Nama: Rohimatul Khodijah

NIM: 2010247594

Tugas : Kimia Medisinal

Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional
atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi
secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik,
menghasilkan respons biologis yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua
tahap, yaitu:

a. Interaksi molekuler dengan reseptor spesifik Interaksi ini memerlukan afinitas

b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga

timbul respon biologis. 

syarat suatu praobat terhadap reseptor ada 4 yaitu reaktivitas kimia, gugus fungsi, distribusi
elektron dan kemiripan dengan reseptor

1. Reaktifitas kimia

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan
kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-
dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan. ikatan merupakan
penentu reaktvifitas kimianya berdasarkan afinitasnya.

a. Ikatan Kovalen

Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara
bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata
kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal
ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu.
Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil
dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b. Ikatan ion

Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion
yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik- menarik akan makin berkurang bila jarak antar
ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-Dipol

Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan
membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan
dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun
yang rendah.

Contoh: turunan metadon

d. Ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial
dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas
dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi
dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya
dalam satu molekul.Contoh : H2O

e. Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak
bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat
kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan
ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk
senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada
interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai
hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

f. Ikatan hidrofob

Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah
non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar molekul
obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung
melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs).

g. Transfer Muatan

Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus
khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-
menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. Contoh:
komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida

2. Gugus Fungsi

gugus fungsi yang sama dapat memberikan perbedaan efek pada molekul obat yang berbeda.
maka ada beberapa pertimbangan pada gugus fungsi pada suatu obat yaitu

a) Penambahan gugus metil sederhana dapat menghasilkan sejumlah terapimanfaat

tergantung pada molekul obat dan lokasi gugus metil. Ini dapat meningkatkan selektivitas
obat untuk satu target biologis di atas yang lain. Contoh tambahan dapat dilihat
diperbandingan morfin dengan metabolit N-desmethyl-nya. Gugus N-metil alamireli hadir
pada morfin meningkatkan potensinya sekitar empat kali lipat dibandingkanmenjadi N-
desmethylmorphine Akhirnya, penambahan gugus metil dapatsecara sterik memblokir
metabolisme dan dengan demikian meningkatkan durasi kerja molekul obat tertentu.

b). satu kelompok fungsional kadang-kadang dapat melayani dua tujuan yang berbeda. seperti
Gugus metil bethanechol berfungsi untuk meningkatkan selektivitas dan mencegah
metabolisme. Dua gugus orto kloro hadir pada cincin fenil bawah diklofenak memberikan
halangan sterik dan mengunci diklofenak dalam konformasi aktifnya.Selain itu, karena sifat
penarik elektronnya, halogen ini menonaktifkancincin ini dari metabolisme oksidatif dan
memungkinkannya memiliki durasi aksi yang lebih lamadaripada fenoprofen. Akhirnya,
amina utama sefaleksin memberikan stabilitas asamcincin -laktam dan meningkatkan
kemampuannya untuk memasuki bakteri gram negatif. (Schaeffer, 2008)

Ringkasan Poin-Poin Penting yang Perlu Dipertimbangkan Saat Mengevaluasi

kelompok gugus fungsi

1. Setiap atom dalam struktur molekul obat adalah bagian dari sebuah kelompok fungsional
tertentu.

2. Pentingnya gugus fungsi yang diberikan akan bervariasi antar obat molekul dan kelas obat.
3. Gugus fungsi tertentu dapat menghasilkan efek yang berbeda pada molekul obat yang
berbeda.
4.  satu kelompok fungsional memungkinkan untuk melayani lebih dari satu tujuan yang
berbeda pada molekul obat tunggal.
5. Setiap gugus fungsi memiliki efek elektronik, efek kelarutan, dan efek sterik.
6.  suatu gugus fungsi tidak mudah untuk mengubah hanya satu dari properti ini tanpa
mempengaruhi yang lain.
7. Kepentingan relatif dari ketiga properti ini akan bervariasi tergantung pada kelompok
fungsional.
8. Efek elektronik keseluruhan dari gugus fungsi tertentu tergantung pada kemampuannya
untuk berpartisipasi dalam resonansi delokalisasi dan efek induktif intrinsiknya.
9. Beberapa kelompok donor elektron juga dapat bertindak sebagai nukleofil, sedangkan
beberapa kelompok penarik elektron juga dapat bertindak sebagai elektrofil.
10. Dua sifat utama yang berkontribusi pada kelarutan dalam air gugus fungsi adalah
kemampuannya untuk mengionisasi dan kemampuannya untuk berpartisipasi dalam interaksi
ikatan hidrogen.
11. Setiap gugus fungsi memiliki ukuran terbatas atau dimensi sterik yang berkontribusi pada
konformasi keseluruhan dari molekul obat yang diberikan.
12. Efek keseluruhan dari kelompok fungsional yang diberikan bergantung pada gugus fungsi
lain yang berdekatan atau di sekitarnya.
13. Kelompok fungsional dapat diubah untuk memberikan terapi spesifik manfaat
3. Distribusi electron

