KELOMPOK II KIMIA MEDISINAL FARMASI SORE 2020:

“ADME DAN UJI FASE KLINIS”

1.ROMAULI TAMBUN_072011006
2.HETTY SITORUS_072011015
3.SEKAR SARI_072011023

1.FAVIPIRAVIR

Sejarah Favipiravir
Favipavir yang juga dikenal sebagai T-705, adalah suatu obat antivirus yang dikembangkan pada
tahun 2014 di Jepang dengan aktivitas melawan banyak virus RNA. Favipiravir adalah obat
antivirus dikembangkan oleh Fujifilm Toyama Chemical, dan Zheijang Hisun Pharmaceutical
produksi.

Obat ini merupakan turunan pyrazinecarboxamide. Dalam percobaan yang dilakukan pada
hewan, Favipiravir menunjukkan aktivitas melawan virus influenza, virus West Nile, virus
demam kuning, virus penyakit kaki-dan-mulut, serta virus flavivirus, arenavirus, bunyavirus, dan
alphavirus lainnya [5], [6]. Aktivitas melawan enterovirus dan virus demam Rift Valley juga
telah dibuktikan. Di Jepang, obat ini awalnya dikembangkan sebagai obat flu. Pada Februari
2020, Favipiravir digunakan di Cina untuk percobaan pengobatan penyakit COVID-19 (novel
coronavirus) yang muncul.

Mekanisme kerja
Mekanisme aksi favipiravir adalah dengan penghambatan selektif RNA polimerase virus
sehingga menghambat sintesis RNA virus (Shiraki dan Daikaku, 2020). Penelitian lain
menunjukkan bahwa favipiravir menginduksi mutasi transversi RNA yang mematikan,
menghasilkan fenotipe virus yang tidak dapat hidup. Favipiravir merupakan prodrug yang
dimetabolisme Human hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) menjadi
bentuk aktifnya, yaitu favipiravir-ribofuranosyl-5′-trifosfat (favipiravir-RTP). Obat ini tersedia
dalam formulasi oral dan intravena. Favipiravir tidak menghambat sintesis RNA atau DNA
dalam sel mamalia dan tidak toksik bagi mereka. Pada tahun 2014, favipiravir disetujui di Jepang
sebagai obat cadangan menghadapi pandemi influenza dan untuk mengobati jenis virus yang
tidak responsif terhadap antivirus saat itu. Saat pandemik COVID-19 ini, pada sebuah uji klinik
terbatas dengan jumlah subyek 80 orang, favopiravir menunjukkan potensi antiviral tehadap
SARS-CoV2 yang lebih baik daripada lopinavir/ritonavir (Dong et al, 2020). Pada bulan Maret
2020, Pemerintah China menyatakan bahwa favipiravir nampaknya efektif untuk mengatasi
COVID-19.

Favipiravir adalah prodrug yang mengalami ribosilasi dan fosforilasi intraseluler menjadi bentuk
aktif favipiravir-RTP. Favipiravir-RTP berikatan dengan dan menghambat RNA- dependent
RNA polymerase (RdRp) virus, mengakibatkan hambatan transkripsi dan replikasi genom
virus3,4 Domain katalitik RdRp tersebut serupa di antara virus-virus RNA, membuat favipiravir
memiliki spektrum antivirus RNA yang luas.

Karena manusia tidak memiliki RdRp, Favipiravir relatif aman digunakan. Akan tetapi
penggunaan favipiravir harus dihindari pada ibu hamil karena berisiko teratogenik dan
embriotoksik.

Farmakologi Favipiravir :

ABSORPSI
Makanan menunda pencapaian kadar puncak favipiravir dalam plasma selama 1,5 jam,
menurunkan Cmax sekitar 50%, dan menurunkan AUC sebanyak 13%. Sekitar 54% favipiravir
terikat protein plasma. Ketersediaan hayati favipiravir hampir lengkap pada 97,6%. 18 Rata-rata
Cmax untuk jadwal dosis favipiravir yang direkomendasikan adalah 51,5 ug/mL. 18

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa favipiravir tersebar luas di tubuh (termasuk otak
besar), kecuali di usus, cecum, dan rambut.

