MAKALAH INTERAKSI-INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR

Disusun untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Kimia Medisinal

Disusun Oleh :
Vicania Raisa Rahman
260110170157
SHIFT C 2017

DEPARTEMEN ANALISIS FARMASI DAN KIMIA MEDISINAL

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2018
 Pada umumnya, ikatan antara obat dengan reseptor secara relatif adalah
ikatan yang lemah. Ikatan lemah itu antara lain adalah ikatan polar, ikatan H,
ikatan ionik, ikatan hidrobob atau ikatan van der waals. Ikatan-ikatan tersebut
menghasilkan efek yang reversibel. Dalam hal ini, maka jika ikatan antara obat
dengan reseptor terputus, khasiat dari obat akan menurun. Hal ini akan
menyebabkan obat mempunyai waktu terbatas dalam bertahan di dalam tubuh.
Pada umumnya, ikatan lemah obat dengan reseptor hanya mungkin jika
permukaan dari molekul memiliki struktur komplementer tertentu yang akan
menghasilkan kecocokan antara gugus bermuatan positif atau menonjol di salah
satu permukaan dengan muatan negatif atau rongga di permukaan lain. Ikatan ini
seperti kunci dan gembok (Muchtaridi et al, 2018).
Apabila obat digunakan secara oral, maka agar obat menjadi aktif, obat harus
dapat memenuhi syarat yaitu Lipinski’s Rule of Five. Syarat itu, antara lain
adalah obat memiliki nilai P log yang kurang dari +5, berat molekul obat kurang
dari atau tidak lebih dari 500, tidak lebih dari 10 kelompok akseptor ikatan
hidrogen atau biasa disingkat HBA, dan terakhir adalah tidak lebih dari 5
kelompok donor ikatan hidrogen atau biasa disingkat HBD (Patrick, 2013).

1. Ikatan Hidrogen
Ikatan hidrogen adalah ikatan yang akan terjadi jika hidrogen secara
kovalen terikat pada satu atom elektronegatif dan tertarik ke arah atom
elektronegatif lainnya juga. Dengan kata lain ikatan hidrogen adalah ikatan
diantara atom hidrogen dengan dua atom lainnya yang memiliki sepasang
elektron bebas dengan oktet yang lengkap serta bersifat elektronegatif (Han
dan Zhao, 2011). Atom hidrogen digunakan diantara dua atom elektronegatif,
atom yang berikatan dengan hidrogen secara kovalen adalah donor hidrogen,
sedangkan atom elektronegatif lain adalah akseptor hidrogen (Sumardjo,
2006).
 (Sumardjo, 2006).
Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi struktur dan dinamika dari
banyak senyawa atau materi, seperti alkohol, air, ataupun protein, DNA, dan
protein yang ada pada tubuh manusia (Han dan Zhao, 2011).
Panjang ikatan secara langsung dapat mempengaruhi kekuatan dari
ikatan hidrogen. Apabila ikatan semakin pendek maka ikatan hidrogen akan
semakin kuat. Panjang ikatan hidrogen sekitar 1.2 Å yang menunjukkan
ikatan sangat kuat dengan energi ikatan 25 kkal mol-1. Ikatan ideal tergantung
pada karakteristik dari donor ikatan hidrogen (Han dan Zhao, 2011).
Ikatan hidrogen sering dideskripsikan sebagai interaksi dipol-dipol
elektrostatik. Namun, ikatan ini juga mempunyai sifat ikatan kovalen yaitu
kuat dan menghasilkan jarak interatomik yang lebih pendek dibandingkan
jumlah jari-jari interaksi van der waals (Han dan Zhao, 2011).
Contoh ikatan hidrogen adalah ikatan yang terjadi pada molekul
amonia dan air (H2O). Atom nitrogen elektronegatif mempunyai sedikit
muatan negatif sebagai akibat tarikan atom tersebut pada elektron yang
dipakai juga dengan hidrogen secara kovalen. Apabila molekul amonia dan
molekul air berada pada jarak yang dekat, maka akan terjadi tarikan yang
tidak kuat atau lemah antara atom nitrogen bermuatan negatif dan atom
hidrogen bermuatan positif dari molekul air yang berada di dekatnya. Tarikan
tersebut yang biasa disebut ikatan (Campbell et al, 2002).
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua, yaitu ikatan hidrogen donor dan
ikatan hidrogen akseptor. Ikatan hidrogen donor adalah ikatan yang terjadi
apabila atom elektronegatif mengikat hidrogen, ikatan ini disebut ikatan
hidrogen donor karena mendonorkan hidrogen untuk ikatan hidrogen. Ikatan
ini akan mengakibatkan hidrogen mempunyai parsial dengan muatan positif.
Ikatan hidrogen donor terjadi apabila adanya ikatan antara hidrogen yang
 elektronnya kurang dan atom elektronegatif yang terikat secara kovalen.
Biasanya, ikatan elektronegatif ini adalah nitrogen atau oksigen. Distribusi
elektron dalam ikatan kovalen akan lebih besar ke arah atom yang lebih
elektronegatif karena atom ini mempunyai afinitas yang lebih besar untuk
elektron. Hal ini akan menyebabkan hidrogen mempunyai parsial dengan
muatan positif (Patrick, 2013). Contoh ikatan donor adalah amina, alkohol,
dan fenol (Han dan Zhao, 2011). Adapun yang disebut sebagai ikatan
hidrogen akseptor. Ikatan ini adalah atom elektronegatif atau gugus
fungsional yang menerima ikatan hidrogen. Contoh ikatan ini adalah gugus
karbonil (Han dan Zhao, 2011). Adapun yang dinamakan ikatan hidrogen
flip-flop. Ikatan ini dapat bertindak sebagai akseptor ataupun donor ikatan
hidrogen (Patrick, 2013).
Untuk mendesain suatu obat, maka orang yang mendesain akan
mengeksploitasi ikatan hidrogen agar memperoleh kekhasan. Hal ini dapat
diperoleh interaksi ligan-reseptor yang diatur untuk meninggalkan ikatan
yang kurang disukai dan dapat juga melalui interaksi secara terarah jarak
pendek yang ditentukan yang dapat menguntungkan (Muchtaridi et al, 2018).
Adanya persyaratan terhadap polaritas untuk absorpsi dan permeasi
membatasi jumlah dari ikatan hidrogen dalam molekul obat. Seperti halnya
persyaratan pada The Lipinski’s rule-of-five yang menyatakan bahwa
senyawa akan mempunyai sifat absorpsi atau permeasi yang tidak baik atau
buruk apabila senyawa tersebut mempunyai lebih dari 10 ikatan hidrogen
akseptor atau lebih dari 5 donor ikatan hidrogen (Muchtaridi et al, 2018).

