DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2005.02322.

x Jurnal Farmakologi Klinis Inggris

Pengaruh ginkgo dan jahe pada farmakokinetik dan farmakodinamik

warfarin pada subjek sehat

Xuemin Jiang, 1 Kenneth M. Williams, 2 Winston S. Liauw, 2 Alaina J. Ammit, 1 Basil D. Roufogalis, 1 Colin C. Duke, 1
Richard O. Day 2 & Andrew J. McLachlan 1
1 Fakultas Farmasi, Universitas Sydney, Australia, 2 Pusat Uji Klinis dan Departemen Farmakologi dan Toksikologi Klinis, Rumah Sakit St Vincent dan Universitas

New South Wales, Australia

Korespondensi Tujuan

Dr Andrew J McLachlan, Fakultas Farmasi, Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh dua obat herbal umum, ginkgo dan jahe, terhadap
Gedung A15, The farmakokinetik dan farmakodinamik war farin dan efek independen dari ramuan tersebut terhadap status
University of Sydney, NSW 2006, Australia. pembekuan.

Telp: + 61 2 9351 4452 Metode

Faks: + 61 2 9351 4391 Ini adalah studi acak silang tiga arah label terbuka pada 12 subjek pria sehat, yang menerima dosis tunggal
Surel: warfarin 25 mg saja atau setelah 7 hari pretreatment dengan dosis yang direkomendasikan ginkgo atau jahe dari
andrewm@pharm.usyd.edu.au produk jamu dengan kualitas yang diketahui. Dosis dengan ginkgo atau jahe dilanjutkan selama 7 hari setelah
pemberian dosis warfarin. Agregasi trombosit, rasio normalisasi internasional (INR) waktu protrombin, pengikatan
protein enansiomer warfarin, konsentrasi enansiomer warfarin dalam plasma dan konsentrasi S-7-hidroksiwarfarin
dalam urin diukur. Perbandingan statistik dibuat dengan menggunakan ANOVA dan 90% interval kepercayaan (CI)

Kata kunci
dari rasio parameter log yang ditransformasi dilaporkan.

antikoagulan, ramuan-obat
interaksi, ginkgo, jahe, warfarin

Hasil
INR dan agregasi trombosit tidak dipengaruhi oleh pemberian ginkgo atau jahe saja. Jarak bebas rata-rata (95%
CI) S-war farin setelah warfarin saja, dengan ginkgo atau jahe adalah 189 (167–210) ml h- 1, 200 (173–227) ml h- 1 dan
Diterima
201 (171–231) ml h- 1, masing-masing. Jarak bebas masing-masing dari R-war farin adalah 127 (106–149) ml h- 1, 126
22 Juni 2004
(111–141) ml h- 1 dan 131 (106–156) ml h- 1. Rasio rata-rata (90% CI) pembersihan yang jelas untuk S-war farin
Diterima
adalah 1,05 (0,98-1,21) dan untuk R-warfarin adalah 1,00 (0,93-1,08) ketika diberikan bersamaan dengan ginkgo.
26 Agustus 2004
Maksudnya

rasio (90% CI) dari AUC 0-168 dari INR adalah 0,93 (0,81–1,05) jika digabungkan dengan ginkgo. Rasio rata-rata
(90% CI) dari izin jelas untuk S-war farin adalah 1,05
(0,97–1,13) dan untuk R-warfarin adalah 1,02 (0,95–1,10) ketika diberikan bersamaan dengan
Jahe. Rasio rata-rata (90% CI) AUC 0-168 dari INR adalah 1,01 (0,93-1,15) jika ditambah dengan jahe. Rasio
rata-rata (90% CI) untuk urin S-7-hydroxywarfarin
tingkat ekskresi adalah 1,07 (0,85-1,32) untuk pengobatan ginkgo, dan 1,00 (0,81-1,23) untuk penggunaan bersama
jahe yang menunjukkan bahwa ramuan ini tidak mempengaruhi aktivitas CYP2C9. Ginkgo dan jahe tidak
mempengaruhi volume distribusi atau pengikatan protein dari S-warfarin atau R-warfarin.

Kesimpulan
Ginkgo dan jahe pada dosis anjuran tidak secara signifikan mempengaruhi status pembekuan, farmakokinetik
atau farmakodinamik war farin pada subyek sehat.

