Pada umumnya, ikatan antara obat dengan reseptor secara relatif adalah ikatan

yang lemah. Ikatan lemah itu antara lain adalah ikatan polar, ikatan H, ikatan ionik,
ikatan hidrobob atau ikatan van der waals. Ikatan-ikatan tersebut menghasilkan efek
yang reversibel. Dalam hal ini, maka jika ikatan antara obat dengan reseptor
terputus, khasiat dari obat akan menurun. Hal ini akan menyebabkan obat
mempunyai waktu terbatas dalam bertahan di dalam tubuh. Pada umumnya, ikatan
lemah obat dengan reseptor hanya mungkin jika permukaan dari molekul memiliki
struktur komplementer tertentu yang akan menghasilkan kecocokan antara gugus
bermuatan positif atau menonjol di salah satu permukaan dengan muatan negatif
atau rongga di permukaan lain. Ikatan ini seperti kunci dan gembok (Muchtaridi et
al, 2018).
Apabila obat digunakan secara oral, maka agar obat menjadi aktif, obat harus
dapat memenuhi syarat yaitu Lipinski’s Rule of Five. Syarat itu, antara lain adalah
obat memiliki nilai P log yang kurang dari +5, berat molekul obat kurang dari atau
tidak lebih dari 500, tidak lebih dari 10 kelompok akseptor ikatan hidrogen atau
biasa disingkat HBA, dan terakhir adalah tidak lebih dari 5 kelompok donor ikatan
hidrogen atau biasa disingkat HBD (Patrick, 2013).

1. Ikatan Hidrogen
Ikatan hidrogen adalah ikatan yang akan terjadi jika hidrogen secara
kovalen terikat pada satu atom elektronegatif dan tertarik ke arah atom
elektronegatif lainnya juga. Dengan kata lain ikatan hidrogen adalah ikatan
diantara atom hidrogen dengan dua atom lainnya yang memiliki sepasang
elektron bebas dengan oktet yang lengkap serta bersifat elektronegatif (Han dan
Zhao, 2011). Atom hidrogen digunakan diantara dua atom elektronegatif, atom
yang berikatan dengan hidrogen secara kovalen adalah donor hidrogen,
sedangkan atom elektronegatif lain adalah akseptor hidrogen (Sumardjo, 2006).

(Sumardjo, 2006).
 Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi struktur dan dinamika dari banyak
senyawa atau materi, seperti alkohol, air, ataupun protein, DNA, dan protein
yang ada pada tubuh manusia (Han dan Zhao, 2011).
Panjang ikatan secara langsung dapat mempengaruhi kekuatan dari
ikatan hidrogen. Apabila ikatan semakin pendek maka ikatan hidrogen akan
semakin kuat. Panjang ikatan hidrogen sekitar 1.2 Å yang menunjukkan ikatan
sangat kuat dengan energi ikatan 25 kkal mol-1. Ikatan ideal tergantung pada
karakteristik dari donor ikatan hidrogen (Han dan Zhao, 2011).
Ikatan hidrogen sering dideskripsikan sebagai interaksi dipol-dipol
elektrostatik. Namun, ikatan ini juga mempunyai sifat ikatan kovalen yaitu kuat
dan menghasilkan jarak interatomik yang lebih pendek dibandingkan jumlah
jari-jari interaksi van der waals (Han dan Zhao, 2011).
Contoh ikatan hidrogen adalah ikatan yang terjadi pada molekul amonia
dan air (H2O). Atom nitrogen elektronegatif mempunyai sedikit muatan negatif
sebagai akibat tarikan atom tersebut pada elektron yang dipakai juga dengan
hidrogen secara kovalen. Apabila molekul amonia dan molekul air berada pada
jarak yang dekat, maka akan terjadi tarikan yang tidak kuat atau lemah antara
atom nitrogen bermuatan negatif dan atom hidrogen bermuatan positif dari
molekul air yang berada di dekatnya. Tarikan tersebut yang biasa disebut ikatan
(Campbell et al, 2002).
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua, yaitu ikatan hidrogen donor dan
ikatan hidrogen akseptor. Ikatan hidrogen donor adalah ikatan yang terjadi
apabila atom elektronegatif mengikat hidrogen, ikatan ini disebut ikatan
hidrogen donor karena mendonorkan hidrogen untuk ikatan hidrogen. Ikatan ini
akan mengakibatkan hidrogen mempunyai parsial dengan muatan positif.
Ikatan hidrogen donor terjadi apabila adanya ikatan antara hidrogen yang
elektronnya kurang dan atom elektronegatif yang terikat secara kovalen.
Biasanya, ikatan elektronegatif ini adalah nitrogen atau oksigen. Distribusi
elektron dalam ikatan kovalen akan lebih besar ke arah atom yang lebih
elektronegatif karena atom ini mempunyai afinitas yang lebih besar untuk
elektron. Hal ini akan menyebabkan hidrogen mempunyai parsial dengan
muatan positif (Patrick, 2013). Contoh ikatan donor adalah amina, alkohol, dan
fenol (Han dan Zhao, 2011). Adapun yang disebut sebagai ikatan hidrogen
 akseptor. Ikatan ini adalah atom elektronegatif atau gugus fungsional yang
menerima ikatan hidrogen. Contoh ikatan ini adalah gugus karbonil (Han dan
Zhao, 2011). Adapun yang dinamakan ikatan hidrogen flip-flop. Ikatan ini
dapat bertindak sebagai akseptor ataupun donor ikatan hidrogen (Patrick,
2013).
Untuk mendesain suatu obat, maka orang yang mendesain akan
mengeksploitasi ikatan hidrogen agar memperoleh kekhasan. Hal ini dapat
diperoleh interaksi ligan-reseptor yang diatur untuk meninggalkan ikatan yang
kurang disukai dan dapat juga melalui interaksi secara terarah jarak pendek
yang ditentukan yang dapat menguntungkan (Muchtaridi et al, 2018).
Adanya persyaratan terhadap polaritas untuk absorpsi dan permeasi
membatasi jumlah dari ikatan hidrogen dalam molekul obat. Seperti halnya
persyaratan pada The Lipinski’s rule-of-five yang menyatakan bahwa senyawa
akan mempunyai sifat absorpsi atau permeasi yang tidak baik atau buruk
apabila senyawa tersebut mempunyai lebih dari 10 ikatan hidrogen akseptor
atau lebih dari 5 donor ikatan hidrogen (Muchtaridi et al, 2018).