2. Interaksi Van Der Waals

Ikatan van der waals merupakan ikatan yang akan terjadi apabila
adanya interaksi gugus-gugus nonpolar yang berdekatan. Interaksi tersebut
terjadi secara hidrofobik (Sumardjo, 2006).
Interaksi van der waals adalah interaksi yang sangat lemah yang
biasanya memiliki kekuatan 2-4 kJ mol-1. Interaksi ini akan melibatkan
interaksi antara daerah hidrofobik dari berbagai molekul, seperti substituen
alifatik atau kerangka karbon secara keseluruhan. Pada distribusi elektronik
di daerah netral, tidak pernah adanya non polar atau simetris dan selalu ada
area transien dengan banyaknya elektron yang mengarah ke dipol sementara.
Dipol dalam satu molekul dapat menginduksi dipol dalam molekul tetangga,
yang mengarah ke interaksi lemah antara dua molekul. Dengan demikian,
suatu daerah dengan banyak elektron pada satu molekul dapat memiliki daya
tarik untuk daerah dengan sedikit elektron pada molekul lain. Kekuatan
interaksi ini menurun dengan cepat seiring semakin jauh dua molekul
terpisah, menurun ke kekuatan ketujuh dari pemisahan. Oleh karena itu, obat
harus dekat dengan situs pengikatan target sebelum interaksi menjadi penting.
Interaksi Van der waals juga disebut sebagai gaya london. Meskipun
interaksinya lemah secara individual, mungkin ada interaksi antara obat dan
target, sehingga kontribusi keseluruhan interaksi van der waals sering sangat
penting untuk pengikatan obat dan reseptor (Patrick, 2017).