© 2005 Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol 59: 4 425–432 425

 X. Jiang et al.
pengantar
Warfarin antikoagulan adalah obat yang biasa diresepkan yang memiliki
indeks terapeutik sempit dan menunjukkan variabilitas antar dan
intrasubjek yang tinggi sebagai respons. Di masyarakat juga terdapat
pengobatan sendiri yang meluas, seringkali tidak dilaporkan, dengan
berbagai obat-obatan herbal. Kesempatan untuk interaksi yang
berpotensi mengancam nyawa antara obat-obatan herbal dan warfarin
sangat tinggi [1]. Ginkgo ( Ginkgo Biloba) adalah salah satu obat herbal
yang biasa digunakan sebagai ekstrak ginkgo EGb 761 untuk
meningkatkan dan menjaga kewaspadaan mental, konsentrasi dan fokus
serta untuk berbagai indikasi lainnya [2, 3]. Namun, relatif sedikit yang
diketahui tentang interaksi ginkgo-obat. Sebuah artikel review baru-baru
ini [1] mengidentifikasi satu laporan kasus dari interaksi antara ginkgo
dan warfarin dan empat laporan kasus perdarahan spontan yang terkait
dengan penggunaan ginkgo saja yang dikaitkan dengan kemungkinan
efek pada fungsi trombosit. In vitro studi menunjukkan bahwa konstituen
Ginkgo Biloba ( asam ginkgolik I dan II) menghambat enzim
metabolisme obat termasuk CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
dan CYP3A4 [4]. Sebaliknya, pemberian ekstrak ginkgo pada tikus
selama 4 minggu dilaporkan mengurangi efek hipotensi dari
nicardipine (yang dimetabolisme oleh CYP3A2) dan menginduksi
CYP2B1 / 2, CYP3A1 dan CYP3A2 mRNA hati [5]. In vitro
hewan dan in vivo studi klinis telah menyelidiki efek dari ekstrak
ginkgo pada agregasi dan koagulasi platelet, tetapi hasilnya
telah bertentangan [6-9]. Jahe ( Zingiber of fi cinale) adalah obat
herbal yang diminum untuk berbagai indikasi termasuk
meredakan gejala mabuk perjalanan dan peradangan [10], tetapi
beberapa studi interaksi obat telah dilakukan dengan ramuan ini.
Beberapa in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa agregasi
platelet dihambat oleh ekstrak jahe [11-15]. Selanjutnya, dosis
tunggal (10 g) jahe bubuk menghambat agregasi platelet pada
pasien [16].
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki kemungkinan
interaksi jamu-obat antara warfarin dan dua obat herbal yang banyak
digunakan ini dan efek independennya pada status pembekuan.
material dan metode
Obat-obatan herbal
Produk jamu dipilih setelah kromatografi lapis tipis kinerja tinggi
(HPTLC) digunakan untuk mengkarakterisasi konstituen dari
beberapa produk jamu yang tersedia secara komersial yang
mengandung ginkgo dan jahe, menurut metode yang dijelaskan
dalam monografi ginkgo dari Farmakope Republik Rakyat
Tiongkok ( Edisi Bahasa Inggris, 2000) dan
426 59: 4 Br J Clin Pharmacol
monograf jahe dari Farmakope Inggris ( 2001), masing-masing.
Produk berpemilik yang dipilih untuk penelitian ini adalah Tavonin
™ ( Ginkgo Biloba, setiap tablet mengandung ekstrak kering
standar, EGb761, setara dengan 2 g Ginkgo Biloba daun, 9,6 mg
ginkgo fl avonglycosides, 2,4 mg ginkgolides dan bilobalide, Batch
6250202, Dr Willmar Schwabe GmbH & Co. Jerman, dipasarkan
oleh Flordis ™, Epping, NSW, Australia) dan Blackmores Travel
Calm Ginger ( Zingiber of fi cinale,
setiap kapsul mengandung ekstrak setara dengan 0,4 g bubuk
rimpang jahe, Batch 103863, Blackmores Ltd, Balgowlah, NSW,
Australia).
Subjek
Dua belas subjek laki-laki sehat direkrut menjadi tiga kelompok studi.
Subjek berusia 20-36 tahun, dan berada dalam kisaran 15% dari berat
badan ideal untuk tinggi dan bentuk badan. Kelompok studi terdiri dari
enam orang Kaukasia dan enam orang Asia. Semua subjek bukan
perokok dan dipilih berdasarkan riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik
dan hasil uji laboratorium klinis (termasuk INR, agregasi trombosit,
kreatinin, bilirubin, albumin dan protein total). Subjek dengan kondisi
medis saat ini atau masa lalu yang mungkin mempengaruhi respon
farmakokinetik atau farmakodinamik untuk warfarin dikeluarkan dari
penelitian. Selain itu, subjek tidak minum obat apa pun selama minimal
2 minggu sebelum memulai penelitian. Perhitungan daya menunjukkan
bahwa 12 subjek dalam studi crossover akan memberikan peluang
80% untuk mendeteksi-
menemukan perbedaan 20% dalam AUC 0– • dari S-warfarin. Desain penelitian
yang sama telah digunakan untuk menyelidiki
interaksi antara warfarin dan herbal St John's wort dan ginseng
[17]. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis sebelum
memasuki penelitian. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika
Penelitian Manusia Rumah Sakit St Vincent dan Komite Etika
Manusia dari Universitas Sydney.
Desain studi
Sebuah studi silang acak, label terbuka, tiga perlakuan, tiga periode,
tiga urutan, dilakukan dengan setidaknya pencucian 14 hari antara
periode studi. Dosis tunggal 25 mg ras- warfarin (Coumadin ™, 5 ¥ Tablet
5 mg, Boots HealthCare Australia Pty Ltd, North Ryde, NSW,
Australia) diberikan untuk setiap subjek dengan dan tanpa
pretreatment dengan beberapa dosis ginkgo (dua tablet, 3 ¥ hari- 1 selama
1 minggu) atau jahe (tiga tablet, 3 ¥ hari- 1 untuk 1 minggu). Dosis
ginkgo atau jahe dilanjutkan selama 1 minggu setelah pemberian
warfarin. Sampel darah dikumpulkan melalui kanula yang tinggal atau
dengan venipungsi individu ke dalam tabung natrium sitrat dan
EDTA. Waktu pengambilan sampel dalam rela-

