Farmaka

Volume 16 Nomor 1 41

ARTIKEL TINJAUAN: METODE PENGAMBILAN SAMPEL DALAM VALIDASI

PEMBERSIHAN

Een Herliani , Patihul Husni

Program Studi Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
Jl. Raya bandung, Sumedang Km 21 Jatinangor 45363
Telp./Fax. (022) 779 6200
Email : eenherliani77@gmail.com

ABSTRAK
Validasi pembersihan adalah titik kritis dalam penjaminan mutu industri farmasi dan harus
sesuai dengan CPOB/cGMP yang berlaku saat ini. Validasi pembersihan merupakan proses
terdokumentasi yang membuktikan efektivitas dan konsistensi dalam membersihkan peralatan
produksi farmasi (Galatowitsch, 2000). Metode pengambilan sampel yaitu dilakukan dengan
cara usap (swab) dan dan cara bilas (rinse). Pencarian pustaka dilakukan secara online
menggunakan Google dan Schoolar Google, menggunakan kata kunci terkait validasi
pembersihan. Artikel tinjauan ini berisi informasi mengenai validasi pembersihan dan metode
pengambilan sampel yang digunakan dalam validasi pembersihan.

Kata kunci: validasi pembersihan, metode cara usap , cara bilas , CPOB

ABSTRACT
Cleaning Validation is a critical point in the quality assurance of the pharmaceutical industry
and must comply with CPOB / cGMP. Cleaning Validation is a documented process that
proves the effectiveness and consistency in cleaning pharmaceutical production equipment
(Galatowitsch, 2000). Sampling method is swab method and and rinse method. Library
search is done online using Google and Schoolar Google, using keywords related to cleaning
validation. This review article contains information on cleaning validation and sampling
methods used in cleaning validation

Keywords: cleaning validation, swab method, rinse method, CPOB

PENDAHULUAN spesifikasi dan metode pengujian terhadap

semua bahan yang digunakan serta produk
Menurut Peraturan Menteri
jadi dengan bukti yang sahih. CPOB
Kesehatan RI Nomor 1010/ Menkes/ Per/
mencakup seluruh aspek produksi dan
XI/ 2008 tentang Registrasi Obat, salah
pengendalian mutu. Salah satu bahasan
satu kriteria yang harus dipenuhi oleh obat
dalam CPOB adalah validasi pembersihan.
yang memiliki izin edar adalah memiliki
Berdasarkan CPOB, validasi
mutu yang memenuhi syarat yang dinilai
pembersihan adalah tindakan pembuktian
dari proses produksi sesuai dengan Cara
yang didokumentasikan bahwa prosedur
Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB),
yang disetujui akan menghasilkan
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 42

peralatan bersih yang sesuai dengan primer dan pustaka sekunder. Pustaka
pengolahan obat. Validasi pembersihan ini
primer mencakup jurnal-jurnal terkait serta
digunakan untuk memastikan efektifitas
pustaka sekunder sebagai pustaka
prosedur yang digunakan untuk
membersihkan peralatan produksi (Dong, pendukung yang didapat dari buku-buku
2006).
acuan.
Tujuan dari validasi pembersihan
Pencarian pustaka dilakukan secara
yaitu untuk memberikan dokumentasi
secara tertulis bahwa prosedur online menggunakan Google dan
pembersihan yang berlaku dan digunakan
Schoolar Google, menggunakan kata kunci
sudah tepat dan dapat dilakukan berulang-
validasi, validasi pembersihan, metode
ulang (reliable dan reproducible). Dengan
divalidasinya proses pembersihan tersebut, pengambilan sampel cara swab, metode
diharapkan tidak akan mengontaminasi
pengambilan sampel cara bilas dan
produksi berikutnya.
pencarian dengan kata kunci yang sama
Parameter yang diawasi dalam
validasi ini adalah sisa residu dan kadar namun dalam Bahasa Inggris.. Pencarian
kontaminan baik dari bakteri, jamur,
fakta dan bahan referensi yang mendukung
maupun senyawa kimia lain. Untuk
data diperoleh juga melalui sarana internet.
memastikan bahwa teknik sampling yang
dipilih memenuhi kriteria penerimaan yang Pustaka yang diinklusi adalah pustaka yang
ditetapkan, studi kelayakan prevalidasi dan
memiliki informasi tentang validasi
pengembangan metode harus dilakukan.
pembersihan dan metode pengambilan
Dua teknik pengambilan sampel
yang tersedia untuk validasi pembersihan sampel cara usap dan bilas.
adalah cara usap (swab) dan cara bilas
.
(rinse) (Chudzik, 1998).
Artikel tinjauan ini berisi informasi HASIL DAN PEMBAHASAN

mengenai validasi pembersihan dan Dalam beberapa tahun terakhir,

metode pengambilan sampel yang pembersihan telah mencapai posisi yang

digunakan dalam validasi pembersihan. semakin penting di industri farmasi.