2. Interaksi Van Der Waals

Ikatan van der waals merupakan ikatan yang akan terjadi apabila adanya
interaksi gugus-gugus nonpolar yang berdekatan. Interaksi tersebut terjadi
secara hidrofobik (Sumardjo, 2006).
Interaksi van der waals adalah interaksi yang sangat lemah yang biasanya
memiliki kekuatan 2-4 kJ mol-1. Interaksi ini akan melibatkan interaksi antara
daerah hidrofobik dari berbagai molekul, seperti substituen alifatik atau
kerangka karbon secara keseluruhan. Pada distribusi elektronik di daerah netral,
tidak pernah adanya non polar atau simetris dan selalu ada area transien dengan
banyaknya elektron yang mengarah ke dipol sementara. Dipol dalam satu
molekul dapat menginduksi dipol dalam molekul tetangga, yang mengarah ke
interaksi lemah antara dua molekul. Dengan demikian, suatu daerah dengan
banyak elektron pada satu molekul dapat memiliki daya tarik untuk daerah
dengan sedikit elektron pada molekul lain. Kekuatan interaksi ini menurun
dengan cepat seiring semakin jauh dua molekul terpisah, menurun ke kekuatan
ketujuh dari pemisahan. Oleh karena itu, obat harus dekat dengan situs
pengikatan target sebelum interaksi menjadi penting. Interaksi Van der waals
juga disebut sebagai gaya london. Meskipun interaksinya lemah secara
individual, mungkin ada interaksi antara obat dan target, sehingga kontribusi
keseluruhan interaksi van der waals sering sangat penting untuk pengikatan
obat dan reseptor (Patrick, 2017).