Dosis warfarin adalah: -48, -24, 0, 1, 2, 4, 8, 12,
24, 48, 72, 96, 120, 144 dan 168 jam. Darah utuh digunakan
untuk mengukur agregasi platelet, dan plasma dipanen dengan
sentrifugasi (pada 1500 g selama 10 menit) untuk menentukan
INR. Sebagian plasma disimpan beku sampai waktu analisis
konsentrasi obat. Urine diambil sebelum dan sesudah
pemberian warfarin selama 3 hari. Volume urin dicatat dan
sebagian dibekukan untuk analisis selanjutnya.
Teknik analitik
Konsentrasi S-warfarin dan R-warfarin dalam plasma dan
S-7-hydroxywarfarin dalam urin ditentukan menggunakan versi
modifikasi dari uji HPLC oleh Naidong. dkk. [ 18] yang
menggunakan kolom HPLC kiral (Silica-bonded b- cyclodextrin,
Cyclobond ™, Astec, Alltech Associates Australia Pty Ltd,
Baulkham Hills, NSW, Australia) dengan deteksi fluoresensi. Fase
gerak terdiri dari asetonitril: metanol: trietilamina: asam asetat
glasial (95: 5: 0,2: 0,3, v / v / v / v) dengan laju aliran 1 ml menit- 1. Pengukuran
dilakukan dengan menggunakan detektor fluoresensi Shimadzu RF
535 (panjang gelombang eksitasi 310 nm, panjang gelombang
emisi 400 nm) (Instrumen Ilmiah Shimadzu (Oseania) Pty Ltd,
Rydalmere, NSW, Australia). Pengujiannya linier untuk S-warfarin
dan R-warfarin pada kisaran 20 ng ml- 1
sampai 2500 ng ml- 1 dalam plasma dan linier untuk
S-7hydroxywarfarin selama kisaran 33 ng ml- 1 untuk
1650 ng ml- 1 dalam urin. Ketepatan pengujian kurang dari 15%
seperti yang ditunjukkan oleh persen koefisien variasi dan akurasi
pengujian berada dalam 15% dari nilai sebenarnya untuk S-warfarin,
R-warfarin dan S-7hydroxywarfarin [17].
Pengikatan protein plasma
Fraksi S-warfarin dan R-warfarin yang tidak terikat dalam
plasma dinilai dengan ultrafiltrasi (Centrifree ®
YM-30, Millipore, Australia Pty Ltd, North Ryde, NSW, Australia)
setelahnya ras- warfarin (15 m g) ditambahkan ke plasma yang
dikumpulkan (1 ml) yang diperoleh dari setiap subjek antara 1 dan 8,
12-72 dan 96-168 jam setelah dosis warfarin. Pendekatan ini
bergantung pada asumsi konsentrasi pengikatan protein independen
dari enantiomer warfarin, seperti yang ditetapkan oleh Banfield dkk. [ 19].
Persentase tidak terikat dihitung sebagai rasio konsentrasi
masing-masing enansiomer warfarin di ultrafiltrat dengan yang di
plasma.
Pengukuran INR
INR diukur dalam plasma segar dalam waktu 4 jam setelah pengumpulan,
menggunakan penganalisis BFT ™ II (Dade Behring Diagnostics Pty Ltd,
Lane Cove, NSW, Australia) dengan
Interaksi warfarin dengan ginkgo dan jahe
Reagen Thromborel® S (reagen tromboplastin / kalsium manusia
untuk satu tahap waktu protrombin, Dade Behring, Australia).
Pengukuran agregasi trombosit
Agregasi trombosit diukur menggunakan agregometer darah utuh
(Chrono-par®, Chrono-log Corporation, Havertown, PA, USA; Edward
Keller Australia Pty Ltd, Hallam, Vic, Australia) sesuai dengan petunjuk
pabrik. Brie fl y whole blood (1 ml) yang sudah dihangatkan sebelumnya
diencerkan dengan normal saline (1: 2 v / v) diinkubasi pada 37 ∞ C
selama 2 menit. Agregasi trombosit diinduksi dengan menambahkan
asam arakidonat (10 m l, 50 m M konsentrasi stok, Chrono-log
Corporation, EKA, Australia). Perubahan impedansi dicatat selama 6
menit setelah stimulasi dengan asam arakidonat dan dilaporkan
sebagai agregasi impedansi ( W).
Pengolahan data
Parameter farmakokinetik untuk enansiomer warfarin
diperkirakan menggunakan metode nonkompartemen.
Konstanta laju eliminasi (k) diperoleh dengan analisis regresi
linier data waktu konsentrasi log enansiomer warfarin pada
bagian linier terminal dari kurva konsentrasi - waktu.
Penghapusan paruh
( t 1/2) dihitung sebagai ln2 / k. Area di bawah kurva waktu
konsentrasi S-warfarin dan R-warfarin plasma
sampai pengamatan konsentrasi terakhir (AUC 0– t) dihitung
menggunakan aturan trapesium. AUC itu
diekstrapolasi menjadi tak terbatas (AUC 0– •) menggunakan C t / k dimana C t adalah
konsentrasi S-warfarin atau R-warfarin yang terakhir diukur
tion. Bagian AUC yang diekstrapolasi t- • kurang dari
5,4% (95% CI, 2,8–8,1%) untuk S-warfarin dan 11,2%
(95% CI, 8,9-13,6%) untuk R-warfarin. S- tertinggi
konsentrasi warfarin dan R-warfarin ( C maks) dan
waktu ini terjadi ( t maks) diperoleh dengan observasi tanpa
interpolasi. Jarak jelas (CL / F)
dan volume distribusi yang jelas (V / F) untuk perang-
enantiomer farin dihitung sebagai Dosis / 2 / AUC 0– •
dan CL / F / k. Area di bawah waktu INR
kurva sampai 168 h (AUC 0-168 dari INR) dihitung dengan metode
trapesium. Tingkat ekskresi urin S-7-
hydroxywarfarin dihitung sebagai jumlah metabolit yang
dieliminasi dalam urin dibagi dengan interval pengambilan
sampel.
Analisis statistik
Parameter farmakokinetik dan farmakodinamik setelah masing-masing
pengobatan dibandingkan dengan analisis varian ( ANOVA) diikuti oleh post
hoc beberapa perbandingan dengan uji Dunnett menggunakan Stata ® 5.0
(Stata Corp., Texas, USA) dan SPSS ® 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL,
Br J Clin Pharmacol 59: 4 427
 X. Jiang et al.

USA) untuk subjek yang disarangkan dalam urutan, urutan, periode Hasil
dan efek pengobatan. SEBUAH P- nilai kurang dari 0,05 dianggap Farmakokinetik S-warfarin dan R-warfarin
signifikan. Interval kepercayaan 95% (CI) digunakan untuk Tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam parameter
presentasi parameter penelitian dan 90% CI dari rasio parameter farmakokinetik S atau R-warfarin pada subjek pria sehat setelah
yang diubah secara logaritmik digunakan untuk membandingkan pengobatan dengan ginkgo atau jahe (Gambar 1 dan 2; Tabel 1 dan
fase kontrol (warfarin saja) dan pengobatan (warfarin dengan jamu). 2).
Signifikansi dari 90% CI rasio parameter untuk titik akhir primer
ditentukan dengan perbandingan dengan kisaran yang diterima dari Tingkat ekskresi urin S-7-hydroxywarfarin
0,80–1,25. Tingkat ekskresi urin S-7-hydroxywarfarin setelah pemberian
warfarin saja adalah 35 (26-42) m g h- 1

