menetap, papula/pustula,
telangiektasia dan perubahan fimatosa.1,2,3,4 Manifestasi sekundernya, seperti gatal,
terbakar, atau menyengat sering ditemui pada pasien dengan rosacea.5 Patogenesis
dan patofisiologi rosacea tidak sepenuhnya dipahami,6,7,8 tetapi disfungsi imun,
infeksi Demodex sp., dan paparan radiasi ultraviolet dianggap sebagai faktor yang
berkontribusi.2 Pada tahun 2002, rosacea diklasifikasikan menjadi empat subtipe
berikut: erythematotelangiectastic, papulopustular, fimatosa, dan okular.9 Pada
tahun 2017, penegakan diagnosa dan klasifikasi berbasis fenotipe
direkomendasikan.2,10,11,12 Eritema centrofacial tetap dan perubahan fimatosa
secara independen dianggap sebagai kriteria diagnostik untuk rosacea.10 Dalam

5
beberapa tahun terakhir, berbagai pilihan pengobatan telah disediakan dalam
pedoman pengobatan rosacea dan konsensus ahli,13,14,15,16 termasuk terapi topikal
terapi oral, perangkat sinar, perawatan kulit, dan manajemen gaya hidup. 13 Uji
klinis berkualitas tinggi telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir pada
pengobatan rosacea.17,18 Sebuah tinjauan sistematis termasuk penilaian GRADE
pada intervensi untuk rosacea, telah sangat membatu untuk pengambilan
keputusan klinis.19,20 Namun, pilihan pengobatan untuk rosacea juga harus
diperluas karena mengelola rosacea tetap menjadi tantangan. 21 Fokus tinjauan ini
adalah perluasan pilihan pengobatan daripada tingkat bukti dan tingkat
rekomendasi, dengan tujuan untuk meringkas dan memperbarui pilihan
pengobatan untuk rosacea dan untuk melengkapi pedoman terbaru dan konsensus
ahli.

Artikel ini didasarkan pada studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak
mengandung studi baru dengan peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh
para penulis.

2.3. Perawatan Kulit dan Perawatan Kosmetik

Pasien dengan rosacea dianjurkan untuk melakukan perawatan kulit yang
lembut, dengan fokus pada moderasi (sikap tidak berlebihan) dalam
membersihkan dan melembapkan serta penggunaan tabir surya, karena gangguan
fungsi barrier epidermis serta sifat sensitif dan mudah teriritasi dari kulit wajah
mereka.13,22,23,24 Sebuah studi baru-bari ini dari 999 kasus rosacea dan 1010 kontrol
mengungkapkan bahwa frekuensi membersihkan (wajah) yang tinggi dan
penggunaan pembersih yang berlebihan berkorelasi positif dengan kejadian
rosacea.22 Rosacea terjadi di wajah dan memiliki sifat yang hilang-timbul, dan
dampak negatif pada emosional dan kesejahteraan secara keseluruhan. 5
Dermatologis harus memberikan edukasi kepada pasien tentang karakteristik
penyakit, kebutuhan untuk menghindari pemicu, dan pentingnya perawatan kulit
dan manajemen gaya hidup.5

Pada tahun 2018, Society for Dermopharmacy menerbitkan pedoman tentang

dermolosmetik untuk digunakan pada rosacea.25 Kemanjuran dan tolerabilitas
kosmetik ini harus ditunjukkan. Dokumentasi produk harus tersedia untuk

6
dermatologis dan apoteker. Guertler dkk. mengevaluasi kemanjuran dan
keamanan air misel, krim, dan serum pada 50 pasien Kaukasia dengan rosacea dan
mengamati pengurangan signifikan eritema wajah dan gejala terkait rosacea.26
Baldwin dkk. menilai kemanjuran dan tolerabilitas pelembab wajah harian dengan
SPF-30 dan berwarna pada kulit rawan rosacea pada 33 wanita dengan rosacea
ringan hingga sedang dan eritema menetap, dalam hal menutupi kemerahan kulit
serta perasaan kulit kering dan kencang, melaporkan bahwa pelembab memang
memperbaiki penampilan kuit pasien yang rentan terhadap rosacea.27 Sebuah
penelitian dengan 42 subjek menunjukkan bahwa rejimen yang terdiri dari
pembersih (wajah) berbusa, krim tabir surya harian, dan krim malam
meningkatkan hidrasi kulit dan fungsi pelindung kulit,28 dengan > 90% subjek
melaporkan bahwa rejimen tersebut memuaskan serta efektif, dan mereka akan
terus menggunakan rejimen serta membeli produknya.

2.4. Terapi Topikal

Dalam tinjauan sistematis baru-baru ini tentang intervensi rosacea
berdasarkan pendekatan fenotipe, brimonidin topikal (high-certainty evidence)
dan oxymetazoline (moderate-certainty evidence) direkomendasikan untuk
eritema persisten sementara.19 Asam azelaic topikal (high-certainty evidence),
ivermectin topikal (moderate-certainty evidence), metronidazole (moderate-
certainty evidence), dan monicycline topikal (moderate-certainty evidence)
direkomendasikan untuk pengobatan papula/pustula.19 Dalam tinjauan sistematis
dan meta-analisis, ivermectin topikal terbukti menjadi pengobatan paling efektif
untuk rosacea papulopustular dan memberikan manfaat psikologis terbesar bagi
pasien-pasien ini.29 Ivermectin topikal dapat digunakan tidak hanya pada kulit
yang hampir besih dari rosacea papulopustular atau dengan rosacea ringan, tetapi
juga pada kulit dengan rosacea sedang hingga berat.4

Busa minosiklin adalah obat baru yang pertama kali digunakan untuk
mengobati akne vulgaris sedang hingga berat.30 Kemanjuran dan keamanan busa
minosiklin untuk pengobatan rosacea papulopustular sedang sampai berat
dievaluasi dan dikonfirmasi dengan dua fase 3, uji klinis acak (masing-masing
751 dan 771 peserta).18 Sebuah studi prospektif, 12 minggu, dengan penyamaran

7
ganda menyertakan 270 pasien menunjukkan bahwha gel minosiklin 3% topikal
menguntungkan pasien dengan rosacea papulopustular, dimana secara signifikan
mengurangi lesi inflmasi dibandingkan dengan vehicle.31 Proporsi yang lebih
tinggi dari pasien yang menggunakan gel minosiklim mencapai keberhasilan
menurut Investigator’s Global Assessment.