(Patrick, 2017).
Interaksi van der waals merupakan interaksi yang lebih lemah daripada
ikatan hidrogen dan dapat terjadi antara dua daerah hidrofobik dari protein.
Contohnya, interaksi ini dapat terjadi di antara dua kelompok alkil. Semua
rantai samping hidrofobik yang dapat berinteraksi satu sama lain membentuk
ikatan van der waals adalah beberapa asam amino. Asam amino itu antara
lain adalah alanin, valin, leusin, isoleusin, fenilalanin, dan prolin. Sementara
ada juga asam amino yang mungkin memiliki interaksi van der waals, yaitu
antara lain adalah metionin, triptofan, treonin, dan tirosin yang mengandung
gugus fungsi polar (Patrick, 2017).
 Ikatan van der waals merupakan gerakan molekul yang mendekati satu
sama lain. Hal ini menunjukkan tarikan khusus diantara satu sama lain. Hal
ini dianggap penting dalam ikatan antara obat dengan reseptor, namun ikatan
ini tidak sering terjadi dibandingkan ikatan hidrofobik. Ikatan ini bisa terjadi
jika obat dan reseptor sangat sesuai atau sesuai dengan sempurna. Hal ini
hanya terjadi jika enzim asetil kolin esterase berikatan dengan asetil kolin
(Muchtaridi et al, 2018).
Gaya van der waals memiliki peran dalam antara kedua gugus metil
pada N dengan reseptor, dan juga antara metil dari gugus asil dengan reseptor.
Menurut konsep, maka disimpulkan aktivitas dan struktur memiliki hubungan.
Hal ini menunjukkan hubungan yang berbanding terbalik antara ikatan gugus
ini dengan potensi senyawa. Dengan kata lain, potensi senyawa akan
emnurun apabila ikatan gugus ini bertambah besar (Muchtaridi et al, 2018).

3. Interaksi Phi-Phi
Ikatan pi adalah ikatan kovalen. Pembentukan ikatan ini disebabkan
oleh orbital-orbital yang saling tumpang tindih dengan menyamping (Chang,
2005).

(Chang, 2005).
Ikatan pi dibuat dari tumpang tindih dua orbital p pada atom yang
berdekatan. Secara khusus, ikatan alfa memiliki kerapatan elektronnya
sepanjang sumbu ikatan, sementara ikatan pi memiliki kerapatan elektronnya
di atas dan di bawah sumbu ikatan. Kombinasi dari dua orbital pada atom
yang berdekatan yang menciptakan interaksi dalam fase (tanda-tanda orbital
adalah sama) antara dua atom disebut orbital ikatan. Kombinasi yang
menghasilkan interaksi di luar fase (tanda-tanda orbital berlawanan) disebut
orbital anti ikatan. Energi orbital ikatan lebih rendah daripada orbital anti
ikatan. Ada juga orbital yang mengandung pasangan elektron sendiri, yang
bukan ikatan atau anti ikatan. Ini disebut orbital tidak terikat (Anslyn dan
Dougherty, 2006).

(Anslyn dan Dougherty, 2006).

Ikatan pi atau π-interaction adalah ikatan non kovalen intermolekular
yang dalam ikatannya akan melibatkan elektron pi (π). Interaksi yang dapat
terjadi adalah muatan positif akan berinteraksi dengan muatan positif.
Interaksi ini seperti interaksi elektrostatik. Apabila suatu molekul mempunyai
banyak sistem pi (π), maka molekul itu dapat berinteraksi dengan anion,
kation, ataupun molekul lainnya. Contoh molekul itu adalah benzena. Dalam
sistem biologis, ikatan non kovalen yang melibatkan sistem pi (π) sangat
penting. Ikatan ini sangat penting dalam sistem biologis, terutama pada ikatan
antara protein dengan ligan (Anslyn dan Dougherty, 2006).
Ikatan pi-kation atau ikatan π-kation adalah ikatan pi (π) di benzena
dengan kation. Ikatan pi (π) akan semakin kuat apabila muatan elektrostatik
semakin negatif. Adapun yang dinamakan ikatan pi-anion atau ikatan π-anion.
Ikatan ini adalah ikatan pi (π) di benzena. Pada umumnya, ikatan ini
kekurangan elektron pada anion (Anslyn dan Dougherty, 2006).
 A. Contoh ikatan π-kation B. Contoh ikatan π-anion

(Anslyn dan Dougherty, 2006).

Ikatan pi-stacking merupakan ikatan pi (π) di benzena dengan reseptor
yang juga berupa benzena. Interaksi ini disebut interaksi aromatik (Anslyn
dan Dougherty, 2006). Interaksi stacking (juga disebut pi stacking atau pi-pi
stacking) adalah interaksi non-kovalen yang menarik di antara cincin
aromatik yang telah merangsang minat penelitian yang besar, tetapi tidak
sepenuhnya dipahami (Nakano, 2014).