10000 10000

1000 1000

Konsentrasi (ng / ml)

Konsentrasi (ng / ml)

100 10

10 10
0 48 96 144 192 0 48 96 144 192

Waktu (h) Waktu (h)

Gambar 1 Gambar 2

(S) warfarin mencatat profil waktu konsentrasi setelah oral tunggal 25 mg (R) warfarin log profil waktu konsentrasi setelah oral tunggal 25 mg
ras- Dosis warfarin saja (), diberikan bersamaan dengan ginkgo (warfarin + ginkgo) (), atau ras- Dosis warfarin saja (), diberikan bersamaan dengan ginkgo (warfarin + ginkgo) (), atau

jahe (), (Rata-rata ± SD, n = 12) pada subjek laki-laki sehat jahe (), (Rata-rata ± SD, n = 12) pada subjek laki-laki sehat

Tabel 1
Parameter farmakokinetik warfarin setelah oral tunggal 25 mg ras- Dosis warfarin sendiri atau dalam kombinasi dengan ginkgo (warfarin
+ ginkgo) atau jahe (warfarin + jahe) pada subjek sehat (Rata-rata dan 95% CI, n = 12)

Pengobatan Warfarin sendiri Warfarin + ginkgo Warfarin + jahe

Persen tidak terikat (%) 0,52 (0,44–0,60) 0,49 (0,42–0,57) 0,52 (0,45–0,58)
S-warfarin R-warfarin 0,48 (0,41–0,54) 0,47 (0,41–0,52) 0,48 (0,43–0,54)
AUC 0-8 ( m g ml- 1 h) 68.0 (60.8–75.3) 65,8 (55.1–76.5) 66.0 (54.0–78.1)
S-warfarin R-warfarin 104.0 (88.4–120.0) 102.2 (90.8–113.6) 102.6 (86.4–118.8)
t maks ( h) S-warfarin 2.1 (1.4–2.8) 1,4 (0,9–1,9) 1.6 (1.1–2.1)
R-warfarin 2.1 (1.4–2.8) 1.6 (0.6–2.7) 1.6 (1.1–2.1)
C maks ( m g ml- 1) S-warfarin 1.7 (1.4–2.0) 1,8 (1,5–2,0) 1.7 (1.5–2.0)
R-warfarin 1.7 (1.4–2.0) 1,8 (1,5–2,0) 1.7 (1.5–1.9)
t 1/2 ( h) S-warfarin 35.8 (31.1–40.3) 35.1 (30.9–39.3) 35.7 (30.0–41.3)
R-warfarin 50,3 (45,8–54,9) 48,6 (44,7–52,4) 47.7 (42.6–52.8)
CL / F (ml h- 1) S-warfarin 189 (167–210) 200 (173–227) 201 (171–231)
R-warfarin 127 (106–149) 126 (111–141) 131 (106–156)
V / F (l kg- 1) S-warfarin 0,12 (0,11–0,14) 0,12 (0,11–0,13) 0,12 (0,11–0,13)
R-warfarin 0,12 (0,10–0,13) 0,11 (0,10–0,12) 0,11 (0,10–0,12)

428 59: 4 Br J Clin Pharmacol

 Interaksi warfarin dengan ginkgo dan jahe

Meja 2
Rasio rata-rata (dan interval kepercayaan 90%) untuk parameter farmakokinetik S-warfarin dan R-warfarin yang ditransformasikan log membandingkan pretreatment dengan obat
herbal dengan warfarin saja pada subjek yang sehat ( n = 12)

Pengobatan Ginkgo Jahe

Persen S-warfarin R-warfarin tidak terikat 0,98 (0,90–1,02) 0,99 (0,95–1,05) 1,02 (0,89–1,15) 1,03 (0,97–1,09)
AUC 0- • S-warfarin R-warfarin 0,97 (0,89–1,03) 1,00 (0,92–1,07) 0,95 (0,89–1,03) 0,98 (0,91–1,06)
t maks S-warfarin R-warfarin 0,68 (0,63–0,73) 0,72 (0,67–0,77) 0,79 (0,73–0,85) 0,79 (0,73–0,85)
C maks S-warfarin R-warfarin 1,04 (0,97–1,09) 1,03 (0,97–1,10) 1,01 (0,94–1,07) 1,02 (0,95–1,07)
t 1/2 S-warfarin R-warfarin 0,98 (0,93–1,04) 0,97 (0,92–1,02) 0,99 (0,94–1,04) 0,94 (0,90–1,01)
CL / F S-warfarin R-warfarin 1,05 (0,98–1,12) 1,00 (0,93–1,08) 1,05 (0,97–1,13) 1,02 (0,95–1,10)
V / F S-warfarin R-warfarin 1,03 (0,99–1,07) 0,98 (0,95–1,01) 1,03 (0,99–1,08) 0,97 (0,93–1,00)

Tabel 3
Parameter farmakodinamik warfarin setelah oral tunggal 25 mg ras- Dosis warfarin sendiri atau dalam kombinasi dengan ginkgo (warfarin + ginkgo) atau jahe
(warfarin + jahe) pada subjek sehat (Rata-rata dan 95% CI, n = 12)

Pengobatan Warfarin sendiri Warfarin + ginkgo Warfarin + jahe

INR baseline 1,12 (1.10–1.17) 1,14 (1,10–1,18) 1,12 (1.10–1.16)

AUC 0-168 dari INR 124 (90–158) 121 (77–165) 125 (91–160)
Agregasi trombosit ( W) 7.5 (6.5–8.4) 8.4 (7.6–9.2) 8.1 (7.5–8.7)

dan tidak ada perbedaan yang signifikan setelah pengobatan 4.0

dengan ginkgo atau jahe dengan tingkat ekskresi urin 35 (26-44) m g

3.0
h- 1 dan 33 (24–41) m g h- 1,
masing-masing. Rasio rata-rata (dan 90% CI) untuk tingkat ekskresi
INR

