UJIAN TENGAH SEMESTER III

Dosen Penguji : dr. Pasid Harlisa, Sp.KK

Disusun oleh:

Fibla Septa Kumara

MBK.19.14.01.0152

PROGRAM STUDI MAGISTER BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

2020
Patofisiogi Karsinoma Sel Basal

Studi genodermatosis telah menghasilkan terobosan besar dalam pemahaman perubahan

molekuler yang sekarang sedang diperdebatkan menuju pembentukan BCC. Selama 80 tahun
terakhir, hipotesis berbeda telah diajukan untuk menjelaskan sifat dan asal sel BCC. Variabilitas
histopatologi tumor ini tidak sejalan dengan penurunan struktur epitel individu. Tumor ini umumnya
dianggap berasal dari sel epidermis yang sangat potensial, yang dapat menjelaskan kecenderungan
tumor untuk berdiferensiasi ke salah satu struktur epitel, di bawah kendali jalur pensinyalan dan
konstitusi genetik.1

Relevansi dari berbagai penelitian baru-baru ini, dengan fokus pada wawasan yang lebih
baru tentang patogenesis BCC harus dipertimbangkan. Secara embriologis, daerah tonjolan dan
matriks rambut dari folikel rambut janin merupakan sumber yang kaya untuk sel induk, sel yang
berkembang biak dengan cepat, terlebih lagi dengan kemampuannya untuk memfasilitasi
pensinyalan molekuler antara papila dermal mesenkim dan folikel rambut yang berkembang.
Konversi fisiologis ini telah ditemukan kritis dalam histo-genesis BCC. BCC secara positif dikaitkan
dengan human leukocyte antigen-DR1 (HLA-DR1) dan human leukocyte antigen-DR7 (HLA-DR7),
pada populasi imunokompeten, tetapi bukti substansial masih kurang. 2 Banyak penelitian pada
sindrom Goltz-Gorlin atau sindrom nevoid BCC (NBCCS) telah menekankan pada peran jalur
pensinyalan landak (Hh), yang dihasilkan dari mutasi germline dari gen Patched (PTCH) pada
kromosom 9q 26 –3q , mengkode reseptor untuk jalur HH.3
 Saat ini telah terbukti bahwa jalur Hh memiliki peran penting dalam perkembangan manusia
dan karsinogenesis kulit. Berlawanan dengan lalat buah, vertebrata telah mengembangkan 3 jenis
homolog berbeda untuk gen Hh, termasuk jenis sonik, gurun, dan India. Perbedaan ketiga jenis gen
ini terletak pada pola ekspresinya pada hewan yang berbeda. Protein Hh dari gen tipe sonik
vertebrata (SHH) memiliki dua terminal. Peptida Cterminal berdifusi dari sel, sedangkan N-terminal
berhubungan dengan permukaan sel. PTCH adalah reseptor membran yang bertindak sebagai protein
penekan tumor manusia. Pengikatan SHH ke PTCH sangat penting dalam mengaktifkan sinyal yang
mengatur pertumbuhan dan pola embrio.4
Komponen penting lainnya dari jalur SHH adalah protein transmembran yang disebut
smoothened (SMO). Ini dihambat oleh PTCH, dengan tidak adanya Hh, menghalangi ekspresi gen
target. Efek penghambatan PTCH ini dibatalkan dengan pengikatan Hh ke PTCH. Dua jenis gen
PTCH telah terlibat dalam karsinogenesis. PTCH-1 sangat penting untuk perkembangan embrio, dan
inaktivasi germline-nya telah dikaitkan dengan perkembangan BCC. Untuk BCC, daripada bekerja
secara individual, PTCH-2 memodulasi karsinogenesis dalam hubungannya dengan haploinsufisiensi
PTCH-1.4
Hedgehog interacting protein (HIP) baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai komponen baru
dari jalur pensinyalan vertebrata. Tampaknya menyandikan glikoprotein membran yang mengikat
protein SHH dengan afinitas yang sebanding dengan PTCH-1. Ada komponen lain dari jalur
pensinyalan yang kompleks ini. Model yang disederhanakan telah dijelaskan ( Gambar 1), yang
menurutnya mutasi PTCH-1 dapat menyebabkan aktivasi jalur SHH yang menyimpang, dengan
peningkatan aktivasi gen target; akan tetapi, mekanisme yang tepat yang menyebabkan proliferasi
dan diferensiasi sel yang abnormal belum dijelaskan. Namun demikian, penting untuk
memperhatikan urutan peristiwa yang masuk akal yang mengaktifkan jalan untuk memahami seluk-
beluknya.5