(Patrick, 2017).
Interaksi van der waals merupakan interaksi yang lebih lemah daripada
ikatan hidrogen dan dapat terjadi antara dua daerah hidrofobik dari protein.
Contohnya, interaksi ini dapat terjadi di antara dua kelompok alkil. Semua
rantai samping hidrofobik yang dapat berinteraksi satu sama lain membentuk
ikatan van der waals adalah beberapa asam amino. Asam amino itu antara lain
adalah alanin, valin, leusin, isoleusin, fenilalanin, dan prolin. Sementara ada
juga asam amino yang mungkin memiliki interaksi van der waals, yaitu antara
lain adalah metionin, triptofan, treonin, dan tirosin yang mengandung gugus
fungsi polar (Patrick, 2017).
Ikatan van der waals merupakan gerakan molekul yang mendekati satu
sama lain. Hal ini menunjukkan tarikan khusus diantara satu sama lain. Hal ini
dianggap penting dalam ikatan antara obat dengan reseptor, namun ikatan ini
tidak sering terjadi dibandingkan ikatan hidrofobik. Ikatan ini bisa terjadi jika
obat dan reseptor sangat sesuai atau sesuai dengan sempurna. Hal ini hanya
terjadi jika enzim asetil kolin esterase berikatan dengan asetil kolin (Muchtaridi
et al, 2018).
Gaya van der waals memiliki peran dalam antara kedua gugus metil pada
N dengan reseptor, dan juga antara metil dari gugus asil dengan reseptor.
Menurut konsep, maka disimpulkan aktivitas dan struktur memiliki hubungan.
Hal ini menunjukkan hubungan yang berbanding terbalik antara ikatan gugus
 ini dengan potensi senyawa. Dengan kata lain, potensi senyawa akan emnurun
apabila ikatan gugus ini bertambah besar (Muchtaridi et al, 2018).

3. Interaksi Phi-Phi
Ikatan pi adalah ikatan kovalen. Pembentukan ikatan ini disebabkan oleh
orbital-orbital yang saling tumpang tindih dengan menyamping (Chang, 2005).

(Chang, 2005).
Ikatan pi dibuat dari tumpang tindih dua orbital p pada atom yang
berdekatan. Secara khusus, ikatan alfa memiliki kerapatan elektronnya
sepanjang sumbu ikatan, sementara ikatan pi memiliki kerapatan elektronnya di
atas dan di bawah sumbu ikatan. Kombinasi dari dua orbital pada atom yang
berdekatan yang menciptakan interaksi dalam fase (tanda-tanda orbital adalah
sama) antara dua atom disebut orbital ikatan. Kombinasi yang menghasilkan
interaksi di luar fase (tanda-tanda orbital berlawanan) disebut orbital anti ikatan.
Energi orbital ikatan lebih rendah daripada orbital anti ikatan. Ada juga orbital
yang mengandung pasangan elektron sendiri, yang bukan ikatan atau anti ikatan.
Ini disebut orbital tidak terikat (Anslyn dan Dougherty, 2006).

(Anslyn dan Dougherty, 2006).

 Ikatan pi atau π-interaction adalah ikatan non kovalen intermolekular
yang dalam ikatannya akan melibatkan elektron pi (π). Interaksi yang dapat
terjadi adalah muatan positif akan berinteraksi dengan muatan positif. Interaksi
ini seperti interaksi elektrostatik. Apabila suatu molekul mempunyai banyak
sistem pi (π), maka molekul itu dapat berinteraksi dengan anion, kation, ataupun
molekul lainnya. Contoh molekul itu adalah benzena. Dalam sistem biologis,
ikatan non kovalen yang melibatkan sistem pi (π) sangat penting. Ikatan ini
sangat penting dalam sistem biologis, terutama pada ikatan antara protein
dengan ligan (Anslyn dan Dougherty, 2006).
Ikatan pi-kation atau ikatan π-kation adalah ikatan pi (π) di benzena
dengan kation. Ikatan pi (π) akan semakin kuat apabila muatan elektrostatik
semakin negatif. Adapun yang dinamakan ikatan pi-anion atau ikatan π-anion.
Ikatan ini adalah ikatan pi (π) di benzena. Pada umumnya, ikatan ini
kekurangan elektron pada anion (Anslyn dan Dougherty, 2006).

A. Contoh ikatan π-kation B. Contoh ikatan π-anion

(Anslyn dan Dougherty, 2006).

Ikatan pi-stacking merupakan ikatan pi (π) di benzena dengan reseptor
yang juga berupa benzena. Interaksi ini disebut interaksi aromatik (Anslyn dan
Dougherty, 2006). Interaksi stacking (juga disebut pi stacking atau pi-pi
stacking) adalah interaksi non-kovalen yang menarik di antara cincin aromatik
yang telah merangsang minat penelitian yang besar, tetapi tidak sepenuhnya
dipahami (Nakano, 2014).