2.0
urin S-7hydroxywarfarin adalah 1,07 (0,85-
1,32) dan 1,00 (0,81–1,23) setelah pengobatan masing-masing 1.0
dengan ginkgo dan jahe.
0.0
- 48 0 48 96 144 192
Pengikatan protein Waktu (h)
Rata-rata (95% CI) persentase yang tidak terikat dari S-warfarin dan
R-warfarin adalah 0,52% (0,44-0,60%) dan 0,48% (0,41-0,54%), Gambar 3

masing-masing, untuk warfarin saja, dan Profil INR-waktu setelah oral tunggal 25 mg ras- dosis warfarin saja

0,49% (0,42-0,57%) dan 0,47% (0,41-0,52%) untuk (), kombinasi dengan ginkgo (warfarin + ginkgo) () atau jahe (warfarin

masing-masing enantiomer warfarin setelah pemberian dengan + jahe) () (Berarti ± SD, n = 12, dosis warfarin diberikan pada waktu 0)

ginkgo. Demikian pula, setelah pengobatan dengan jahe,

persentase S- dan R-warfarin yang tidak terikat adalah 0,52%
(0,45-0,58%) dan 0,48% (0,43-0,54%). Perbedaan ini tidak
Data ini menunjukkan bahwa tidak ada efek yang signifikan dari ramuan ini
signifikan. Selanjutnya, pengikatan protein tidak berubah selama
pada farmakodinamik warfarin. Baik ginkgo atau jahe saja tidak memengaruhi
waktu pengambilan sampel (Tabel 1 dan 2).
INR dasar atau ex vivo agregasi trombosit sebagai respons terhadap asam
arakidonat (Gambar
3, Tabel 3 dan 4).
Farmakodinamik
Rasio rata-rata AUC 0-168 INR (dan 90% CI) adalah 0,93 Peristiwa yang merugikan

(0,82-1,05) setelah pengobatan dengan ginkgo Dua belas subjek menyelesaikan studi. Tidak ada efek samping signifikan
dan 1,03 (0,90–1,15) untuk pengobatan jahe (Tabel 4). yang diamati. Satu subjek melaporkan gas-

Br J Clin Pharmacol 59: 4 429

 X. Jiang et al.
Tabel 4
Rasio rata-rata (dan interval kepercayaan 90%) untuk parameter
farmakodinamik S-warfarin dan R-warfarin yang ditransformasikan log
membandingkan pretreatment dengan obat herbal dengan warfarin saja pada
subjek sehat ( n = 12)
Pengobatan Ginkgo (90% CI) Jahe (90% CI)
INR baseline 1,03 (1,00–1,05) 1,00 (0,98–1,02)
AUC 0-168 dari INR 0,93 (0,81–1,05) 1,01 (0,93–1,15)
Agregasi trombosit 1,14 (1,08–1,20) 1,11 (1,04–1,16)
efek samping trointestinal termasuk sembelit selama 2 hari
pertama pengobatan ginkgo dan diare ringan selama 2 hari
pertama pengobatan jahe.
Diskusi
Pemberian bersama dosis yang dianjurkan dari dua obat herbal
yang umum digunakan, ginkgo dan jahe, tidak mempengaruhi
farmakokinetik atau farmakodinamik enansiomer warfarin setelah
dosis tunggal warfarin pada subjek pria sehat. Selain itu,
obat-obatan herbal ini tidak memiliki efek independen terhadap
status pembekuan darah atau agregasi trombosit.
Produk jamu dengan kualitas yang diketahui dipilih untuk
digunakan dalam penelitian ini dan dosis di mana mereka
diberikan sesuai dengan rekomendasi dalam Monograf Komisi E
Pengobatan Herbal. Dalam mengevaluasi komposisi berbagai
produk jamu komersial, kami menemukan bahwa produk yang
mengandung ginkgo secara kualitatif serupa, namun, terdapat
keragaman yang mencolok dalam komposisi berbagai produk
yang mengandung jahe. Pengamatan ini memperkuat kebutuhan
untuk menetapkan kualitas produk jamu yang digunakan dalam
studi klinis. Produk ginkgo yang dipilih untuk penelitian ini
(Tavonin ™) mengandung standar Ginkgo Biloba ekstrak, EGb
761 yang telah diteliti dalam berbagai uji klinis dan telah menjadi
subjek tinjauan sistematis Database Cochrane [2]. Namun, tidak
dapat diasumsikan bahwa temuan serupa akan dihasilkan dari
studi serupa dari sumber komersial lain dari ekstrak ini. Ini
merupakan salah satu kesulitan dalam mempelajari dan
menafsirkan hasil dari bidang yang kompleks ini.
Aktivitas antikoagulan S-warfarin beberapa kali lipat lebih
besar dari pada R-enansiomer [20]. Penjelasan farmakokinetik
enantiomer warfarin memungkinkan penilaian mekanisme yang
mungkin terlibat dalam interaksi obat-herbal. S-warfarin
sebagian besar dimetabolisme menjadi S-7-
430 59: 4 Br J Clin Pharmacol
hydroxywarfarin oleh CYP2C9 [21, 22] sementara R-warfarin
sebagian dimetabolisme menjadi 6- dan 8-hydroxywarfarin oleh
CYP1A2 dan 10-hydroxywarfarin oleh CYP3A4 [23, 24].
Parameter farmakokinetik dasar dari enansiomer warfarin sesuai
dengan yang dilaporkan sebelumnya [17, 25].
Studi ini menggunakan dosis tunggal 25 mg dan desain cross-over
untuk menyelidiki kemungkinan interaksi ramuan-obat. Desain ini telah
digunakan dengan aman oleh banyak peneliti untuk menyelidiki potensi
interaksi obat-obat dengan warfarin dan dengan pengambilan sampel
yang tepat, pendekatan ini memungkinkan wawasan tentang
kemungkinan mekanisme interaksi obat warfarin. Dosis tunggal
warfarin 25 mg digunakan karena menginduksi perubahan signifikan
dalam INR dari awal (yaitu, INR maksimum sekitar 2,5) yang
memungkinkan penilaian kemungkinan efek aditif atau reduktif dari
pemberian bersama herbal pada respons warfarin. Satu kemungkinan
adalah bahwa dosis besar warfarin akan berarti bahwa respon
farmakodinamik maksimum tercapai dan bahwa ampli fi kasi
antikoagulasi yang diinduksi warfarin mungkin tidak terdeteksi. Namun,
Chan dkk. [ 20] menggunakan kombinasi
farmakokinetik-farmakodinamik (PK / PD) model-
Pendekatan ling menunjukkan bahwa desain penelitian ini dapat
mendeteksi interaksi yang meningkatkan dan menurunkan INR dari kontrol.
Selanjutnya dalam analisis pendahuluan menggunakan pendekatan
pemodelan yang dijelaskan oleh Chan dkk. [ 20] kami menemukan bahwa
hanya sekitar 80% dari efek maksimum respon antikoagulan warfarin
dicapai setelah dosis tunggal warfarin 25 mg yang menunjukkan bahwa
desain penelitian cukup sensitif untuk mendeteksi peningkatan dan
penurunan INR. Pertimbangan ini penting karena penelitian ini tidak
mendeteksi perubahan yang signifikan pada respon warfarin ketika
diberikan bersamaan dengan gingko atau bawang putih.
Meskipun tidak ada interaksi yang diamati antara warfarin dan
ginkgo dalam penelitian ini, konstituen ginkgo telah dilaporkan
menghambat dan, secara paradoks, menginduksi sitokrom P450,
tergantung pada desain penelitian [4, 5, 26]. Gurley dkk. [ 27]
melaporkan bahwa ekstrak ginkgo (60 mg, 4 ¥ hari- 1 selama 28 hari)
pemberian pada subjek sehat tidak menyebabkan perubahan dalam
aktivitas CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1 atau CYP2D6 yang dinilai
menggunakan campuran substrat khusus untuk sitokrom individu
(catatan: aktivitas CYP2C9 tidak diselidiki). Baru-baru ini, efek
pemberian bersama ginkgo pada farmakodinamik warfarin (INR)
diselidiki menggunakan uji silang acak terkontrol plasebo double-blind
pada pasien yang mengonsumsi 100 mg ekstrak ginkgo setiap hari
selama 4 minggu. Para peneliti ini menyimpulkan bahwa ginkgo tidak
memengaruhi respons warfarin pada dosis ini [28], tetapi efek ginkgo
pada farmakokinetik.