Contoh ikatan π-stacking

(Anslyn dan Dougherty, 2006).
Manfaat dari π-π stacking adalah agar afinitas pengikatan inhibitor
molekul yang kecil ke sakuenzim yang mempunyai kandungan residu
aromatik meningkat. Setelah asam amino aromatik fenilalanin, tirosin,
histidin, dan triptofan dianalisis, hasilnya adalah banyak interaksi yang
dimiliki oleh dimer dari rantai samping mempunyai kegunaan yaitu untuk
penstabilan yang memiliki kemungkinan lebih jauh daripada rata-rata dari
jarak radius interaksi van der waals (Tjoa, 2016).
π-π stacking terjadi dikarenakan bentuk geometri dari molekul. π-π
stacking berperan dalam interaksi diantara protein dengan molekul kecil,
serta biasa ditemukan pada struktur kristal protein. Oleh karena itu, maka
interaksi π-π dan juga π-kation adalah faktor yang penting dalam pembuatan
atau desain suatu obat yang rasional (Tjoa, 2016).
 Hipokromisme akan menyebabkan penurunan dalam penyerapan
cahaya oleh kromofor dalam keadaan teratur (stacking) yang berhubungan
juga apabila dalam keadaan tidak teratur (tidak stacking) (Nakano, 2014).
Kehadiran interaksi pi-stacking umumnya diakui untuk menghasilkan
formasi excimers, yang dicirikan oleh emisi redshift sehubungan dengan
spesies yang tidak berinteraksi. Dengan demikian, hipokromisme dalam
absorpsi adalah emisi redshift yang telah dievaluasi dalam polimer yang
mengandung kromofor berbeda untuk mendapatkan informasi tentang adanya
interaksi susun. Karenanya, penyerapan/emisi dari turunan-turunan
polibenzofulven dicirikan untuk memperoleh informasi tentang tingkat pi
antara gugus kromofor (Nakano, 2014).
Ada bukti bahwa cincin aromatik dapat berinteraksi dengan kelompok
ionik seperti ion amonium kuaterner. Seperti interaksi yang layak jika muatan
positif dari gugus amonium kuaterner mendistorsi awan elektron pi cincin
aromatik untuk menghasilkan momen dipol, di mana wajah cincin aromatik
kaya elektron dan ujung-ujungnya adalah kekurangan elektron. Ini juga
disebut interaksi kation-pi (Patrick, 2017).

4. Interaksi dipol-dipol
Gaya dipol-dipol adalah gaya yang akan terjadi apabila
molekul-molekul polar berinteraksi. Molekul-molekul itu mempunyai
momen dipol. Hal ini didasarkan apabila gaya ini elektrostatik. Gaya ini akan
semakin kuat apabila momen dipol semakin besar (Chang, 2005).
 (Chang, 2005).
Gambar di atas menunjukkan bahwa orientasi molekul yang bersifat
polar dalam padatan. Dalam cairan, molekul-molekul mempunyai
kecenderungan untuk tersusun dengan sedemikian rupa agar interaksi
tarik-menarik yang terjadi dalam keadaan maksimum secara rata-rata (Chang,
2005).
Banyak molekul memiliki momen dipol permanen yang dihasilkan dari
elektronegativitas berbeda dari atom dan kehadiran gugus fungsi. Misalnya,
keton memiliki momen dipol karena elektronegativitas yang berbeda dari
karbon dan oksigen membentuk ikatan karbonil. Situs pengikatan juga
mengandung gugus fungsi, sehingga tidak dapat dihindari bahwa itu juga
akan memiliki berbagai momen dipol lokal. Dimungkinkan untuk momen
dipol dari obat dan situs pengikatan untuk berinteraksi sebagai pendekatan
untuk menemukan suatu obat, menyesuaikan obat sedemikian rupa sehingga
momen dipol menjadi sejajar dan dalam arah yang berlawanan (Patrick,
2017).

(Patrick, 2017).
Obat ditempatkan sedemikian rupa sehingga adanya interaksi
intermolekuler lainnya yang dapat terjadi antara obat dan tempat pengikatan,
maka penyelarasan bermanfaat baik untuk pengikatan obat dengan situs
 pengikatan dan aktivitas suatu obat. Jika tidak, maka pengikatan
obat-reseptor dan aktivitas obat dapat melemah. Contoh efek seperti itu dapat
ditemukan pada obat anti-ulkus (Patrick, 2017).
Kekuatan interaksi dipol-dipol berkurang apabila adanya jarak antara
dua dipol. Ini berarti bahwa kekuatan interaksi dipol-dipol menurun lebih
cepat dibandingkan pada interaksi elektrostatik, tetapi kurang cepat
dibandingkan interaksi van der waals (Patrick, 2017).