Sebuah hubungan yang signifikan ada antara infestasi Demodex dan

rosacea.32,33 Demodex dengan rata-rata kepadatan tinggi diamati pada rosacea
dengan papulopustula.34 Dampak pengobatan topikal benzil benzoat (+
crotamiton) pada kepadatan Demodex dan gejala klinis rosacea serta demodikosis
dinilai dalam penelitian retrospektif dengan 394 pasien (117 dengan rosacea dan
277 dengan demodikosis),35 dengan hasil yang serupa diamati pada kedua
kelompok pasien. Pengobatan efektif pada 46% pasien dan kuratif pada 20%
pasien, dan rejimen dosis tinggi lebih efektif daripada rejimen dosis rendah.
Dalam studi tambahan yang melibatkan 344 pasien, densitas Demodex
dinormalisasi dengan pengobatan topikal benzil benzoat (+ crotamiton), dengan
gejala hilang pada > 80% paisen dengan kepatuhan yang baik; namun,
pengobatannya kurang efektif dan lebih lambat pada pasien yang kurang patuh. 34
Dosis yang lebih tinggi disertai dengan kepatuhan yang lebih baik dan hasil yang
lebih cepat menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi dari benzil benzoat
topikal (+ crotamiton) mungkin berguna untuk pasien dengan rosacea dan
demodikosis.

Asam traneksamat topikal atau sistemik adalah pengobatan konvensional

untuk melasma.36,37 Penelitian terbaru telah memperluas penggunaan asam
traneksamat dalam pengobatan rosacea. Asam traneksamat dapat memperbaiki
gejala pasien dengan rosacea dengan mengatur respon imun dan angiogenesis.38
Pada tahun 2013, Kim dkk merawat enam wanita Korea yang didiagnosis dengan
papulopustular rosacea atau rosacea dengan dermatitis kontak iritan menggunakan
perendaman larutan asam traneksamat.39 Penurunan skor kuartil untuk eritema
diamati pada semua kasus. Selain itu, ada penurunan signifikan dalam skor skala
analog visual untuk gatal, kemerahan, dan rasa terbakar, dan tidak ada efek
samping yang signifikan yang diamati.39 Asam traneksamat topikal juga

8
digunakan untuk mengobati rosacea erythematotelangiectatic pada dua penelitian
lain (masing-masing 20 pasien dan 1 pasien), dengan hasil kedua penelitian
menyiratkan efek terapeutik yang menjanjikan dengan profil keamanan yang
baik.40,41

2.5. Terapi Oral

Pengobatan sistemik atau terapi kombinasi harus dipertimbangkan untuk
mengelola rosacea papulopustular sedang sampai berat.15 Food and Drug
Administration (FDA) Amerika Serikat telah menyetujui kapsul doksisiklin oral
yang dimodifikasi digunakan untuk pengobatan inflamasi/pustula rosacea. 13
Doksisiklin 40 mg modified release (MR) (moderate-to-high-certainty evidence),
isotretinoid (moderate-to-high-certainty evidence), dan minosiklin (moderate-
certainty evidence) telah direkomendasikan sebagai pengobatan untuk mengurangi
papula/pustula dalam sistematik review dalam intervensi untuk rosacea.19

β-blocker oral dapat berguna untuk mengobati eritema dan flushing yang
persisten karena sifatnya yang berlawanan terhadap efek stimulasi saraf simpatik
dan katekolamin yang bersirkulasi di β-adrenireseptor.42,43,44 Dalam tinjauan
sistematis dengan sembilan studi, Logger dkk menyimpulkan bahwa β-blocker
nonselektif oral, terutama carvedilol dan propanolol, dapat menjadi pilihan
pengobatan yang efektif untuk flushing dan eritema pada wajah terkait rosacea.43
Dalam studi retrospektif monosentris, lima pasien rosacea Kaukasia menerima
pengobatan cervedilol ditritasi hingga 12,5 mg dua kali sehari selama minimal 6
bulan.45 Semua pasien mengalami penurunan keparahan eritema yang luar biasa
dalam pemeriksaan mandiri dan pemeriksaan oleh klinisi, dan mereka melaporkan
peningkatan kepuasan yang besar. Uji klinis yang besar dan prospektif diperlukan
untuk mengkonfirmasi efek β-blocker dalam pengobatan rosacea. Dosis optimal
dan efek jangka panjang juga perlu ditentukan.

Hidroksiklorokuin yang digunakan pada pasien dengan penyakit autoimun

sistemik, adalah pilihan pengobatan baru untuk rosacea.46,47 Dalam model tikus
yang memiliki gejala mirip rosacea, hidroksilorokuin menunjukkan efek
memperbaiki dermatitis mirip rosacea, kemungkinan dengan mengatur respon
imun sel mast.46 Sebuah studi acak, double-blind, double-dummy dari 66 pasien

9
menunjukkan bahwa perubahan skor total kualitas hidup rosacea pada grup
hidroksiklorokuin tidak lebih rendah dari kelompok doksisiklin. Namun tidak ada
hasil yang tidak lebih rendah yang ditemukan pada pemeriksaan tingkat
keberhasilan eritema oleh klinisi, penilaian keberhasilan oleh penyedik global
dengan tingkat “clear” atau “almost clear”, dan tingkat perbaikan yang sangan
baik.47 Kulit kering (14,3%), mata kering (7,1%), dan pusing (7,1%) adalah efek
samping yang paling umum pada kelompok hidroksiklorokuin. Hidroksiklorokuin
memiliki kelebihan sebagai obat yang umumnya aman selama kehamilan; namun
ukuran sampel yang lebih besar diperlukan untuk menunjukkan efektivitas dan
keamanan hidroksiklorokuin.