Pada penelitian pada populasi non-Jepang, konsentrasi rata-rata geometris obat dalam air mani
adalah 18,341 mcg/mL pada hari ke-3, dan 0,053 mcg/mL pada hari kedua setelah pengobatan
ketika favipiravir diberikan secara oral kepada 20 subjek pria dewasa yang sehat sebanyak 1200
mg dua kali/hari selama 1 hari diikuti dengan 800 mg dua kali/hari selama 4 hari (1200 mg/800
mg dua kali/hari). Kadar air mani menjadi di bawah batas kuantifikasi (0,02 mcg/mL) pada
semua subjek dalam 7 hari setelah akhir pengobatan. Rasio rata-rata konsentrasi obat dalam
semen dengan plasma adalah 0,53 pada hari ke-3 dan 0,45 pada hari kedua setelah pengobatan.

DISTRIBUSI
Favipiravir terdisitribusi luas di dalam tubuh, termasuk ke trakhea dan paru. Volume distrbusi
Favipiravir yang jelas adalah 15 – 20 L.

METABOLISME
Favipiravir tidak dimetabolisme oleh sitokrom P-450 (CYP), sebagian besar dimetabolisme oleh
aldehyde oxidase (AO), dan sebagian dimetabolisme menjadi bentuk terhidroksilasi oleh
xanthine oxidase (XO). Dalam penelitian yang menggunakan mikrosom hati manusia,
pembentukan hydroxylate berkisar antara 3,98 hingga 47,6 pmol/mg protein/menit, dengan
variasi aktivitas AO antar-individu maksimal 12 kali. Konjugat glucuronate diamati dalam
plasma dan urin manusia sebagai metabolit selain bentuk terhidroksilasi.
EKSKRESI
Favipiravir terutama diekskresikan sebagai bentuk terhidroksilasi ke dalam urin, dan obat yang
tidak berubah dalam jumlah sedikit. Dalam penelitian dosis multipel oral 7 hari 1200 mg + 400
mg pada hari 1, dilanjutkan 400 mg dua kali/hari pada hari ke-2 hingga 6 diikuti oleh 400 mg
sekali/hari pada hari ke-7 pada 6 orang dewasa sehat, rasio ekskresi urin kumulatif dari obat yang
tidak berubah dan bentuk terhidroksilasi masing-masing adalah 0,8% dan 53,1%, selama 48 jam
setelah pemberian terakhir.

UJI FASE KLINIS :

UJI FASE 1
Chen C (2020) melakukan percobaan superioritas prospektif multisenter label terbuka secara
acak di tiga rumah sakit. Responden termasuk 240 pasien dengan pneumonia COVID-19 dari
Rumah Sakit Zhongnan di Universitas Wuhan (n = 120), Rumah Sakit Leishenshan (n = 88) dan
Rumah Sakit Orang Ketiga di Provinsi Hubei (n = 32) dari 20 Februari 2020 hingga 12 Maret
2020. Studi ini membandingkan kemanjuran dan keamanan favipiravir dan arbidol untuk
mengobati pasien COVID-19 pada tingkat pemulihan klinis dalam tujuh hari.

Para pasien dengan hasil CT scan dada dan infeksi COVID-19 yang dikonfirmasi laboratorium,
terdiri dari responden berusia 18 tahun atau lebih tua secara acak yang menerima favipiravir atau
arbidol. Dari 116 kasus dalam favipiravir kelompok fapiviravir terdapat 98 diklasifikasikan
sebagai pasien COVID-19 biasa, 18 pasien COVID-19 kritis, dan 42 pasien COVID-19
menderita hipertensi dan/atau diabetes. Dari 120 kasus dalam kelompok arbidol, pasien COVID-
19 biasa dan kritis adalah 111 dan sembilan masing-masing; 35 dengan hipertensi dan/atau
diabetes. Tingkat pemulihan klinis adalah 51,67% (62/120) pada kelompok arbidol dan 61,21%
(71/116) pada kelompok kelompok favipiravir setelah pengobatan antivirus selama 7 hari (p =
0,1396).
Dengan perbedaan tingkat pemulihan antara dua kelompok adalah 0,0954 (95% CI: -0,0305,
0,2213) untuk pasien biasa dengan COVID-19. 55,86% (62/111) pada kelompok arbidol setelah
terapi selama tujuh hari dan 71,43% (70/98) pada kelompok favipiravir (p = 0,0199). dengan
perbedaan tingkat pemulihan antara dua kelompok 0,1557 (95% CI: 0,0271, 0,2843). Untuk
pasien kritis dengan COVID-19 tingkat pemulihan adalah 0 (0/9) pada kelompok arbidol dan
5,56% (1/18) pada kelompok favipiravir (P = 0,4712), dengan perbedaan tingkat pemulihan
antara dua kelompok 0,0556 (95% CI: -0,0503, 0,1614). Untuk pasien COVID-19 dengan
hipertensi dan/atau diabetes, tingkat pemulihan klinis adalah 51,43% (18/35) pada kelompok
arbidol dan 54,76% (23/42) pada kelompok favipiravir (p = 0,7704), dengan perbedaan tingkat
pemulihan antara dua kelompok 0,0333 (95% CI: -0.1904, 0,2571).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam hal efek samping yaitu uji
fungsi hati (LFT), reaksi gejala kejiwaan dan reaksi saluran pencernaan. Namun, mereka yang
dalam kelompok favipiravir memiliki asam urat serum yang secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan kelompok arbidol (p = 0,0014). Para author menyimpulkan bahwa pada
pasien COVID-19 biasa yang tidak diobati dengan antivirus sebelumnya, favipiravir dapat
dianggap sebagai pengobatan yang disukai karena terapi klinis selama tujuh hari lebih tinggi
tingkat pemulihan dan lebih efektif mengurangi kejadian demam, batuk kecuali beberapa
antivirus terkait efek yang merugikan.