Dua komponen, yaitu off-state (pertama) dan diaktifkan (kedua), tampaknya memainkan
peran yang cukup signifikan. PTCH-1 pertama (pertama) menekan aktivitas SMO. Gli2 dan Gli3,
efektor jalur Hh, difosforilasi oleh kaskade kinase, yang meliputi PKA, CK1, dan GSK3 β. Mereka
diarahkan ke proteasomal jalur degradasi melalui kompleks SPOP. Sebagian kecil protein Gli2 / 3
diproses menjadi bentuk penekan, Gli-R, yang menghambat transkripsi gen target Hh. Sedangkan
ikatan ligan Hh (kedua) yang teraktivasi ke PTCH-1 membatalkan efek penghambatannya pada
SMO, memungkinkan SMO untuk berpindah ke silia primer dan menginduksi akumulasi kompleks
Gli-Sufu di ujung silia primer. Aktivasi jalur Hh menghasilkan akumulasi Gli-A dan inisiasi
transkripsi gen target Hh seperti PTCH1, GLI1, dan HHIP 3.
Mutasi germline dari satu gen PTCH-1 terlihat di NBCCS. Mutasi kedua alel diperlukan.
Mutasi PTCH-1 telah diidentifikasi pada 30% hingga 40% BCC sporadis. Baru-baru ini, mutasi gen
PTCH-2 yang terlokalisasi pada kromosom 1p32.1-32.3 juga telah diidentifikasi dalam kasus BCC
sporadis. Penelitian telah menunjukkan ekspresi berlebih yang konsisten dari mRNA PTCH-1 dalam
BCC sporadis dengan metode RT-PCR dan hibridisasi in situ. Kadar PTCH-2 tinggi tidak hanya di
BCC tetapi juga di epidermis normal. Mutasi SMO juga telah diidentifikasi pada BCC sporadis.
Beberapa laporan telah menyoroti peningkatan mRNA Gli-1 yang berkorelasi dengan ekspresi
berlebih mRNA PTCH, serta tingkat protein Gli-1, di BCC sporadis dan di lapisan basal epidermis di
daerah tumorigenik. Ekspresi tidak berubah dari Gli-2 mRNA pada BCC sporadis dan ekspresi tegas
dari level mRNA Gli-3 pada epidermis normal dan BCC sporadis juga telah diamati. 6
 Aktivasi ekspresi gen target SHH, termasuk HIP dan Wnt, juga telah diamati pada BCC
sporadis. Dengan demikian, mutasi PTCH dan SMO dapat memicu overaktivasi jalur SHH dan
mengakibatkan peningkatan ekspresi gen target hilir melalui keluarga Gli faktor transkripsi. Gli-1
mengaktifkan reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet- α polipeptida (PDGFRA), yang, pada
gilirannya, mengatur jalur RASMAPK1 / RAS-ERK. Aktivasi jalur RAS-MAPK1 menyebabkan
proliferasi sel dengan cara menghambat apoptosis. Peningkatan ekspresi PDGFRA telah diamati
pada model tikus dan manusia dan mungkin penting dalam patogenesis BCC. 7
Protein forkhead box (FOX) juga telah dimasukkan dalam fisiopatologi BCC. Protein ini
mengatur proliferasi, pertumbuhan, diferensiasi, umur panjang, dan transformasi sel. Faktor
transkripsi FOXE1 kemungkinan besar merupakan gen target hilir langsung dari Gli-2. FOX E1 telah
didokumentasikan untuk diekspresikan dalam keratinosit basal manusia dan BCC. Juga, isoform 1B
dari gen FOXM1 diregulasi di BCC. Protein terkait kadherin, beta 1 (CTNNB1), juga dikenal
sebagai b-catenin, adalah efektor nuklir WNT dan mediator hilir jalur SHH. Aktivitas CTNNB1
meningkatkan transkripsi gen yang terlibat dalam pembentukan tumor. Di antara gen ini adalah
MYCN dan cyclin D1, yang berkontribusi pada proliferasi sel dan matriks meta-llopeptidase 7
(MMP 7), yang produk gennya dapat memfasilitasi invasi stroma oleh tumor. Namun, di BCC,
apakah salah regulasi jalur SHH, peningkatan regulasi jalur WNT, akumulasi CTNNB1 nuklir, dan
proliferasi seluler terkait secara mekanis tetap menjadi masalah yang diperdebatkan. 7
Pensinyalan SHH yang menyimpang juga dapat menyebabkan BCC yang mengekspresikan
peningkatan kadar proto-onkogen antiapoptosis, BCL2 (B-cell CLL / limfoma 2). BCL2
diekspresikan dalam lapisan sel basal epidermis dan peningkatan 2 hingga 3 kali lipat terlihat pada
BCC. Meskipun hubungan antara salah regulasi SHH dan BCL2 telah disarankan, hasil ekspresi gen
BCL2 di BCC tidak konsisten. Proto-onkogen N-myc (MYCN) adalah anggota dari keluarga Myc
aktivator transkripsi dan efektor hilir potensial dari jalur SHH. Upregulasi MYCN telah dikaitkan
dengan BCC. Imunohistokimia dan hibridisasi in situ fluoresensi telah menggambarkan peningkatan
produksi MYCN di 73% dari 220 BCC. BCC infiltratif agresif memiliki ekspresi gen MYCN yang
lebih tinggi daripada BCC nodular dan superfisial. RUXN3, anggota keluarga gen faktor transkripsi
terkait runt (RUNX), adalah gen penekan tumor. Ini biasanya diekspresikan di lapisan basal
epidermis. Peneliti menunjukkan bahwa gen RUNX3 diekspresikan secara berlebihan di BCC,
dibandingkan dengan ekspresi di epidermis normal. Jalur Hh merupakan pengatur penting
perkembangan embriologi dan juga terlibat dalam karsinogenesis. Pemahaman yang tepat tentang
jalur pensinyalan ini, aktivasi yang menyimpang dan komponen molekuler terkait, tampaknya
relevan dalam perspektif modalitas terapeutik yang sedang berkembang. Hubungan antara
patogenesis BCC dan kesalahan pengaturan jalur SHH karena menonaktifkan mutasi PTCH1 dan
mengaktifkan mutasi SMO telah didokumentasikan dengan baik. Peningkatan regulasi sinyal Hh
adalah kelainan penting pada BCC. Sekitar 90% dari BCC sporadis telah kehilangan fungsi pada
setidaknya satu alel PTCH-1 dan 10% memiliki mutasi aktivasi dari protein SMO hilir. Mutasi loss-
of-function dari PTCH-1 mencakup mutasi germline yang ditemukan pada sindrom Gorlin. Dengan
mutasi dan disregulasi jalur Hh ini, SMO aktif, menghasilkan aktivasi gen target yang berkelanjutan.
Ekspresi mRNA dari gen target ini meningkat di BCC. Mutasi gen penekan tumor p53 telah
didokumentasikan pada 50% kasus BCC sporadis.8