2.6. Terapi Berbasis Laser dan Sinar

Terapi laser dan intense pulsed light (IPL) (low-to-moderate certainty
evidence) direkomendasikan untuk pengobatan eritema dan terutama
telangiektasia dalam tinjauan sistematis terbaru tentang intervensi untuk rosacea. 19
Tidak ada perbedaan yang signifikan baik dalam indeks melanin atau eritema
yang diamati antara terapi ILP short-pulsed dan terapi pulsed dye laser untuk
pengobatan rosacea bila digunakan pada energi dan pulse yang sama.48 Dalam
sebuah penelitian retrospektif dari 807 pasien dengan subtipe rosacea yang
berbeda, termasuk eritema/telangiektasia, papula/pustula, dan rhinophyma, Zhang
dkk juga menemukan bahwa perangkat sinar/laser multipel dan sekuensial dapat
digunakan untuk mengobati rosacea hidung.49 Dalam sebuah penelitian yang
melibatkan 40 pasien, pengobatan dengan laser pro-yellow 557-nm juga terbukti
menjadi pengobatan yang efektif dan aman untuk rosacea eritematotelangiektasis,
eritema wajah, dan telangiektasia wajah.50

Dalam laporan kasus sebelumnya, pasien dengan rosacea granulomatosa

recalcitrant (bandel) diobati dengan δ-aminolaevulinic acid-photodynamic
therapy (ALA-PDT),15,51 tetapi memerlukan enam sesi (terapi). Dua penelitian
juga menunjukkan bahwa ALA-PDT adalah pengobatan yang efektif dan aman
untuk rosacea eritematotelangiektasis atau papulopustular; 52,53 namun, ukuran
sampel dalam studi kecil, dengan masing-masing hanya 17 dan 20 pasien yang
terdaftar. Sebagai cacatan, pemilihan parameter yang tepat diperlukan dalam studi

10
yang melibatkan terapi berbasis laser dan sinar karena flare rosacea dapat dipicu
pada terapi fotodinamik tingkat tinggi.53

Terapi kombinasi berbasis laser dan sinar dengan terapi lain juga telah
diselidiki dalam penelitian terbaru. Temuan fase 4, multicenter, intervensi, dan
studi label terbuka dengan 46 pasien menunjukkan manfaat oxymetazoline
sebagai terapi tambahan dengan terapi berbasis energi untuk pengobatan eritema
wajah persisten sedang hingga berat yang terkait dengan rosacea. 54 Sebuah studi
retrospektif termasuk 31 subjek mengungkapkan bahwa kombinasi pulsed dye
laser dengan krim oxymetazoline 1,0% mengurangi eritema dan telangiektasis
secara aman dan efektif.55 Sebuah studi open-label termasuk 21 subyek menilai
kemanjuran dan tolerabilitas skin care topikal dan perlindungan matahari
56
dikombinasikan dengan terapi IPL. Setelah menggunakan topical skin care
regimen (TSCR) selama 12 minggu, subjek menerima terapi sinar IPL tunggal,
setelah itu mereka melanjutkan monoterapi TSCR selama 6 minggu lagi. Ketika
digunakan sebagai monoterapi, TSCR menurunkan eritema yang dinilai peneliti,
tetapi perbaikannya tidak mencapai signifikasi. Semua subjek setuju bahwa TSCR
memperbaiki kemerahan kulit mereka, dan 80% subjek merasa puas atau sangat
puas dengan TSCR pada minggu ke-18.

2.7. Terapi Injeksi

Sampai saat ini, dua terapi injeksi telah terbukti berguna dalam pengobatan
rosacea, yaitu toksin botulinum dan inhibitor inteleukin (IL)-17. Dalam studi
double-blinded, placebo-controlled, spilt-face, 24 peserta diacak untuk menjadi
kelompok intervensi dan kelompok plasebo kemudian masing-masing diberikan
suntikan intradermal toksin botulinum dan salin normal di kedua pipi. 57 Penurunan
yang signifikan dalam indeks eritema dan peningkatan elastisitas kulit diamati
pada kelompok yang menerima injeksi toksin botulinum. Sebuah laporan kasus
juga menunjukkan bahwa suntikan intradermal toksin botulinum secara signifikan
mengurangi eritema, edema, telangiektasia, dan flushing.58 Dalam penelitian lain,
20 pasien rosacea menerima terapi kombinasi terapi pulsed dye laser dan
intradermal toksin botulinum.59 Efek sinergis diamati dalam terapi kombinasi ini,
yang menunjukkan kemanjuran tinggi, menerima peringkat kepuasan tinggi oleh

11
pasien, dan memiliki profil efek samping yang rendah, Namun, biaya dan
kebutuhan juga harus dipertimbangkan.

Terapi injeksi lain yang baru-baru ini digunakan dalam pengobatan rosacea
adalah inhibitor IL-17. Ali dkk meninjau peran IL-17 pada rosacea
papulopustular60 dan menemukan bahwa IL-17 menghubungkan Demodekx
folliculorum dengan angiogenesis,telangiektasis, inflamasi dan pustula. Meskipun
pengobatan IL-17 inhibitor mahal, agen ini dapat digunakan untuk mengobati
rosacea papulopustular yang parah dan resisten terhadap pengobatan. Penulis
sebuah penelitian eksplorasi, open-label, meneliti dari 20 pasien yang menerima
secukinumab (300 mg setiap minggu selama 5 minggu dan kemudian setiap bualn
selama 2 bulan) melaporkan penurunan papula dan skor keparahan global yang
signifikan.61 Namun, 39% pasien dalam penelitian ini yang menerima setidaknya
satu dosis mengalami setidaknya satu infeksi. Studi acak terkontrol yang lebih
besar yang mencakup kelompok pembanding diperlukan untuk megevaluasi
kemanjuran dan keamanan inhibitor IL-17.