Hampir setiap aspek industri melibatkan

METODE pembersihan, dari tahap awal produksi

Metode review yang digunakan hingga bentuk sediaan akhir untuk

memastikan keamanan, identitas, kekuatan,
yaitu studi pustaka, meliputi pustaka
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 43

kualitas, atau kemurnian produk obat produk yang diinginkan. Peraturan praktik
(Galatowitsch, 2000). manufaktur yang baik saat ini menyatakan
Industri Farmasi dalam seluruh aspek bahwa kontaminasi dan kontaminasi silang
dan rangkaian kegiatan pembuatan obat produk farmasi tidak boleh terjadi. Kontrol
dan/atau bahan obat wajib menerapkan kontaminasi silang memainkan peran yang
Pedoman CPOB. Cara Pembuatan Obat sangat penting dalam menjaga kualitas
yang Baik (CPOB) bertujuan untuk produk (Sanjay dan Anindya, 2010).
menjamin obat dibuat secara konsisten, Kontaminasi dapat bersumber dari
memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan bahan aktif obat produk sebelumnya,
sesuai dengan tujuan penggunaannya. mikroba, bahan deterjen, dan kontaminasi
CPOB mencakup seluruh aspek produksi material lainnya yang tidak diinginkan.
dan pengendalian mutu. Salah satu aspek Sehingga diperlukan tersediannya
dalam CPOB yaitu validasi pembersihan. prosedur yang efektif untuk membersihkan
Validasi pembersihan adalah proses mesin/ pearalatan sampling, penimbangan,
terdokumentasi yang membuktikan pengolahan, hingga pengemasan primer
efektivitas dan konsistensi dalam untuk mencegah resiko kontaminasi silang
membersihkan peralatan produksi farmasi terhadap produk berikutnya yang
(Galatowitsch, 2000). Berdasarkan CPOB diproduksi dimesin/ peralatan yang sama.
validasi pembersihan dilakukan untuk Pembersihan dilakukan setelah
mengkonfirmasi efektivitas prosedur pembuatan ataupun pengemasan suatu
pembersihan. produk. Hasil pembersihan efektif akan
Berdasarkan WHO (2016) validasi menghilangkan sisa residu bahan aktif
pembersihan adalah suatu bukti obat, sisa detergen maupun tingkat
terdokumentasi untuk menetapkan cemaran mikroba.
prosedur pembersihan dapat
Validasi pembersihan dilakukan jika
menghilangkan residu sesuai dengan
terdapat prosedur pembersihan baru, mesin
tingkat yang telah ditentukan, sesuai
baru dengan multi produk, terdapat
akseptabilitas dengan mempertimbangkan
perubahan produk marker dan terjadi
faktor-faktor seperti ukuran batch, dosis,
perubahan bahan pembersih (cleaning
toksikologi dan ukuran peralatan.
agent) (Kumar dan Sanjeev, 2012).
Tujuan validasi pembersihan adalah
untuk mencegah kontaminasi dan Parameter kritis pembersihan

kontaminasi silang dalam bentuk sediaan merupakan parameter-parameter kritis

farmasi. Produsen farmasi harus yang harus dipenuhi dari proses

mereproduksi secara konsisten kualitas pembersihan dan merupakan parameter

yang memastikan bahwa seluruh kegiatan
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 44

berada dalam batas-batas yang termonitor memungkinkan baru menggunakan metode

dan terkontrol, contoh; waktu cara bilas (Shifflet dan Shapiro,2002)
pembersihan, suhu air, volume bilasan dan
Metode pengambilan sampel yang
lain-lain
digunakan hendaklah mampu secara
Testing point validasi merupakan kuantitatif mengukur tingkat residu yang
pengujian-pengujian yang dilakukan untuk tertinggal pada permukaan peralatan
memastikan bahwa pembersihan yang setelah pembersihan.
dilakukan senantiasa memenuhi
Metode pengambilan sampel untuk
spesifikasi, konsisten dan reprodusibel.
validasi pembersihan yaitu
Contohnya kadar residu zat aktif, kadar
TOC, ph ,konduktifitas , dan jumlah mikro 1. Cara usap (Swab)