5. Ikatan hidrofobik
Ikatan hidrofobik adalah ikatan yang menggabungkan 2 daerah
nonpolar, yaitu daerah pada obat dengan reseptor biologis. Sistem berenergi
tinggal dapat tercipta apabila terjadi ikatan antara obat yang mempunyai
bagian nonpolar dan target obat atau reseptor yang mempunyai bagian
nonpolar (Putra, 2018).
Molekul air akan kacau apabila dua gugus nonpolar yaitu gugus
nonpolar di reseptor dengan gugus nonpolar lipofilik di suatu obat yang
dikelilingi oleh molekul air. Hal ini karena usaha agar dapat bergabung
dengan molekul air lainnya. Apabila kekacauan molekul air meningkat, maka
entropi juga akan meningkat. Hal ini menyebabkan energi bebas menurun
untuk menstabilkan komplek interaksi antara reseptor dengan obat. Interaksi
hidrofobik inilah yang menstabilkan komplek obat dengan reseptor yang
diakibatkan oleh energi bebas komplek obat dengan reseptor yang menurun.
Interaksi ini tepatnya lebih seperti kompensasi dari turunnya energi bebas
dari gugus nonpolar dikarenakan entropi yang meningkat dari molekul air
yang mengelilinginya. Interaksi ini bukanlah gaya atraktif dua gugus
nonpolar saling "larut" (Rollando, 2017).
 (Patrick, 2017).
Interaksi hidrofobik bekerja antara molekul organik nonpolar dan air.
Bagian hidrokarbon dari residu asam amino dalam polipeptida cenderung
berkumpul bersama dalam larutan berair melalui interaksi hidrofobik. Seperti
dalam formasi misel, interaksi hidrofobik berlangsung dengan peningkatan
entalpi dan peningkatan entropi yang lebih besar ( H = + 0,2 - 0,5 kkal
mol-1 dan S = ca. 22 kcal K-1 mol-1. Interaksi hidrofobik menghasilkan
pembentukan gugus organik, dan karenanya harus mencakup beberapa
perubahan negatif dalam entropi (Nishio et al, 1998).
Pada interaksi van der waals, interaksi hidrofobik adalah kelemahan
untuk kekuatannya. Namun pada interaksi antara obat dengan reseptor, total
ikatan hidrofobik adalah hal yang sangat penting pokok. Selain itu, kualitas
efek sterik antara dua molekul merupakan hal yang mempengaruhi seluruh
kekuatan interaksi hidrofobik antara dua molekul (Muchtaridi et al, 2018).
 DAFTAR PUSTAKA

Anslyn, E. V., dan Dennis, A. D. 2006. Modern Physical Organic Chemistry.

California : University Science Books.
Campbell, N.A., Jane, B.R., dan Lawrence, G.M. 2002. Biologi. Jilid 1, Edisi 5.
Jakarta : Erlangga.
Chang, R. 2005. Kimia Dasar : Konsep-konsep Inti. Jilid 1, Edisi 3. Jakarta :
Erlangga.
Han, K.L., dan Guang-Jiu Zhao. 2011. Hydrogen Bonding and Transfer In The
Excited State. Vol 1. United Kingdom : John Wiley & Sons Ltd.
Muchtaridi et al. 2018. Kimia Medisinal : Dasar-dasar Dalam Perancangan Obat.
Edisi Pertama. Jakarta : Prenadamedia Group.
Nakano, T. 2014. π-Stacked Polymers and Molecules: Theory, Synthesis, and
Properties. Jepang : Springer.
Nishio, M., Minoru, H., dan Yoji, U. 1998. The CH/π Interaction: Evidence, Nature,
and Consequences. Kanada : Wiley-VCH, Inc.
Patrick, G. L. 2013. An Introduction to Medicinal Chemistry. Fifth Edition.United
Kingdom : Oxford University Press.
Patrick, G. L. 2017. An Introduction to Medicinal Chemistry. Sixth Edition.United
Kingdom : Oxford University Press.
Putra, E. D. L. 2018. Ikatan Yang Terlibat Pada Interaksi Obat-Reseptor. Diakses
secara online di http://ocw.usu.ac.id/course/download/10140000035-kimi
a-medisinal/fek_310_slide_ikatan_yang_terlibat_pada_interaksi_obat_-_r
eseptor.pdf [Diakses pada tanggal 9 Desember].
Rollando. 2017. Pengantar Kimia Medisinal. Malang : CV. Seribu Bintang.
Sumardjo, D. 2006. Pengantar Kimia : Buku Panduan Kuliah Mahasiswa Kedokteran
Dan Program Strata I Fakultas Bioeksakta. Jakarta : Penerbit Buku
Kedokteran EGC.
Tjoa, E.P. 2016. Pi Stacking Pada N,N-Diethylcinnamamide Terhadap Hdac Inhibitor
Secara In-Silico. Forum Ilmiah, Vol 13 (1).