2.8. Tipe Spesifik Rosacea

Rosacea Okular
Keterlibatan okular dapat diamati pada lebih dari 50% pasien rosacea.13
Sebuah tinjauan interdisipliner mencatat bahwa kebersihan kelopak mata dan
pengobatan sistemik dengan obat tetrasiklin dapat digunakan sebagai pengobatan
untuk rosacea okular.12 Asam lemak omega-3 oral (moderate-certainty evidence),
emulsi oftalmik siklosporin (low-certainty evidence), dan doksisiklin (low-
certainty evidence) direkomendasikan untuk pengobatan rosacea okular.19
Berdasarkan pengalaman klinis mereka, Vazirnia dkk mencatat bahwa IPL
mungkin juga memperbaiki gejala mata kering pada pasien dengan rosacea setelah
perwatan kulit wajah periokular.63 Para penulis ini juga mencatat bahwa pelindung
mata harus diterapkan dengan benar untuk perlindungan mata. Dalam studi lain,
tiga pasien dengan rosacea okular yang serius juga mendapat manfaat dari
kompleks perak (I) metronidazol yang larut dalam air, dengan peningkatan hasil
tes ketajaman visual yang tanpa dikoreksi serta evaluasi objektif dan subjektif
yang lebih baik dari parameter tear film.64

12
 Donmez dkk merangkum karakteristik klinis dari 16 pasien dengan akne
rosacea okular pediatrik, merekomendasikan pengobatan fleksibel dengan
kompres hangat, scrubbing kelopak mata, air mata buatan bebas pengawet,
antibiotik topiklam steroid topikal, siklosporin topikal, doksisiklin oral, suspensi
azitromisin, dan suspensi eritromisin.65 Identifikasi dini dan pengobatan harus
ditekankan ketika anak-anak datang dengan iritasi mata, penyakit kelenjar
meibom, chalazia berulang, dan infilytal kornea perifer yang berlangsung lama,
bahkan tanpa perubahan kulit.65

Rosacea Fimatosa
Rosacea fimatosa diklasifikasikan sebagai subtipe spesifik rosacea dalam
klasifikasi 2002 yang diterbitkan oleh National Rosacea Society Expert
Committee on the Classification and Staging of Rosacea. 9 Rosacea fimatosa
terutama terjadi di hidung, yang dikenal dengan rhinophyma. Pada tahun 2017,
perubahan fimatosa ditetapkan sebagai salah satu fenotipe diagnostik rosacea.2,10
Pembaruan pengobatan rosacea baru-baru ini dari panel ROSacea COnsensus
(ROSCO)66 merekomendasikan bahwa pengobatan untuk fimatosa harus
bergantung pada apakah (fimatosa) meradang atau tidak meradang. Untuk
fimatosa meradang atau fimatosa aktif, doksisiklin oral dan isotretinoid oral
direkomendasikan; untuk fimatosa yang tidak meradang atau fimatosa fibrotik,
modalitas fisik direkomendasikan. Garves dkk menggunakan ablasi laser CO 2
pada pasien dengan rhinophyma karena efikasinya, reliabilitas, kepraktiksan dan
prediktabilitasnya.67 Dalam penelitian retrospektif terhadap 28 pasien, matriks
ekstraseluler babi di rekomendasikan untuk digunakan setelah eksisi mencukur
rhinophyma; pengobatan ini ditemukan untuk mengurangi jumlah perubahan
balutan dan waktu untuk reepitelisasi.68

Rosacea Fulminan
Rosacea fulminan, juga dikenal sebagai pyoderma faciale atau rosacea
conglobate, adalah penyakit langka yang ditandai dengan timbulnya peradangan
papula, pustula, nodulm dan kista di wajah. 69 Rosacea fulminan mungkin
berhubungan dengan penyakit radang usus70 dan kehamilan.71 Penulis tinjauan
komprehensif tentang diagnosis dan pengobatan rosacea fulminan

13
merekomendasikan pengobatan sistemik dengan kortikosteroid dan/atau
isotretinoin, yang dapat memperbaiki gejala dan mengurangi tingkat jaringan
parut.69

Rosacea Granulomatosa
Rosacea granulomatosa juga diakui sebagai varian dari rosacea pada tahun
2002 oleh National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and
Staging of Rosacea.9 Namun, dalam sistem klasifikasi yang lebih baru, rosacea
granulomatosa tidak disebutkan.2,10 Penyakit ini sering memberikan perjalanan
kronis, yang menantang untuk diatasi.72 Hanya laporan kasus dan seri kasus yang
telah dipublikasikan tentang pengobatan pengobatan rosacea granulomatosa. 15
Pengobatan yang berhasil dari fototerapi dengan bantuan gel kromofor, 73
ivermectin topikal,74 brimonidin topikal,75 doksisiklin oral,75 metronidazol oral,74
steroid oral,75 dan dapson oral72 telah didokumentasi dalam beberapa tahun
terakhir dalam laporan kasus ini.

2.9. Komorbid Sistemik

Rosacea telah dikaitkan dengan serangkaian penyakit kardiovaskular,
gangguan gastrointestinal, gangguan neurologis, dan gangguan kejiwaan.12,76,77
Wollina mencatat bahwa rosacea dikaitkan dengan gangguan metabolisme,
kejiwaan, dan neurologis dan jenis kanker tertentu, dan Wollina menyarankan
bahwa rosacea harus dianggap sebagai penyakit sistemik.78

Peradangan kronis pada pasien rosacea mungkin sistemik, dan peradangan

dapat menghubungkan rosacea dan penyakit kardiometabolik. 79 Mikrobiota kulit
juga dapat bertindak sebagai penghubung antara rosacea dan komorbiditasnya.80
Mengenali dan skrining gangguan sistemik pada pasien rosacea mungkin
bermanfaat dalam diagnosis dini dan pengobatan penyakit ini.79,81 Sampai saat
ini,tidak ada pilihan pengobatan yang langsung berfokus pada komorbiditas
rosacea. Pada tahun 2018, Kallis dan rekan meninjau pendekatan berbasis biologis
untuk mengobati akne dan rosacea.82 Terapi pengobatan komplementer dan
alternatif telah digunakan untuk mengobati akne dan rosacea karena kronisitas

14
kondisi dermatologis ini. Pendekatan holistik yang disetujui publikasi ini
menunjukkan bahwa rosacea adalah penyakit sistemik.82 Studi tentang
komorbiditas yang berkontribusi atau timbul dari rosacea diperlukan dalam
penelitian lebih lanjut.11

2.10. Terapi Kombinasi

Terapi kombinasi untuk menargetkan fitur spesifik diperlukan untuk
mencapai pengobatan yang efektif, terutama pada pasien dengan rosacea berat
atau fitur rosacea multipel.13,14 Terapi oral dikombinasikan dengan terapi topikal,83
terapi berbasis laser/sinar dikombinasikan dengan terapi topikal,54 dan kombinasi
terapi topikal84 semuanya telah didokumentasikan dalam publikasi terbaru.
Fractional microneedling radiofrequency, perangkat baru dalam dermatologi,
juga telah digunakan untuk mengobati rosacea papulopustular recalcitrant
(bandel) yang dikombinasikan dengan pulsed dye laser dan isotretinoin oral.85
Regimen kombinasi baru ini menunjukkan kemanjuran yang memuaskan dan
profil keamanan yang dapat diterima pada 25 pasien yang terdaftar dalam
penelitian ini.