(Kumar dan Sanjeev, 2012) Pada metode pengambilan sampel

dengan cara usap dilakukan dengan
Validasi pembersihan biasanya
mengusap peralatan produksi pada
dilakukan untuk permukaan alat yang
area tertentu yang diketahui luasnya
bersentuhan langsung dengan produk.
untuk mendapatkan residu bahan aktif
Hendaklah dipertimbangkan juga untuk
(Kaiser,2003).
bagian alat yang tidak bersentuhan
Area sampel ditentukan secara
langsung dengan produk. Interval waktu
seksama, untuk mewakili seluruh
antara penggunaan alat dan pembersihan
permukaan alat. Pengambilan sampel
hendaklah divalidasi demikian juga antara
dengan cara usap menggunakan
pembersihan dan penggunaan kembali.
batang usap yang dibasahi pelarut
Hendaklah ditentukan metode dan interval
secara langsung dan dapat menyerap
pembersihan (BPOM,2012).
residu dari permukaan alat. Jenis
Untuk memastikan bahwa teknik pelarut yang digunakan tergantung
sampling yang dipilih memenuhi yang dari sifat fisik dan kimia residu.
ditetapkan penerimaan kriteria, studi Pelarut yang sering digunakan antara
kelayakan prevalidasi dan pengembangan lain air, etanol dan heksan. Sebelum
metode harus dilakukan. Dua metode mengambil sampel secara usap
utama pengambilan sampel yang tersedia dilakukan uji perolehan kembali
untuk validasi pembersihan adalah metode (recovery) dengan larutan yang telah
usap dan metode bilas. FDA cenderung diketahui kadarnya dan dikeringkan
untuk menggunakan metode pengambilan pada sebidang area seluas 5 x 5 cm2.
cara usap terlebih dahulu, dan jika tidak Setelah diambil secara usap, sampel
diperiksa menggunakan metode
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 45

analisis yang telah ditetapkan 2. Cara bilas

(BPOM,2013). Dalam kasus dimana cara usap
Berdasarkan CPOB pengambilan tidak memungkin, cara usap dapat
sampel dengan cara usap tidak dapat diganti dengan cara bilas. Sampel bilas
dilakukan jika permukaan yang kontak dapat digunakan untuk menentukan
dengan produk tidak mudah dijangkau sisa-sisa residu di atas area permukaan
karena desain peralatan dan/atau yang luas. Bagian ini menguraikan
keterbatasan proses (misal permukaan kuantisasi jumlah residu yang tersisa
bagian dalam selang, pipa transfer, dalam peralatan setelah dibersihkan
tanki pereaksi dengan lobang akses berdasarkan jumlah residu dalam
(port) kecil atau penanganan bahan bilasan terakhir dari prosedur
toksik dan peralatan kecil yang rumit pembersihan yang digunakan secara
seperti micronizer dan microfluidizer rutin.
(BPOM, 2012). Pada metode pengambilan sampel
Kelebihan dari metode cara bilas, peralatan produksi dibilas
pengambilan sampel dengan cara usap dengan sejumlah pelarut dengan
adalah dapat menjangkau area volume yang diketahui, lalu pelarut
peralatan produksi yang sulit untuk tersebut dianalisis untuk diketahui
dijangkau dan dapat mengambil residu jumlah residu bahan aktif. Pelarut
bahan aktif yang telah mengering pada yang digunakan untuk sampel bilasan
permukaan peralatan produksi yaitu pelarut organik seperti etanol dan
(FDA,2010). air murni. Kelebihan dari metode
Kekurangan dari metode bilas yaitu jika dikerjakan dengan
pengambilan sampel cara usap yaitu benar hasil pengujian mencerminkan
adanya variasi hasil yang disebabkan kondisi seluruh permukaan alat.
oleh pemilihan lokasi, tekanan Kekurangannya adalah ada
(physical force) yang digunakan dan kemungkinan tidak seluruh bahan larut
totalitas permukaan yang di-swab, dalam pelarut yang digunakan
pelarut swab dapat mempengaruhi sehingga tidak terdeteksi seluruhnya
residu, proses analisis ekstraksi dapat (BPOM,2013).
mempengaruhi/mengurangi recovery Keuntungan dari metode sampling
rate (perolehan kembali) dan sampel rinse adalah seluruh peralatan akan
yang terbatas dapat mempengaruhi dicapai oleh pelarut, termasuk sulit
sensitivitas hasil analisis. untuk mencapai lokasi yang tidak
dapat dibongkar (FDA,2010). Oleh
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 46