Medan listrik yang dihasilkan oleh molekul bermuatan atau molekul dengan dipol permanen
dapat menginduksi dipol dalam molekul kedua yang terletak di dekatnya di ruang angkasa.
Kekuatan interaksi tergantung pada dipolmomen molekul pertama dan polarisasi molekul
kedua. Itu berarti ketika sebuah molekul pendonor elektronmolekul (atau gugus) bersentuhan
dengan molekul (atau gugus) penarik elektron, donor dapat mentransfersebagian muatannya
ke akseptor, membentuk kompleks transfer muatan. Dalam kasus intramolekul redistribusi
muatan, ini akan disebut sebagai polarisasi terinduksi, sedangkan redistribusi muatan antara
dua molekul digambarkan sebagai interaksi transfer muatan. Dalam kedua kasus, interaksi
yang dihasilkan adalah selalu menarik dan sangat bergantung pada jarak yang memisahkan
dua molekul, serta pada perbedaanantara potensial ionisasi donor dan afinitas elektron
akseptor. Kelompok donor berisi:-elektron, seperti alkena, alkuna, dan gugus aromatik
dengan substituen penyumbang elektron, atau gugus pra-mengirimkan pasangan elektron
tidak terikat (O, N, S). Gugus akseptor mengandung orbital yang kekurangan elektron,
sepertialkena, alkuna, dan gugus aromatik yang memiliki substituen penarik elektron, dan
proton asam lemah. Gugus pada reseptor yang bertindak sebagai donor elektron, misalnya,
cincin aromatik tirosin atau karboksilatkelompok aspartat. Sistein adalah contoh gugus
penarik elektron, sedangkan histidin, triptofan, danasparagin adalah donor dan akseptor
elektron. Secara umum, jenis interaksi ini dapat berkontribusi sebanyak 2À3 kJ/mo. (Harrold
and Zavod, 2014)

4. kemiripan reseptor

Stereokimia adalah kajian mengenai bagaimana molekul terstruktur dalam tiga dimensi.25,26
Kiralitas adalah suatu subset stereokimia yang unik, dan istilah kiral digunakan untuk
menandakan sebuah molekul yang memiliki satu pusat (atau beberapa pusat) asimetri tiga
dimensi. Konfigurasi molekul jenis ini hampir selalu merupakan fungsi dari karakteristik-
karakteristik ikatan tetrahedral karbon atom yang unik. Kiralitas adalah basis struktural dari
enansiomerisme. Enansiomer (senyawa-senyawa dari bentuk yang berlawanan) adalah
sepasang molekul yang ada dalam dua bentuk yang merupakan gambar cermin satu sama lain
(tangan kanan dan kiri) tetapi tidak bisa ditumpangkan satu sama lain. Dalam semua aspek
lainnya, enansiomer adalah identik. Sepasang enansiomer dibedakan oleh arah dimana, ketika
dilarutkan dalam cairan, mereka memutar cahaya terpolarisasi searah jarum jam
(dextrorotatory, d [+]) atau berlawanan arah jarum jam (levorotatory, l [-]). Ciri-ciri rotasi
yang diobservasi ini, d[+] dan l[-], seringkali tertukar dengan sebutan D dan L yang
digunakan pada kimia protein dan karbohidrat. Karakteristik rotasi dari cahaya terpolarisasi
adalah asal mula istilah isomer optis. Ketika kedua enansiomer muncul dalam proporsi yang
sama (50:50), maka mereka disebut sebagai campuran rasemik. Sebuah campuran rasemik
tidak memutar cahaya terpolarisasi karena aktivitas optis dari masingmasing enansiomer
digagalkan oleh yang lainnya. Konvensi yang paling bisa diterapkan dan tidak ambigu untuk
penandaan isomer adalah klasifikasi sinister (S) dan rektus (R) yang menentukan konfigurasi
absolut pada penamaan senyawa.26 Interaksi molekular yang merupakan fondasi mekanistik
dari farmakokinetik dan farmakodinamik adalah stereoselektif (perbedaan relatif antar
enansiomer) atau stereospesifik (perbedaan absolur antar enansiomer). Hipotesis “gembok
dan kunci” pada aktivitas substrat enzim menekankan bahwa sistem biologis secara inheren
stereospesifik.