dari enantiomer warfarin tidak diselidiki. Dalam penelitian ini, dosis
yang direkomendasikan ginkgo tidak mempengaruhi pembersihan
jelas dari enantiomer warfarin, yang menunjukkan bahwa ramuan ini
(pada dosis ini) tidak secara signifikan mempengaruhi aktivitas
CYP1A2, CYP3A4 dan CYP2C9. Penemuan bahwa laju ekskresi urin
S-7-hydroxywarfarin tidak berubah oleh ginkgo (dan jahe) mendukung
pengamatan bahwa ginkgo (dan jahe) tidak mempengaruhi aktivitas
CYP2C9. Pengamatan yang bertentangan mengenai kemungkinan
efek konstituen ginkgo pada sitokrom P450 bisa menjadi konsekuensi
dari variabilitas dalam konsentrasi konstituen ginkgo yang berbeda
yang digunakan dalam studi yang berbeda. Misalnya, ekstrak EGb 761
mengandung kurang dari 5 ppm asam ginkgolat, konstituen yang
diketahui memengaruhi aktivitas CYP in vitro [ 4, 25]. Beberapa in vitro penelitian
yang direkomendasikan. Singkatnya, baik ginkgo atau jahe yang diberikan dalam
telah menunjukkan bahwa konstituen ginkgo (termasuk ginkgolides)
dapat menghambat faktor pengaktifan platelet (PAF) tetapi tidak
adenosin difosfat (ADP) atau agregasi trombosit yang diinduksi asam
arakidonat [8, 29-31]. Selanjutnya, agregasi platelet yang diinduksi
kolagen dihambat setelah infus ekstrak ginkgo ke pasien dengan
arteriosklerosis [32]. Demikian pula, ekstrak ginkgo secara signifikan
mengurangi kolagen tetapi tidak agregasi platelet yang dimediasi PAF
pada subjek sehat, dan pada subjek diabetes tipe 2 yang menelan 120
mg ekstrak ginkgo standar selama 3 bulan [9]. Namun, ada juga bukti
yang menunjukkan bahwa ginkgo tidak mempengaruhi ADP atau
agregasi platelet yang diinduksi kolagen in vitro pada tikus [33]. Dalam
studi prospektif doubleblind, acak terkontrol plasebo pada subjek
sehat, ekstrak ginkgo tidak mengubah aktivitas platelet atau koagulasi
menggunakan tiga dosis berbeda (120, 240 dan 480 mg hari- 1) selama
14 hari [6] yang konsisten dengan temuan penelitian ini pada subjek
sehat. Beberapa interaksi jahe-obat telah dilaporkan dalam literatur.
Serangkaian gingerol sintetis dan analog fenilalkanol ditemukan
menghambat pelepasan serotonin trombosit yang diinduksi asam
arakidonat dan agregasi berdasarkan in vitro belajar dalam darah
manusia [11]. Selain itu, ekstrak jahe telah dilaporkan dapat
menghambat agregasi platelet yang disebabkan oleh asam
arakidonat, epinefrin, ADP atau kolagen berdasarkan in vitro studi
[12-15]. Namun, in vivo, tidak ada efek yang signifikan pada koagulasi
atau respon warfarin ditemukan pada tikus setelah beberapa 100 mg
kg- 1 dosis ekstrak jahe [34]. Ada bukti yang bertentangan terkait
dengan efek konstituen jahe pada trombosit manusia yang
menunjukkan bahwa dosis yang direkomendasikan (kurang dari 5 g)
jahe tidak mempengaruhi agregasi trombosit [16, 35, 36]. Dalam
penelitian ini, tidak ada efek signifikan yang ditemukan pada agregasi
dan koagulasi platelet pada manusia sehat
Interaksi warfarin dengan ginkgo dan jahe
subyek yang menerima dosis harian 3,6 g jahe selama 5 hari.
Tidaklah mengherankan bahwa ada hasil yang bertentangan dari efek jahe dan
ginkgo pada status pembekuan, dan pada farmakokinetik dan farmakodinamik
warfarin, dan untuk interaksi obat herbal secara umum. Terdapat berbagai variabel
yang tidak terkontrol di berbagai studi (termasuk perbedaan dalam jumlah dan
proporsi unsur dalam produk herbal tergantung pada sumber dan persiapannya)
serta perbedaan yang diketahui (termasuk aspek desain studi, populasi studi,
perbedaan spesies) , rejimen dosis variabel) [37]. Namun demikian, dalam
penelitian ini kami telah mencoba untuk mengontrol beberapa variabel ini dan
mencerminkan 'praktek umum yang direkomendasikan' dengan menggunakan
desain studi standar dan produk jamu dengan kualitas yang diketahui pada dosis
produk jamu pada dosis yang direkomendasikan ditemukan untuk mempengaruhi
farmakokinetik atau farmakodinamik baik dari S-warfarin atau R-warfarin pada
manusia, juga tidak mempengaruhi status koagulasi. Temuan ini menunjukkan
bahwa pemberian bersama ginkgo atau jahe pada dosis yang direkomendasikan
tidak mungkin menyebabkan masalah pada orang sehat yang konsisten dengan uji