karena itu, jika dirancang dengan pembersihan dan bertujuan untuk

tepat, metode ini akan memberikan mencegah adanya kontaminasi. Metode
indikasi terbaik dari jumlah residu pengambilan sampel dalam validasi
yang tersisa dalam peralatan. pembersihan yaitu cara usap dan cara bilas,
Berdasarkan FDA, kekurangan yang hendaknya mampu secara kuantitatif
dari metode cara bilas adalah residu mengukur tingkat residu yang tertinggal
atau kontaminan mungkin tidak larut pada permukaan peralatan setelah
atau mungkin secara fisik tersumbat pembersihan
dalam peralatan.
FDA tidak menetapkan batas UCAPAN TERIMA KASIH
penerimaan khusus untuk tingkat Penulis mengucapkan banyak
residu karena berbagai macam terima kasih kepada Bapak Patihul Husni,
peralatan, proses, dan produk di M.Si., Apt selaku pembimbing Praktik
farmasi industri. Dasar pemikiran Kerja Profesi Apoteker (PKPA) dan
perusahaan untuk batas residu yang memberi masukan terhadap penulisan, juga
ditetapkan harus logis berdasarkan berbagai pihak yang membantu dalam
pengetahuan pabrikan tentang materi penulisan artikel review ini.
yang terlibat dan menjadi praktis,
KONFLIK KEPENTINGAN
dapat dicapai, dan dapat diverifikasi.
Penulis menyatakan tidak terdapat
FDA mengharapkan perusahaan untuk potensi konflik kepentingan dengan
melakukan validasi pembersihan tiga (3) penelitian, kepenulisan (authorship), dan
kali, menurut FDA "jika keluar tepat sekali atau publikasi artikel ini.
itu adalah kecelakaan, dua kali bertepatan,
tiga kali validasi." DAFTAR PUSTAKA
Badan POM RI. 2012. Peraturan Kepala
Berdasarkan CPOB pelaksanaan Badan Pengawas Obat dan Makanan
validasi dilakukan sebanyak tiga kali Republik Indonesia Nomor
HK.03.1.33.12.12.8915 Tahun 2012
berurutan untuk produk dengan bahan tentang Penerapan Pedoman Cara
aktif obat penanda sesuai jadwal yang Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta.
Badan POM RI. 2013. Petunjuk
ditentukan pada rencana induk validasi Operasional Penerapan Cara
pembersihan dan mengikuti protocol Pembuatan Obat Yang Baik 2012.
Jilid I. Jakarta.
Chudzik G.M. 1998. General Guide to
SIMPULAN
Recovery Studies Using Swab
Validasi pembersihan penting Sampling Methods for Cleaning
Validation. J. Validation Technol.
dilakukan oleh setiap Industri Farmasi,
5(1),77–81.
untuk mengkonfirmasi efektivitas prosedur
Farmaka
Volume 16 Nomor 1 47

Food and Drug Administration (FDA). 1010/Menkes/Per/XI/2008 tentang

2010. Guide to Inspections Registrasi Obat. Jakarta.
Validation of Cleaning Processes. Sanjay Dey dan Anindya G. 2010.
(GUIDE-0028). USA. Overview of cleaning validation in
Galatowitsch, S. 2000. The importance of pharmaceutical industry. Indian
cleaning validation. Cleanrooms Journal of Pharmaceutical Quality
14(6): 19-22 Assurance 2010; 2(2): 26-30.
Kaiser, J. H. 2003. Methods for Shifflet M.J dan Shapiro,2002.
Pharmaceutical Cleaning Validation, Development of Analytical Methods
Surface Contaminating and to Accurately and Precisely
Cleaning. Vol. 1.p. 75-84. Determine Residual Active
Kumar V S dan Sanjeev T. 2012. Overview Pharmaceutical Ingredients and
of cleaning validation in Cleaning Agents on Pharmaceutical
pharmaceutical manufacturing unit. Surfaces,Am.Pharm. Rev.,Winter, (4)
International Journal of Advanced 35–39.
Research in Pharmaceutical & Bio World Health Organization. 2016.
sciences. 1(2): 154-164
GUIDELINES ON VALIDATION.
Menteri Kesehatan RI. 2008. Peraturan
Menteri Kesehatan RI Nomor