Dalam analisis kohort besar dari 72.173 pasien yang didiagnosis dengan
rosacea, Lev-Tov dkk menemukan bahwa lebih dari 20% pasien rosacea yang
diobati dengan agen topikal (n = 62,074) menerima terapi kombinasi topikal. 86
Namun, obat yang digabungkan memiliki mekanisme kerja yang serupa dan
belum dipelajari bersama. Jadi, pertanyaan yang tersisa adalah apakah akan
menggabungkan atau tidak menggabungkan obat-obatan tersebut. Studi lebih
lanjut, terutama studi efektivitas biaya, diperlukan untuk mengidentifikasi
perawatan yang efisien dan hemat biaya untuk pasien rosacea.86

2.11. Diskusi
Perawatan rosacea tetap menjadi tantangan bagi dokter kulit, terutama
dalam kasus refrakter atau recacitrant (bandel). Patogenesis rosacea tidak
dipahami dengan baik. Disfungsi kekebalan,87 Demodex,88 paparan radiasi
ultraviolet,89 dan hiperreaktivitas vaskular90 mungkin semua berperan dalam

15
patogenesis rosacea. Patogenesis dan mekanisme terkait membutuhkan eksplorasi
lebih lanjut untuk mengembangkan modalitas pengobatan yang lebih etiologis.
Sifat hilang timbulnya gejala rosacea dapat mengganggu sebagian besar pasien,
dan rosacea juga terkait dengan banyak gangguan kejiwaan, seperti kecemasan
dan depresi.91 Dokter kulit harus fokus pada pengalaman pasien dan pendidikan
pasien, dan mereka harus menjadwalkan tindak lanjut rutin jika perlu.

Perkembangan klasifikasi rosacea dari subtipe ke fenotipe dapat membuat

pemilihan pengobatan lebih rasional dengan menekankan presentasi spesifik dan
perhatian pasien secara individu.2 Perkembangan ini juga sesuai dengan
"pendekatan pasien-sentris".92,93,94 Perawatan individual harus diterapkan pada
pasien rosacea.95 Di era pendekatan fenotipe, van Zuuren dkk. secara sistematis
meninjau intervensi untuk rosacea berdasarkan pendekatan baru, menggunakan
pedoman GRADE untuk menilai certainty of evidence.19 Berdasarkan tinjauan
sistematis yang diterbitkan pada tahun 2019, kami menyelesaikan tinjauan
deskriptif tentang modalitas pengobatan pada rosacea yang disajikan di sini,
dengan fokus khusus pada modalitas yang baru muncul, dengan lebih
menekankan pada perluasan pilihan pengobatan dan lebih sedikit penekanan pada
penilaian GRADE. Modalitas pengobatan yang baru muncul dalam 2 tahun
terakhir mungkin tidak begitu membantu untuk pengambilan keputusan klinis
dibandingkan dengan modalitas yang direkomendasikan dalam tinjauan sistematis
dari 20.944 peserta.19 Namun, modalitas yang muncul ini dapat diterapkan dan
berpotensi berguna dalam pengobatan kasus refrakter atau recalcitrant. Modalitas
ini harus ditekankan, dan mereka dapat menarik perhatian peneliti yang
membutuhkan perspektif yang lebih luas dan pemahaman yang komprehensif
tentang pengobatan rosacea. Para peneliti harus memperluas dan memverifikasi
pilihan pengobatan rosacea, dengan fokus utama pada penelitian klinis skala besar
berdasarkan pendekatan fenotipe.

2.12. Kesimpulan
Dalam ulasan ini kami merangkum kemajuan terbaru dalam perawatan
rosacea, termasuk perawatan kulit dan perawatan kosmetik, terapi topikal, terapi

16
oral, terapi berbasis laser/sinar, terapi injeksi, perawatan untuk jenis rosacea
tertentu, perawatan untuk komorbiditas sistemik, dan terapi kombinasi, di era
diagnosis dan klasifikasi berbasis fenotipe untuk rosacea. Masih banyak yang
harus dicapai untuk modalitas pengobatan yang tepat untuk pasien rosacea, dan
modalitas tambahan juga perlu dikembangkan dan divalidasi. Ulasan ini dapat
bertindak sebagai suplemen dari pedoman pengobatan rosacea terbaru dan
konsensus ahli. Penelitian klinis skala besar berdasarkan pendekatan fenotipe
sangat diperlukan di masa depan.

17
 Daftar Pustaka

1. 100 most cited articles in Rosacea: a bibliometric analysis. J Eur Acad Dermatol
Venereol. 2020. https://doi.org/10.1111/jdv.16305.

2. Tan J, Almeida LM, Bewley A, et al. Updating the diagnosis, classification and
assessment of rosacea: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO)
panel. Br J Dermatol. 2017;176(2):431–8.

3. Dursun R, Daye M, Durmaz K. Acne and rosacea: what’s new for treatment?
Dermatol Ther. 2019;32(5):e13020.

4. Trave I, Merlo G, Cozzani E, Parodi A. Real-life experience on effectiveness and

tolerability of topical ivermectin in papulopustular rosacea and antiparasitic effect on
Demodex mites. Dermatol Ther. 2019;32(6):e13093.