UJI FASE 2
Cai Q et al. (2020) melakukan studi kontrol label terbuka non-acak di bangsal isolasi pusat
penelitian klinis nasional untuk penyakit menular di Shenzhen, Cina dari 30 Januari hingga 14
Februari 2020, untuk pasien dengan terkonfirmasi COVID-19. Penelitian ini bertujuan untuk
membandingkan efek klinis favipiravir dan lopinavir/ritonavir pada pasien COVID-19. Dari 30
Januari, 56 pasien dengan hasil laboratorium terkonfirmasi COVID-19 diskrining, 35 di
antaranya memenuhi syarat untuk kelompok favipiravir dalam penelitian ini.

Sebanyak 91 pasien hasil laboratorium terkonfirmasi COVID-19 yang telah memulai pengobatan
dengan LPV / RTV antara 24 Januari dan 30 Januari 2020 diskrining, 45 di antaranya memenuhi
syarat untuk kontrol lengan penelitian ini. Ditemukan bahwa favipiravir secara independen
terkait dengan penghambatan virus yang lebih cepat dan lebih tinggi. Dalam hal keamanan,
kelompok favipiravir mengalami efek samping yang secara signifikan lebih rendah (Diare,
muntah, mual, ruam, kerusakan hati dan ginjal dan lainnya) dibandingkan dengan yang lain grup
(p <0,001).

Dalam studi percontohan uji coba kontrol non-acak ini, mereka menemukan bahwa favipiravir
menunjukkan secara signifikan efek pengobatan yang lebih baik pada COVID-19 dalam hal
perkembangan penyakit dan penghambatan perkenbangan virus. Karena itu, hasil ini harus
menjadi informasi penting untuk menetapkan standar pedoman pengobatan untuk memerangi
infeksi SARS-CoV-2 / COVID-19.

UJI FASE 3
Uji klinik pada 156 pasien tersebut merupakan fase 3 yang dilakukan secara acak, tersamar
tunggal, terkontrol plasebo, menilai efikasi dan keamanan favipiravir di Jepang pada pasien
COVID-19 dengan pneumonia dengan derajat tidak berat dimulai pada Maret 2020. Titik akhir
utama efikasi adalah waktu untuk terjadinya konversi negatif RNA virus SARS-CoV-2 yang
dapat dideteksi dalam tes RT-PCR, dan waktu terjadinya perbaikan gejala (suhu tubuh, saturasi
oksigen, dan hasil radiologis). Titik akhir utama efikasi dicapai pada 11,9 hari untuk kelompok
favipiravir dan 14,7 hari untuk kelompok plasebo.

Hasil studinya adalah terapi dengan favipiravir untuk pasien COVID-19 dengan pneumonia
dengan derajat tidak berat menunjukkan waktu pemulihan yang lebih singkat secara statistik (p =
0,0136). Tidak ada persoalan keamanan baru yang diamati dalam uji klinik ini.
2.CAPTOPRIL

Farmakodinamik
SRAA adalah suatu mekanisme homeostatik, untuk meregulasi keseimbangan hemodinamik, air,
dan elektrolit. Kerja captopril, secara kompetitif dengan SRAA adalah dengan:

 Menginhibisi enzim angiotensin converting, suatu hidrolase karboksi peptidildipeptida.