coba terkontrol baru-baru ini dalam literatur. Signifikansi interaksi jamu-obat pada
pasien usia lanjut yang menerima warfarin atau pada pasien yang memakai dosis
atau kombinasi yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan dari obat-obatan
herbal ini masih belum ditetapkan. Temuan ini menunjukkan bahwa pemberian
bersama ginkgo atau jahe pada dosis yang direkomendasikan tidak mungkin
menyebabkan masalah pada orang sehat yang konsisten dengan uji coba terkontrol
baru-baru ini dalam literatur. Signifikansi interaksi jamu-obat pada pasien lanjut usia
yang menerima warfarin atau pada pasien yang memakai dosis atau kombinasi
yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan dari obat-obatan herbal ini masih
belum ditetapkan. Penemuan ini menunjukkan bahwa pemberian bersama ginkgo
atau jahe pada dosis yang direkomendasikan tidak mungkin menyebabkan masalah
pada orang sehat yang konsisten dengan uji coba terkontrol terbaru dalam literatur. Signifikansi inte
Para penulis mengakui dukungan finansial dari Vincent Fairfax
Family Foundation dan National Health and Medical Research
Council (NHMRC). Dukungan klinis dari staf perawat di Clinical
Trial Centre, Rumah Sakit St Vincent, Sydney diakui.
Referensi
1 Vaes LP, Chyka PA. Interaksi warfarin dengan bawang putih, jahe, ginkgo,
atau ginseng: sifat buktinya. Ann Pharmacother 2000; 34: 1478–82.
2 Birks J, Grimley EV, Van Dongen M. Ginkgo biloba untuk gangguan kognitif dan
demensia. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD003120.
3 McKenna DJ, Jones K, Hughes K. Efikasi, keamanan, dan penggunaan Ginkgo
biloba dalam aplikasi klinis dan praklinis. Alternatif Ther Health Med 2001; 7: 70–86,
88–90.
4 Zou L, Harkey MR, Henderson GL. Efek komponen herbal pada aktivitas katalitik
enzim sitokrom P450 yang diekspresikan cDNA. Life Sci 2002; 71: 1579–89.
5 Shinozuka K, Umegaki K, Kubota Y, Tanaka N, Mizuno H, Yamauchi
J, dkk. Pemberian ekstrak Ginkgo biloba (GBE) meningkatkan gen
Br J Clin Pharmacol 59: 4 431
 X. Jiang et al.
ekspresi sitokrom P-450 hati dan melemahkan efek hipotensi dari nicardipine
pada tikus. Life Sci 2002; 70: 2783–
92.
6 Bal Dit Sollier C, Caplain H, Drouet L. Tidak ada perubahan dalam fungsi trombosit atau
koagulasi yang diinduksi oleh EGb761 dalam studi terkontrol. Laboratorium Clin Haematol
2003; 25: 251–3.
7 Umegaki K, Saito K, Kubota Y, Sanada H, Yamada K, Shinozuka K. Ekstrak ginkgo
biloba secara nyata menginduksi pentoxyresor untuk aktivitas Odealkylase pada tikus.
Jpn J Pharmacol 2002; 90: 345–51.
8 Akiba S, Kawauchi T, Oka T, Hashizume T, Sato T.Efek penghambatan ekstrak
daun Ginkgo biloba L. terhadap stres oksidatif diinduksi agregasi platelet.
Biochem Mol berbagai Int 1998; 46: 1243–8.
9 Kudolo GB, Dorsey S, Blodgett J. Pengaruh konsumsi ekstrak Ginkgo biloba
pada agregasi platelet dan ekskresi prostanoid urin pada subyek diabetes sehat
dan tipe 2. Thromb Res 2002; 108: 151–60.
10 Afzal M, Al-Hadidi D, Menon M, Pesek J, Dhami MS. Jahe: tinjauan etnomedis,
kimia dan farmakologis. Interaksi Obat Metabolisme Obat 2001; 18: 159–90.
11 Koo KL, Ammit AJ, Tran VH, Duke CC, Roufogalis BD. Gingerol dan analog terkait
menghambat pelepasan dan agregasi serotonin trombosit manusia yang diinduksi
asam arakidonat. Thromb Res 2001; 103: 387–97.
12 Srivastava KC. Isolasi dan pengaruh beberapa komponen jahe terhadap
agregasi platelet dan biosintesis eicosanoid. Prostaglandin Leukot Med 1986;
25: 187–98.
13 Srivastava KC. Ekstrak air bawang merah, bawang putih dan jahe menghambat agregasi
platelet dan mengubah metabolisme asam arakidonat. Biomed Biochim Acta 1984; 43:
S335–46.
14 Suekawa M, Yuasa K, Isono M, Sone H, Ikeya Y, Sakakibara I,
dkk. Studi farmakologis tentang jahe. IV. Pengaruh (6) -shogaol pada kaskade
arakidonik. Nippon Yakurigaku Zasshi 1986; 88: 263–9.
15 Srivas KC. Pengaruh ekstrak air bawang merah, bawang putih dan jahe pada
agregasi trombosit dan metabolisme asam arakidonat dalam sistem pembuluh
darah: studi in vitro. Prostaglandin Leukot Med 1984; 13: 227–35.
16 Bordia A, Verma SK, Srivastava KC. Pengaruh jahe (Zingiber of fi cinale Rosc.) Dan