5. Johnson SM, Berg A, Barr C. Managing Rosacea in the clinic: from

pathophysiology to treatment—a review of the literature. J Clin Aesth Dermatol.
2020;13(4 Suppl):S17-S22.
6. Rainer BM, Thompson KG, Antonescu C, et al. Characterization and analysis of
the skin micro- biota in Rosacea: a case-control study. Am J Clin Dermatol.
2020;21(1):139–47.
7. Powell FC. Clinical practice. Rosacea. N Engl J Med. 2005;352(8):793–803.
8. Ahn CS, Huang WW. Rosacea pathogenesis. Der- matol Clin. 2018;36(2):81–6.
9. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classi- fication of rosacea: report of
the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of
Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2002;46(4):584–7.
10. Gallo RL, Granstein RD, Kang S, et al. Standard classification and
pathophysiology of rosacea: the 2017 update by the National Rosacea Society Expert
Committee. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1): 148–55.
11. Wang YA, James WD. Update on rosacea classifica- tion and its controversies.
Cutis. 2019;104(1):70–3.
12. Thyssen JP. Subtyping, phenotyping or endotyping rosacea: how can we improve
disease understand- ing and patient care? Br J Dermatol. 2018;179(3): 551–2.
13. Thiboutot D, Anderson R, Cook-Bolden F, et al. Standard management options
for Rosacea: the 2019 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am
Acad Dermatol. 2020;82(6): 1501–10.
14. Schaller M, Almeida LMC, Bewley A, et al. Recom- mendations for rosacea
diagnosis, classification and management: update from the global ROSacea COnsensus
2019 panel. Br J Dermatol. 2020;182(5): 1269–76.
15. Anzengruber F, Czernielewski J, Conrad C, et al. Swiss S1 guideline for the
treatment of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(11):1775–91.
16. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian clinical practice guidelines for
Rosacea. J Cutan Med Surg. 2016;20(5):432–45.
17. Schaller M, Keme ́ny L, Havlickova B, et al. A ran- domized phase 3b/4 study to
evaluate concomitant use of topical ivermectin 1% cream and doxycy- cline 40-mg
modified-release capsules, versus topi- cal ivermectin 1% cream and placebo in the
treatment of severe rosacea. J Am Acad Dermatol. 2020;82(2):336–43.

18
18. Gold LS, Del Rosso JQ, Kircik L, et al. Minocycline 1. 5% foam for the topical
treatment of moderate to severe papulopustular rosacea: results of 2 phase 3, randomized,
clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2020;82(5):1166–73.
19. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Inter- ventions for rosacea based on
the phenotype approach: an updated systematic review including GRADE assessments.
Br J Dermatol. 2019;181(1): 65–79.
20. Le Cleach L, Cribier B. New evidence but still unmet medical needs in rosacea
treatment. Br J Dermatol. 2019;181(1):11–2.
21. Hampton PJ. Expanding treatment options for rosacea. Br J Dermatol. 2020.
https://doi.org/10. 1111/bjd.18985.
22. Li G, Wang B, Zhao Z, et al. Excessive cleansing: an underestimating risk factor
of rosacea in Chinese population. Arch Dermatol Res. 2020. https://doi.
org/10.1007/s00403-020-02095-w.
23. Diczig B, Ne ́ meth I, Sa ́ rdy M, Po ́ nyai G. Contact hypersensitivity in rosacea
—a report on 143 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(9):e347–9.
24. Draelos ZD, Gunt H, Levy SB. Natural skin care products as adjunctive to
prescription therapy in moderate to severe Rosacea. J Drugs Dermatol. 2019;18(2):141–6.
25. Kresken J, Kindl U, Wigger-Alberti W, Clanner-En- gelshofen BM, Reinholz M.
Dermocosmetics for use in Rosacea: guideline of the Society for Der- mopharmacy. Skin
Pharmacol Physiol. 2018;31(3): 147–54.
26. Guertler A, Jøntvedt NM, Clanner-Engelshofen BM, Cappello C, Sager A,
Reinholz M. Efficacy and safety results of micellar water, cream and serum for rosacea in
comparison to a control group. J Cosmet Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1111/jocd.
13591.
27. Baldwin H, Santoro F, Lachmann N, Teissedre S. A novel moisturizer with high
sun protection factor improves cutaneous barrier function and the visible appearance of
rosacea-prone skin. J Cosmetic Der- matol. 2019;18(6):1686–92.
28. Santoro F, Lachmann N. An open-label, intra-indi- vidual study to evaluate a
regimen of three cosmetic products combined with medical treatment of Rosacea:
cutaneous tolerability and effect on hydration. Dermatol Ther. 2019;9(4):775–84.
29. Husein-ElAhmed H, Steinhoff M. Efficacy of topical ivermectin and impact on
quality of life in patients with papulopustular rosacea: a systematic review and meta-
analysis. Dermatol Ther. 2020;33(1): e13203.
30. Shemer A, Shiri J, Mashiah J, Farhi R, Gupta AK. Topical minocycline foam for
moderate to severe acne vulgaris: phase 2 randomized double-blind, vehicle-controlled
study results. J Am Acad Der- matol. 2016;74(6):1251–2.
31. Webster G, Draelos ZD, Graber E, et al. A multi- centre, randomized, double-
masked, parallel group, vehicle-controlled phase IIb study to evaluate the safety and
efficacy of 1% and 3% topical minocy- cline gel in patients with papulopustular rosacea.
Br J Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1111/bjd. 18857.
32. Zhao YE, Wu LP, Peng Y, Cheng H. Retrospective analysis of the association
between Demodex infestation and rosacea. Arch Dermatol. 2010;146(8):896–902.
33. Jacob S, VanDaele MA, Brown JN. Treatment of Demodex-associated
inflammatory skin conditions: a systematic review. Dermatol Ther. 2019;32(6): e13103.
34. Forton FMN, De Maertelaer V. Effectiveness of benzyl benzoate treatment on
clinical symptoms and Demodex density over time in patients with rosacea and
demodicosis: a real life retrospective follow-up study comparing low- and high-dose
regimens. J Dermatol Treat. 2020:1–10.
35. Forton FMN, De Maertelaer V. Treatment of rosacea and demodicosis with
benzyl benzoate: effects of different doses on Demodex density and clinical symptoms. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(2):365–9.
36. Sheu SL. Treatment of melasma using tranexamic acid: what’s known and what’s
next. Cutis. 2018;101(2):E7–8.