Perpanjangan farmakologis dari konsep ini adalah bahwa obat-obatan bisa diharapkan
berinteraksi dengan komponen komponen biologis lainnya dalam sebuah cara geometris
spesifik. Secara farmakologis, tidak semua enansiomer diciptakan sama. Interaksi-interaksi
ikatan obat spesifik, obat-enzim, dan obat-protein sebenarnya selalu secara tiga dimensi
menyulitkan. Enansiomer bisa menunjukkan perbedaan pada absorpsi, distribusi,
pembersihan, potensi, dan toksisitas (interaksi obat). Enansiomer bahkan bisa melawan efek-
efek obat satu sama lain. Pemberian suatu campuran obat rasemik pada kenyataanya mungkin
merepresentasikan dua obat yang secara farmakologis berbeda dengan sifat-sifat
farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda. Kedua enansiomer dari campuran
rasemik bisa memiliki tingkat absorpsi, metabolisme, dan ekskresi yang berbeda serta afinitas
yang berbeda untuk lokasi ikatan reseptor. Meskipun hanya satu enansiomer yang secara
terapeutik aktif, adalah mungkin bahwa enansiomer lainnya berkontribusi terhadap efek
samping. Isomer yang secara terapeutik tidak aktif pada suatu campuran rasemik harus
dianggap sebagai pengotor.

Bentuk molekul obat harus sedemikian rupa sehingga memungkinkan pengikatan ke

situs reseptornya melalui sehingga baru saja dijelaskan. Secara optimal, bentuk obat saling
melengkapi dengan situs reseptor dengan cara yang sama bahwa kunci pelengkap dari
gembok. Lebih jauh lagi, fenomena kiralitas (stereoisomer ) begitu umum dalam biologi
sehingga lebih dari mendapatkan obat yang berguna adalah molekul kiral; yaitu mereka dapat
eksis sebagai pasangan enansiomer. Obat dengan dua pusat asimetris memiliki empat
diastereomer, misalnya efedrin, obat simpatomimetik. Dalam kebanyakan kasus, salah satu
enansiomer ini jauh lebih kuat daripada yang lain enansiomer bayangan cermin,
Mencerminkan kecocokan yang lebih baik dengan reseptor molekul. Jika seseorang
membayangkan situs reseptor menjadi seperti sarung tangan di mana molekul obat harus
sesuai untuk membawa efeknya, jelas mengapa obat "berorientasi kiri" lebih efektif dalam
mengikat reseptor tangan kiri daripada "berorientasi kanan". ” enansiomer.(Thornber and
Shaw, 1977)

Gambar 1. nonsuperimpos bility dari dua stereoisomer carvedilol pada reseptor. "Permukaan
reseptor" telah terlalu disederhanakan. Karbon pusat kiral dilambangkan dengan tanda
bintang. Salah satu dari dua isomer cocok dengan konfigurasi tiga dimensi pengikatan
molekul adrenoseptor sangat baik ( kiri ), dan tiga kelompok, termasuk bagian polar penting
(gugus hidroksil, ditunjukkan oleh garis putus-putus tengah), ikat ke area utama permukaan.
Isomer yang kurang aktif tidak dapat mengarahkan pengikatan ke reseptor (kanan). (Molekul
yang dihasilkan melalui Jmol, penampil Java open-source untuk struktur kimia dalam 3D
(Harrold and Zavod, 2014)
Referensi:

Harrold, M. W. and Zavod, R. M. (2014) “Basic Concepts in Medicinal Chemistry,” Drug

Development and Industrial Pharmacy, 40(7), pp. 988–988. doi:
10.3109/03639045.2013.789908.

Schaeffer, L. (2008) The Role of Functional Groups in Drug-Receptor Interactions, The

Practice of Medicinal Chemistry: Fourth Edition. Elsevier Ltd. doi: 10.1016/B978-0-
12-417205-0.00014-6.

Thornber, C. W. and Shaw, A. (1977) Antihypertensive Agents, Annual Reports in Medicinal

Chemistry. doi: 10.1016/S0065-7743(08)61545-6.