Contoh ikatan π-stacking

(Anslyn dan Dougherty, 2006).
 Manfaat dari π-π stacking adalah agar afinitas pengikatan inhibitor
molekul yang kecil ke sakuenzim yang mempunyai kandungan residu aromatik
meningkat. Setelah asam amino aromatik fenilalanin, tirosin, histidin, dan
triptofan dianalisis, hasilnya adalah banyak interaksi yang dimiliki oleh dimer
dari rantai samping mempunyai kegunaan yaitu untuk penstabilan yang
memiliki kemungkinan lebih jauh daripada rata-rata dari jarak radius interaksi
van der waals (Tjoa, 2016).
π-π stacking terjadi dikarenakan bentuk geometri dari molekul. π-π
stacking berperan dalam interaksi diantara protein dengan molekul kecil, serta
biasa ditemukan pada struktur kristal protein. Oleh karena itu, maka interaksi
π-π dan juga π-kation adalah faktor yang penting dalam pembuatan atau desain
suatu obat yang rasional (Tjoa, 2016).
Hipokromisme akan menyebabkan penurunan dalam penyerapan cahaya
oleh kromofor dalam keadaan teratur (stacking) yang berhubungan juga apabila
dalam keadaan tidak teratur (tidak stacking) (Nakano, 2014).
Kehadiran interaksi pi-stacking umumnya diakui untuk menghasilkan
formasi excimers, yang dicirikan oleh emisi redshift sehubungan dengan
spesies yang tidak berinteraksi. Dengan demikian, hipokromisme dalam
absorpsi adalah emisi redshift yang telah dievaluasi dalam polimer yang
mengandung kromofor berbeda untuk mendapatkan informasi tentang adanya
interaksi susun. Karenanya, penyerapan/emisi dari turunan-turunan
polibenzofulven dicirikan untuk memperoleh informasi tentang tingkat pi
antara gugus kromofor (Nakano, 2014).
Ada bukti bahwa cincin aromatik dapat berinteraksi dengan kelompok
ionik seperti ion amonium kuaterner. Seperti interaksi yang layak jika muatan
positif dari gugus amonium kuaterner mendistorsi awan elektron pi cincin
aromatik untuk menghasilkan momen dipol, di mana wajah cincin aromatik
kaya elektron dan ujung-ujungnya adalah kekurangan elektron. Ini juga disebut
interaksi kation-pi (Patrick, 2017).
4. Interaksi dipol-dipol
Gaya dipol-dipol adalah gaya yang akan terjadi apabila molekul-molekul
polar berinteraksi. Molekul-molekul itu mempunyai momen dipol. Hal ini
didasarkan apabila gaya ini elektrostatik. Gaya ini akan semakin kuat apabila
momen dipol semakin besar (Chang, 2005).

(Chang, 2005).
Gambar di atas menunjukkan bahwa orientasi molekul yang bersifat polar
dalam padatan. Dalam cairan, molekul-molekul mempunyai kecenderungan untuk
tersusun dengan sedemikian rupa agar interaksi tarik-menarik yang terjadi dalam
keadaan maksimum secara rata-rata (Chang, 2005).
Banyak molekul memiliki momen dipol permanen yang dihasilkan dari
elektronegativitas berbeda dari atom dan kehadiran gugus fungsi. Misalnya, keton
memiliki momen dipol karena elektronegativitas yang berbeda dari karbon dan
oksigen membentuk ikatan karbonil. Situs pengikatan juga mengandung gugus
fungsi, sehingga tidak dapat dihindari bahwa itu juga akan memiliki berbagai
momen dipol lokal. Dimungkinkan untuk momen dipol dari obat dan situs
pengikatan untuk berinteraksi sebagai pendekatan untuk menemukan suatu obat,
menyesuaikan obat sedemikian rupa sehingga momen dipol menjadi sejajar dan
dalam arah yang berlawanan (Patrick, 2017).
 (Patrick, 2017).
Obat ditempatkan sedemikian rupa sehingga adanya interaksi
intermolekuler lainnya yang dapat terjadi antara obat dan tempat pengikatan,
maka penyelarasan bermanfaat baik untuk pengikatan obat dengan situs
pengikatan dan aktivitas suatu obat. Jika tidak, maka pengikatan obat-reseptor dan
aktivitas obat dapat melemah. Contoh efek seperti itu dapat ditemukan pada obat
anti-ulkus (Patrick, 2017).
Kekuatan interaksi dipol-dipol berkurang apabila adanya jarak antara dua
dipol. Ini berarti bahwa kekuatan interaksi dipol-dipol menurun lebih cepat
dibandingkan pada interaksi elektrostatik, tetapi kurang cepat dibandingkan
interaksi van der waals (Patrick, 2017).