Karenanya, mencegah konversi ACE I ke ACE II. Sehingga menurunkan kadar
angiotensin II, suatu vasokonstriktor yang aktif. Akibatnya, sebagai umpan balik, akan
meningkatkan aktivitas renin dalam plasma darah
 Menurunkan sekresi aldosteron, sehingga terjadi peningkatan kalium dalam jumlah
sedikit dalam serum darah dan penurunan natrium dan volume cairan intravaskular
 Menginhibisi deaktivasi bradikinin, sehingga kadarnya meningkat, dan memberikan efek
vasodilatasi
Dengan demikian proses kerja obat captopril, secara keseluruhan akan menurunkan resistensi
vaskular, yaitu arterial di perifer, secara sistemik. Captopril juga membuat peningkatan aliran
darah ginjal, sedangkan GFR biasanya tidak berubah. Cardiac Output dapat meningkat, atau
tidak berubah. Kesemuanya ini akan menurunkan tekanan darah sistolik, diastolik, dan rata-rata.
Captopril juga dapat bekerja untuk menginhibisi angiogenesis tumor, dengan cara menghambat
kerja enzim metaloproteinase pada endotelial sel matrik dan migrasi sel endotelial. Disamping
itu, captopril juga memiliki aktivitas anti-neoplastik, independen terhadap efek obat pada
angiogenesis tumor. Efek kerja obat ini juga meningkatkan kadar enzim aminotransferase serum
secara transien, pada rate yang rendah.

Farmakokinetik
Farmakokinetik captopril adalah onset kerja cepat dan masa kerja yang singkat.

ABSORPSI
Captopril diabsorpsi cepat sekitar 60‒75% pada perut kosong. Makanan akan mengurangi
bioavailabilitas obat sekitar 24% hingga 30%.
Dalam satu jam, dosis tunggal 100 mg captopril per oral, akan mencapai konsentrasi puncak
dalam darah sekitar 800 ng/mL. Penurunan tekanan darah akan terjadi, biasanya maksimal
sekitar 60‒90 menit setelah menelan dosis individu obat ini.
Lama kerja obat berhubungan dengan dosis yang diberikan. Penurunan tekanan darah dapat
progresif. Untuk mencapai efek terapeutik yang maksimal, maka obat perlu dikonsumsi selama
beberapa minggu. Karenanya, edukasikan kepada pasien untuk mengonsumsi obat dengan tidak
terinterupsi, atau menghentikan terapi, tanpa rekomendasi dokter.
DISTRIBUSI
Captopril didistribusikan ke dalam air susu ibu dengan konsentrasi sekitar 1% dari konsentrasi
obat dalam darah maternal. Uji coba pada hewan menunjukkan captopril secara cepat
didistribusikan pada hampir semua jaringan tubuh, kecuali susunan saraf pusat. Captopril terikat
pada plasma protein, terutama albumin, sekitar 25‒30%.

METABOLISME
Metabolisme captopril terjadi di hepar. Metabolit captopril berupa disulfida. Mayoritas metabolit
adalah dimers dari captopril disulfida. Metabolit-metabolit tersebut menjalani proses
interkonversi yang reversibel. Sekitar setengah dari dosis captopril yang diabsorpsi, secara cepat
akan dimetabolisir, terutama menjadi disulfida captopril-sistein, dan dimer sulfida. Diperkirakan
bahwa obat lebih dimetabolisir secara ekstensif pada pasien dengan fungsi ginjal yang rusak,
daripada pasien dengan fungsi renal yang normal.
Waktu paruh biologis terjadi < 2 jam pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal. Waktu
paruh captopril dan metabolitnya berhubungan dengan creatinine clearance. Waktu paruh
meningkat sekitar 20‒40 jam pada pasien dengan creatinine clearance <20 mL/menit. Dapat
lebih lama sekitar 6,5 hari pada pasien dengan anuria.

ELIMINASI
Captopril dan metabolitnya diekskresikan ke urine. Lebih daripada 95% dosis obat yang
diabsorpsi, akan diekskresikan ke urine dalam waktu 24 jam, pada pasien dengan fungsi ginjal
yang normal.
Sekitar 40‒50% dari obat yang diekskresikan ke urine berupa captopril yang tidak berubah.
Sisanya sebagai dimers dari captopril disulfida dan disulfida captopril sistein.
Sekitar 20% dari dosis obat tunggal ditemukan pada feses dalam waktu 5 hari, yang berupa obat
yang tidak diabsoprsi. Obat captopril dapat dieliminasi melalui hemodialisa pada orang dewasa.
Namun, belum diketahui apakah obat ini dapat dieliminasi melalui proses tersebut pada
neonatus, atau anak.