19
37. Bala HR, Lee S, Wong C, Pandya AG, Rodrigues M. Oral tranexamic acid for the
treatment of melasma: a review. Dermatol Surg. 2018;44(6):814–25.
38. Li Y, Xie H, Deng Z, et al. Tranexamic acid ame- liorates rosacea symptoms
through regulating immune response and angiogenesis. Int Immunopharmacol.
2019;67:326–34.
39. Kim MS, Chang SE, Haw S, Bak H, Kim YJ, Lee MW. Tranexamic acid solution
soaking is an excellent approach for rosacea patients: a preliminary obser- vation in six
patients. J Dermatol. 2013;40(1):70–1.
40. Bageorgou F, Vasalou V, Tzanetakou V, Kon- tochristopoulos G. The new
therapeutic choice of tranexamic acid solution in treatment of erythe- matotelangiectatic
rosacea. J Cosmetic Dermatol. 2019;18(2):563–7.
41. Jakhar D, Kaur I, Misri R. Topical 10% tranexamic acid for
erythematotelangiectatic steriod induced rosacea. J Am Acad Dermatol. 2020.
https://doi.org/ 10.1016/j.jaad.2019.12.067.
42. Chen L, Tsai TF. The role of b-blockers in derma- tological treatment: a review. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(3):363–71.
43. Logger JGM, Olydam JI, Driessen RJB. Use of beta- blockers for rosacea-
associated facial erythema and flushing: a systematic review and update on pro- posed
mode of action. J Am Acad Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.129.
44. Prabha N, Chhabra N, Arora R. Beta-blockers in dermatology. Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 2017;83(3):399–407.
45. Pietschke K, Schaller M. Long-term management of distinct facial flushing and
persistent erythema of rosacea by treatment with carvedilol. J Dermatol Treat.
2018;29(3):310–3.
46. Li J, Yuan X, Tang Y, et al. Hydroxychloroquine is a novel therapeutic approach
for rosacea. Int Immunopharmacol. 2020;79:106178.
47. Wang B, Yuan X, Huang X, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine for
treatment of patients with rosacea: a multi-center, randomized, double- blind, double-
dummy, pilot study. J Amer Acad Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jaad.
2020.05.050.
48. Kim BY, Moon HR, Ryu HJ. Comparative efficacy of short-pulsed intense
pulsed light and pulsed dye laser to treat rosacea. J Cosmetic Laser Ther.
2019;21(5):291–6.
49. Zhang Y, Jiang S, Lu Y, et al. A decade retrospective study of light/laser devices
in treating nasal rosacea. J Dermatol Treat. 2020;31(1):84–90.
50. Kapicioglu Y, Sarac G, Cenk H. Treatment of ery- thematotelangiectatic rosacea,
facial erythema, and facial telangiectasia with a 577-nm pro-yellow laser: a case series.
Lasers Med Sci. 2019;34(1):93–8.
51. Baglieri F, Scuderi G. Treatment of recalcitrant granulomatous rosacea with
ALA-PDT: report of a case. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011;77(4):536.
52. Sun Y, Chen L, Zhang Y, Gao X, Wu Y, Chen H. Topical photodynamic therapy
with 5-aminole- vulinic acid in Chinese patients with Rosacea. J Cosmetic Laser Ther.
2019;21(4):196–200.
53. Fan L, Yin R, Lan T, Hamblin MR. Photodynamic therapy for rosacea in Chinese
patients. Photodiagn Photodyn Ther. 2018;24:82–7.
54. Tanghetti EA, Goldberg DJ, Dover JS, et al. Oxymetazoline and energy-based
therapy in patients with Rosacea: evaluation of the safety and tolerability in an open-
label, interventional study. Lasers Surg Med. 2020. https://doi.org/10.1002/lsm. 23253.
55. Suggs AK, Macri A, Richmond H, Munavalli G, Friedman PM. Treatment of
erythematotelang- iectatic Rosacea with pulsed-dye laser and oxymetazoline 1.0% cream:
a retrospective study. Lasers Surg Med. 2020;52(1):38–43.

20
56. Deaver Peterson J, Katz TM. Open-label study assessing the efficacy and
tolerability of topical skin care and sun protection alone and in combination with intense
pulsed light therapy. J Cosmetic Der- matol. 2019;18(6):1758–64.
57. Kim MJ, Kim JH, Cheon HI, et al. Assessment of skin physiology change and
safety after intradermal injections with botulinum toxin: a randomized, double-blind,
placebo-controlled, split-face pilot study in rosacea patients with facial erythema.
Dermatol Surg. 2019;45(9):1155–62.
58. Bharti J, Sonthalia S, Jakhar D. Mesotherapy with botulinum toxin for the
treatment of refractory vascular and papulopustular rosacea. J Am Acad Dermatol. 2018.
https://doi.org/10.1016/j.jaad. 2018.05.014.
59. Al-Niaimi F, Glagoleva E, Araviiskaia E. Pulsed dye laser followed by
intradermal botulinum toxin type-A in the treatment of rosacea-associated ery- thema and
flushing. Dermatol Ther. 2020. https:// doi.org/10.1111/dth.13976.
60. Amir Ali A, Vender R, Vender R. The role of IL-17 in papulopustular Rosacea
and future directions. J Cu- tan Med Surg. 2019;23(6):635–41.
61. Kumar AM, Chiou AS, Shih YH, Li S, Chang ALS. An exploratory, open-label,
investigator-initiated study of interleukin-17 blockade in patients with moder- ate-to-
severe papulopustular rosacea. Br J Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1111/bjd.19172.
62. Jabbehdari S, Memar OM, Caughlin B, Djalilian AR. Update on the pathogenesis
and management of ocular rosacea: an interdisciplinary review. Eur J Ophthalmol. 2020.
https://doi.org/10.1177/ 1120672120937252.
63. Vazirnia A, Wat H, Danesh MJ, Anderson RR. Intense pulsed light for improving
dry eye disease in rosacea. J Am Acad Dermatol. 2019. https://doi.
org/10.1016/j.jaad.2019.11.045.
64. Waszczykowska A, Zyro D, Jurowski P, Ochocki J. Effect of treatment with
silver(I) complex of metronidazole on ocular rosacea: design and formulation of new
silver drug with potent antimicrobial activity. J Trace Elem Med Biol. 2020;61:126531.
65. Donmez O, Akova YA. Pediatric ocular acne Rosa- cea: clinical features and
long term follow-up of sixteen cases. Ocular Immunol Inflamm. 2019:1–9.
66. Schaller M, Almeida LM, Bewley A, et al. Rosacea treatment update:
recommendations from the glo- bal ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Der-
matol. 2017;176(2):465–71.
67. Graves LL, Hoopman J, Finn R. Carbon dioxide laser resurfacing for
rhinophyma: a case report and dis- cussion of the literature. J Oral Maxillofac Surg. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.joms.2020.06.012.
68. Schmitz L, Hessam S, Scholl L, Reitenbach S, Segert MH, Bechara FG. Wound
care with a porcine extracellular matrix after surgical treatment of rhinophyma. J Cutan
Med Surg. 2020;24(3):253–8. \
69. Walsh RK, Endicott AA, Shinkai K. Diagnosis and treatment of Rosacea
fulminans: a comprehensive review. Am J Clin Dermatol. 2018;19(1):79–86.
70. Nowak M, Baran ́ ska-Rybak W, Mehrholz D, Nowicki J. Rosacea fulminans—
coincidence of the disease with inflammatory bowel disease. J Eur Acad Der- matol
Venereol. 2019;33(6):e247–8.
71. Garayar Cantero M, Garabito Solovera E, Aguado Garc ı́ a A, Valtuen ̃ a J, Ruiz
Sa ́ nchez D, Manchado LP. Use of permethrin in the treatment of rosacea ful- minans
during pregnancy: one case report. Der- matol Ther. 2020;33(3):e13436.
72. Merlo G, Cozzani E, Russo R, Parodi A. Dapsone for unresponsive
granulomatous Rosacea. Am J Ther. 2020;27(3):e304–6.
73. Liu RC, Makhija M, Wong XL, Sebaratnam DF. Treatment of granulomatous
rosacea with chro- mophore gel-assisted phototherapy. Photodermatol Photoimmunol
Photomed. 2019;35(4):280–1.