5. Ikatan hidrofobik
Ikatan hidrofobik adalah ikatan yang menggabungkan 2 daerah nonpolar,
yaitu daerah pada obat dengan reseptor biologis. Sistem berenergi tinggal dapat
tercipta apabila terjadi ikatan antara obat yang mempunyai bagian nonpolar dan
target obat atau reseptor yang mempunyai bagian nonpolar (Putra, 2018).
Molekul air akan kacau apabila dua gugus nonpolar yaitu gugus
nonpolar di reseptor dengan gugus nonpolar lipofilik di suatu obat yang
dikelilingi oleh molekul air. Hal ini karena usaha agar dapat bergabung dengan
molekul air lainnya. Apabila kekacauan molekul air meningkat, maka entropi juga
akan meningkat. Hal ini menyebabkan energi bebas menurun untuk menstabilkan
komplek interaksi antara reseptor dengan obat. Interaksi hidrofobik inilah yang
menstabilkan komplek obat dengan reseptor yang diakibatkan oleh energi bebas
komplek obat dengan reseptor yang menurun. Interaksi ini tepatnya lebih seperti
kompensasi dari turunnya energi bebas dari gugus nonpolar dikarenakan entropi
yang meningkat dari molekul air yang mengelilinginya. Interaksi ini bukanlah
gaya atraktif dua gugus nonpolar saling "larut" (Rollando, 2017).

(Patrick, 2017).
Interaksi hidrofobik bekerja antara molekul organik nonpolar dan air.
Bagian hidrokarbon dari residu asam amino dalam polipeptida cenderung
berkumpul bersama dalam larutan berair melalui interaksi hidrofobik. Seperti
dalam formasi misel, interaksi hidrofobik berlangsung dengan peningkatan
entalpi dan peningkatan entropi yang lebih besar ( H = + 0,2 - 0,5 kkal mol-1
dan S = ca. 22 kcal K-1 mol-1. Interaksi hidrofobik menghasilkan pembentukan
gugus organik, dan karenanya harus mencakup beberapa perubahan negatif dalam
entropi (Nishio et al, 1998).
Pada interaksi van der waals, interaksi hidrofobik adalah kelemahan untuk
kekuatannya. Namun pada interaksi antara obat dengan reseptor, total ikatan
hidrofobik adalah hal yang sangat penting pokok. Selain itu, kualitas efek sterik
antara dua molekul merupakan hal yang mempengaruhi seluruh kekuatan
interaksi hidrofobik antara dua molekul (Muchtaridi et al, 2018).
 DAFTAR PUSTAKA

Anslyn, E. V., dan Dennis, A. D. 2006. Modern Physical Organic Chemistry.

California : University Science Books.
Campbell, N.A., Jane, B.R., dan Lawrence, G.M. 2002. Biologi. Jilid 1, Edisi 5.
Jakarta : Erlangga.
Chang, R. 2005. Kimia Dasar : Konsep-konsep Inti. Jilid 1, Edisi 3. Jakarta :
Erlangga.
Han, K.L., dan Guang-Jiu Zhao. 2011. Hydrogen Bonding and Transfer In The
Excited State. Vol 1. United Kingdom : John Wiley & Sons Ltd.
Muchtaridi et al. 2018. Kimia Medisinal : Dasar-dasar Dalam Perancangan Obat.
Edisi Pertama. Jakarta : Prenadamedia Group.
Nakano, T. 2014. π-Stacked Polymers and Molecules: Theory, Synthesis, and
Properties. Jepang : Springer.
Nishio, M., Minoru, H., dan Yoji, U. 1998. The CH/π Interaction: Evidence, Nature,
and Consequences. Kanada : Wiley-VCH, Inc.
Patrick, G. L. 2013. An Introduction to Medicinal Chemistry. Fifth Edition.United
Kingdom : Oxford University Press.
Patrick, G. L. 2017. An Introduction to Medicinal Chemistry. Sixth Edition.United
Kingdom : Oxford University Press.
Putra, E. D. L. 2018. Ikatan Yang Terlibat Pada Interaksi Obat-Reseptor. Diakses
secara online di http://ocw.usu.ac.id/course/download/10140000035-kimi
a-medisinal/fek_310_slide_ikatan_yang_terlibat_pada_interaksi_obat_-_r
eseptor.pdf [Diakses pada tanggal 9 Desember].
Rollando. 2017. Pengantar Kimia Medisinal. Malang : CV. Seribu Bintang.
Sumardjo, D. 2006. Pengantar Kimia : Buku Panduan Kuliah Mahasiswa Kedokteran
Dan Program Strata I Fakultas Bioeksakta. Jakarta : Penerbit Buku
Kedokteran EGC.
Tjoa, E.P. 2016. Pi Stacking Pada N,N-Diethylcinnamamide Terhadap Hdac Inhibitor
Secara In-Silico. Forum Ilmiah, Vol 13 (1).