Sonic hedgehog (SHH) berinteraksi dengan kompleks reseptor yang terdiri dari
transmembrane protein patched homologue 1 (PTCH1) - penekan tumor - dan smoothened protein
(SMO). Dengan tidak adanya SHH, PTCH1 berinteraksi dengan dan menekan transduksi sinyal yang
dimediasi SMO. Pengikatan SHH ke PTCH1 memungkinkan SMO mentransduksi sinyal ke inti
dengan menggunakan faktor transkripsi keluarga GLI. Kurangnya hasil PTCH1 fungsional dalam
transduksi sinyal yang tidak terputus oleh SMO dan aktivasi konstitutif dari gen target. 9
Daftar pustaka

1. Ho WL, Murphy GM. Update on the pathogenesis of post-transplant skin cancer in renal
transplant recepients. Br J Dermatol. 2008;158:217–224.
2. Bonamigo RR, de Carvalho AV, Sebastiani VR, da Silva CM, de Zorzi Pinto AC. HLA e câncer
de pele. An Bras Dermatol. 2012;87:9–18.
3. Lupi O. Correlations between the Sonic Hedgehog pathway and basal cell carcinoma. Int J
Dermatol. 2007;46:1113–1117.
4. Barnes EA, Kong M, Ollendorf V, et al. Patched 1 interacts with cyclin B1 to regulate cell cycle
progression. EMBO J. 2001;20:2214–2223.
5. Athar M, Tang X, Lee JL, et al. Hedgehog signalling in skin development and cancer. Exp
Dermatol. 2006;15:667– 677.
6. Iwasaki JK, Srivastava D, Moy RL, Lin HJ, Kouba DJ. The molecular genetics underlying basal
cell carcinoma pathogenesis and links to targeted therapeutics. J Am Acad Dermatol.
2012;66:167–178.
7. Freier K, Flechtenmacher C, Devens F, et al. Recurrent NMYC copy number gain and high
protein expression in basal cell carcinoma. Oncol Rep. 2006;15:1141–1145.
8. Howell BG, Solish N, Lu C, et al. Microarray profiles of human basal cell carcinoma: insights
into tumor growth and behavior. J Dermatol Sci. 2005;39:39–51.
9. Adam I. Rubin, M.D., Elbert H. Chen, M.D., and Désirée Ratner, M.D. Basal-Cell Carcinoma N
Engl J Med 2005;353:2262-9.