fenugreek (Trigonella foenumgraecum L.) pada lipid darah, gula darah dan agregasi
trombosit pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Prostaglandin Leukot Essent
Fatty Acids 1997; 56: 379–84.
17 Jiang X, Williams KM, Liauw WS, Ammit AJ, Roufogalis BD, Adipati
CC, dkk. Pengaruh St John's wort dan ginseng pada farmakokinetik dan
farmakodinamik warfarin pada subjek sehat. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:
592–9.
18 Naidong W, Lee JW. Pengembangan dan validasi metode kromatografi cair
berkinerja tinggi untuk penghitungan enansiomer warfarin dalam plasma
manusia. J Pharm Biomed Anal 1993; 11: 785–92.
19 Banfield C, O'Reilly R, Chan E, Rowland M. Phenylbutazone– interaksi warfarin
pada manusia: pertimbangan stereokimia dan metabolisme lebih lanjut. Br J Clin
Pharmacol 1983; 16: 669–75.
20 Chan E, McLachlan A, O'Reilly R, Rowland M.Stereokimia aspek interaksi
obat warfarin: penggunaan kombinasi
432 59: 4 Br J Clin Pharmacol
model farmakokinetik-farmakodinamik. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 286–94.
21 Kim JS, Nafziger AN, Gaedigk A, Dickmann LJ, Rettie AE, Bertino JS Jr. Pengaruh
vitamin K oral pada S- dan R-warfarin
farmakokinetik dan farmakodinamik: meningkatkan keamanan warfarin sebagai
probe CYP2C9. J Clin Pharmacol 2001; 41: 715–22. DJ Hitam, Kunze KL,
22 Wienkers LC, Gidal BE, Seaton TL, McDonnell ND, dkk. Warfarin- fl uconazole. II.
Interaksi obat berbasis metabolik: studi in vivo. Obat Metab Dispos 1996; 24:
422–8. Chan E, McLachlan AJ, Pegg M, MacKay AD, Cole RB, Rowland M.
23 Disposisi enansiomer warfarin dan metabolit pada pasien selama beberapa dosis
dengan rac-warfarin. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 563–9.
24 Kaminsky LS, Zhang ZY. Metabolisme P450 manusia dari warfarin. Ada
Pharmacol 1997; 73: 67–74.
25 Breckenridge A, Orme M, Wesseling H, Lewis RJ, Gibbons R. Farmakokinetik
dan farmakodinamik dari enansiomer warfarin pada manusia. Clin Pharmacol
Ther 1974; 15: 424–30. Ohnishi N, Kusuhara M, Yoshioka M, Kuroda K, Soga A,
26 Nishikawa
F, dkk. Studi tentang interaksi antara makanan fungsional atau suplemen makanan
dan obat-obatan. I. Pengaruh ekstrak daun Ginkgo biloba pada farmakokinetik
diltiazem pada tikus. Biol Pharm Bull 2003; 26: 1315–20.
27 Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Cui
Y, dkk. Rasio fenotipik sitokrom P450 untuk memprediksi interaksi herbal-obat
pada manusia. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 276–
87.
28 Engelsen J, Nielsen JD, Hansen KF. Pengaruh Koenzim Q10 dan Ginkgo biloba
pada dosis warfarin pada pasien dengan pengobatan warfarin jangka panjang.
Uji silang acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Ugeskr Laeger 2003; 165:
1868–71. Steinke B, Muller B, Wagner H. Standarisasi biologi ekstrak Ginkgo.
29 Planta Med 1993; 59: 155–60.
30 Lamant V, Mauco G, Braquet P, Chap H, Douste-Blazy L. Penghambatan
metabolisme faktor pengaktifan platelet (PAF-acether) oleh tiga antagonis spesifik
dari Ginkgo biloba. BiochemPharmacol 1987; 36: 2749–52.
31 Nunez D, Chignard M, Korth R, Le Couedic JP, Norel X, Spinnewyn
B, dkk. Penghambatan spesifik aktivasi platelet yang diinduksi PAF-acether oleh BN
52021 dan perbandingan dengan penghambat PAF-acether kadsurenone dan CV
3988. Eur J Pharmacol 1986; 123: 197–205.
32 Koltringer P, Eber O. Agregasi trombosit yang diinduksi kolagen dalam terapi parenteral
menggunakan Ginkgo biloba. Wien Med Wochenschr 1989; 139: 92–4.
33 Umegaki K, Shinozuka K, Watarai K, Takenaka H, Yoshimura M, Daohua P,
dkk. Ekstrak ginkgo biloba melemahkan perkembangan hipertensi pada tikus
hipertensi deoxycorticosterone acetate-salt. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000;
27: 277–82.
34 Weidner MS, Sigwart K. Keamanan ekstrak jahe pada tikus. J Ethnopharmacol
2000; 73: 513–20.
35 AB Lumb. Pengaruh jahe kering pada fungsi trombosit manusia. Thromb
Haemost 1994; 71: 110–1.
36 Verma SK, Singh J, Khamesra R, Bordia A. Pengaruh jahe pada agregasi trombosit
pada manusia. Indian J Med Res 1993; 98: 240–2. Coxeter PD, McLachlan AJ, Duke
37 CC, Roufogalis BD. Jamu-obat
interaksi: pendekatan berbasis bukti. Curr Med Chem 2004; 11: 1513–25.