21
74. Ansorge C, Technau-Hafsi K. Granulomatous rosa- cea in a lung transplant
recipient: A possible ther- apy option in a unique group of patients. Hautarzt.
2020;71(2):134–8. [Article in German].
75. Kok WL, Oon HH, Giam YC. A case report of granulomatous rosacea of the
face. Singap Med J. 2018;59(4):228–9.
76. Haber R, El Gemayel M. Comorbidities in rosacea: a systematic review and
update. J Am Acad Dermatol. 2018;78(4):786–92.e8.
77. Searle T, Al-Niaimi F, Ali FR. Rosacea and the car- diovascular system. J
Cosmetic Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1111/jocd.13587.
78. Wollina U. Is rosacea a systemic disease? Clin Der- matol. 2019;37(6):629–35.
79. Chen Q, Shi X, Tang Y, et al. Association between Rosacea and cardiometabolic
disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.113.
80. Thompson KG, Rainer BM, Kang S, Chien AL. The skin microbiota as a link
between rosacea and its systemic comorbidities. Int J Dermatol. 2020;59(4): 513–4.
81. Li Y, Guo L, Hao D, Li X, Wang Y, Jiang X. Associ- ation between Rosacea and
cardiovascular diseases and related risk factors: a systematic review and meta-analysis.
Biomed Res Int. 2020;2020:7015249.
82. Kallis PJ, Price A, Dosal JR, Nichols AJ, Keri J. A biologically based approach
to acne and Rosacea. J Drugs Dermatol. 2018;17(6):611–7.
83. Bilgin B, Karadag AS. Effects of combined oral doxycycline and topical
cyclosporine treatment on ocular signs, symptoms, and tear film parameters in rosacea
patients. Arquivos Brasil Oftalmol. 2018;81(6):466–70.
84. Ebneyamin E, Mansouri P, Rajabi M, Qomi M, Asgharian R, Azizian Z. The
efficacy and safety of permethrin 2.5% with tea tree oil gel on rosacea treatment: a
double-blind, controlled clinical trial. J Cosmetic Dermatol. 2020;19(6):1426–31.
85. Kwon HH, Jung JY, Lee WY, Bae Y, Park GH. Combined treatment of
recalcitrant papulopustular rosacea involving pulsed dye laser and fractional
microneedling radiofrequency with low-dose iso- tretinoin. J Cosmetic Dermatol.
2020;19(1):105–11.
86. Lev-Tov H, Rill JS, Liu G, Kirby JS. Trends in uti- lization of topical
medications for treatment of rosacea in the United States (2005–2014): a cohort analysis.
J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):1135–7.
87. Kulkarni NN, Takahashi T, Sanford JA, et al. Innate immune dysfunction in
rosacea promotes photo- sensitivity and vascular adhesion molecule expres- sion. J Invest
Dermatol. 2020;140(3):645-55.e6.
88. Altunisik N, Turkmen D, Sener S. Investigation of the relationship between
inflammatory blood parameters and rosacea and demodex infestation. J Cosmetic
Dermatol. 2020;19(8):2105–8.
89. Aldrich N, Gerstenblith M, Fu P, et al. Genetic vs environmental factors that
correlate with rosacea: a cohort-based survey of twins. JAMA Dermatol.
2015;151(11):1213–9.
90. Mc Aleer MA, Lacey N, Powell FC. The pathophys- iology of rosacea. G Ital
Dermatol Venereol. 2009;144(6):663–71.
91. Incel Uysal P, Akdogan N, Hayran Y, Oktem A, Yalcin B. Rosacea associated
with increased risk of generalized anxiety disorder: a case-control study of prevalence
and risk of anxiety in patients with rosacea. An Bras Dermatol. 2019;94(6):704–9.
92. Elewski B. Rosacea treatment: a patient-centric approach. Br J Dermatol.
2020;182(5):1090–1.
93. Cices A, Alexis AF. Patient-focused solutions in Rosacea management: treatment
challenges in special patient groups. J Drugs Dermatol. 2019;18(7):608–12.
94. Tan J, Berg M, Gallo RL, Del Rosso JQ. Applying the phenotype approach for
rosacea to practice and research. Br J Dermatol. 2018;179(3):741–6.

22
95. Diamantis S, Waldorf HA. Rosacea: clinical presen- tation and pathophysiology.
J Drugs Dermatol. 2006;5(1):8–12.

23