RESISTENSI
Dilaporkan telah terjadi resistensi pada dua pasien terhadap obat captopril, setelah diterapi
selama 12 minggu dengan dosis yang ditingkatkan. [20] Perkembangan resistensi ini,
dihubungkan dengan restorasi terhadap kadar renin dan aldosteron plasma yang awalnya
meningkat. Kendurnya kontrol terhadap hipertensi, setelah beberapa lama, dapat dihubungkan
dengan munculnya kembali mekanisme yang mengakibatkan stimulasi renin yang eksesif.
Resistensi sekunder terjadi pada terapi pasien dengan captopril dalam jangka waktu panjang. Hal
ini terjadi karena tidak adanya volume ekspansi, atau kontrol terhadap tekanan darah yang secara
gradual menurun, yang tidak berhubungan dengan kenaikan berat badan, atau volume darah.

UJI FASE KLINIS :

FASE 1
Reaksi fase I biasanya merubah obat induk menjadi metabolit yang lebih polar dengan
memperkenalkan atau memunculkan suatu gugus fungsional (-OH, -NH2, -SH). Jika sudah
cukup polar, metabolit fase I mudah dieksresikan. Gangguan metabolisme juga dapat terjadi pada
Therapeutic Hypothermia (penanganan hipotermi post cardiact arrest). Kebanyakan
pembentukan enzimatik di dalam tubuh dipengaruhi oleh suhu, hipotermi menyebabkan
penurunan klirens pada obat-obat kardiovaskular yang bergantung pada metabolisme. Enzim
superfamily CYP merupakan mediator utama dari transformasi oksidatif dari molekul exogenus
dan endogenus serta senyawasenyawanya. Ekspresi CYP terjadi pada organ hepatik dan extra-
hepatik, termasuk sistem kardiovaskular. Ekspresi enzim CYP dan produksi
metabolitmetabolitnya berubah pada penyakit kardiovaskular. Perubahan ekspresi CYP juga
ditemukan pada keadaan patologi lainnya, seperti penyakit hepar dan ginjal. CYP pathway
bertanggungjawab pada metabolisme dari sebagian besar obatobatan kardiovaskular. Isoform
CYP penting yang ditemukan untuk biotransformasi obat kardiovaskuler yaitu : CYP3A,
CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, dan CYP1A2

FASE 2
Namun, banyak produk fase I tidak di eliminasi dengan cepat dan mengalami reaksi berikutnya
dengan suatu substrat endogen seperti asam glukuronat, asam sulfur, asam asetat, atau asam
amino berikatan dengan gugus fungsional yang baru untuk membentuk konjugat yang sangat
polar. Reaksi konjugasi atau sintetik ini merupakan ciri utama metabolisme fase II cytocrom P
(CYP) 450, diperkirakan dilalui lebih dari 90% dari semua pengobatan. Induksi dan inhibisi
sistem enzimatik ini membantu memantau interaksi obat-obatan dan juga menggambarkan
karakteristik fungsi genetik yang bervariasi, hal ini menghasilkan perbedaan klinis yang
signifikan dalam metabolisme obat (farmakogenomik).

DAFTAR PUSTAKA
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&cad=rja&uact=8&ved
=2ahUKEwjSkdb-
9r7zAhWXfH0KHfh0AIk4ChAWegQIDRAB&url=https%3A%2F%2Fwww.kalbemed.com%2
Fproduct%2F459&usg=AOvVaw0oXYRj7a3ljhaI4N5wiR3J
https://kalbemed.com/article/show/495
https://farmasetika.com/2020/06/25/dua-uji-klinik-buktikan-favipiravir-avigan-efektif-untuk-
terapi-covid-19/
https://farmasetika.com/2020/06/25/dua-uji-klinik-buktikan-favipiravir-avigan-efektif-untuk-
terapi-covid-19/
https://farmasetika.com/2020/04/25/avigan-favipiravir-bisa-menjadi-obat-covid-19-pertama-di-
dunia/
Katzung Bertram G. et al, 2015, Farmakologi Dasar & Klinik ed.12 vol.1, Jakarta: EGC.

Coons, J. C., & Empey, P. (2017). Drug Metabolism in Cardiovascular Disease. Drug
Metabolism in Diseases, (Cv), 139–156. https://doi.org/10.1016/B978-0-12- 802949-7.00006-7

Doehner, W., Murín, J., Anker, S. D., & Sandek, A. (2013). Liver dysfunction and its nutritional
implications in heart failure. Nutrition, 29(2), 370–378. https://doi.org/10.1016/j.nut.2012.0
6.002