PENGANTAR

Dunia berubah pada malam tahun baru — sekelompok kasus pneumonia yang tidak
diketahui asalnya dilaporkan keluar dari pasar jalanan pada 31 Desember 2019 di Wuhan,
Cina. Sembilan hari kemudian, agen penyebab diidentifikasi sebagai coronavirus yang
kemudian dinamai SARS-CoV-2, dan spektrum klinisnya sebagai penyakit coronavirus 2019
(COVID-19). Virus ini menyebar di udara, sangat menular antara manusia dengan masa
inkubasi yang lama dan berbahaya, dan wabah dengan cepat meningkat dari China ke dunia,
mendorong OrganisasiiKesehataniDuniai (WHO) untuk menyatakan pandemi
padai11iMareti2020. Per 20 Desember 2020 , jumlahikasusiCOVID-
19itelahimencapaiilebihidarii75 juta orang dengan lebih dari 1,6 juta kematian secara global.
Di Indonesia, total kasus mencapai 650 ribu dengan kasus aktif hampir 100 ribu—
terbanyak di Asia Tenggara—dengan total kematian 19.390 atau case fatality rate (CFR)
3,0%.4 Sedikitnya 100 dokter meninggal, menjadikan jumlah kematian tenaga kesehatan
diiIndonesiaisebagai salahisatuiyangitertinggiidiidunia. Kasus indeks nasional diumumkan
pada 2 Maret, ditelusuri dari sebuah restoran di Jakarta Selatan. Sembilan bulan kemudian,
lebih dari 7.000 kasus baru dan lebih dari 150 kematian setiap hari dilaporkan sebagai rata-
rata bergulir tujuh hari di negara itu, tanpa sekali pun ada tanda-tanda melambat atau
membengkokkan kurva.
Sebagai patogen zoonosis baru yang baru-baru ini melintasi penghalang antarspesies,
manusia tidak memiliki kekebalan yang sudah ada sebelumnya yang dapat diandalkan
terhadap SARSCoV-2. Infeksi sebelumnya dari coronavirus manusia (hCoVs)—khususnya
empat hCoV flu biasa yang ada di mana-mana—telah diusulkan untuk menginduksi
kekebalan reaktif-silang dalam respons sel T humoral dan CD4+, tetapi spesifisitasnya
terhadap SARS-CoV-2 kurang jelas. Imunitas nonneutralizing malah dapat membuat respon
imun primer yang salah. Memang, koordinasi yang tidak tepat dan salah antara sel imun
adaptif dan respons bawaan, seperti yang dicirikan oleh badai sitokin yang menghancurkan,
adalah patogenesis utama yang menyebabkan penyakit parah.
Imunitas bawaan (interferon tipe I) dan seluler (sel T) yang rusak adalah ciri khas
COVID-19, dan keduanya diduga sebagai penyebab keparahan di antaraiorangitua, irang
denganipenyakitipenyerta, danipria. Namun, penelitian telahimenunjukkanibahwaiorangiyang
selamat dariiinfeksi SARS-CoV-2 dapat mencapai kekebalan yang bertahan lama, dalam
bentuk titer imunoglobulin G (IgG) penetralisir yang cukup tinggi. Titer antibodi dalam
plasma telah ditemukan stabil sampai setidaknya lima sampai delapan bulan setelah infeksi,
meskipun dengan variasi yang nyata antara orang-orang (seperti yang akan dibahas nanti).
Baru-baru ini, infeksi juga ditemukan menginduksi sel T CD4+ dan CD8+ memori spesifik-
SAR-CoV-2, sel memori B, dan plasmablast IgA homing mukosa.30 Hal ini menunjukkan
adanya antigen imunogenik kuat yang dimiliki oleh virus, yang dapat dimanfaatkan sebagai
epitop untuk memperoleh antibodi penetralisir (NAbs). NAbs ini dapat mengikat virion dan
secara fisik memblokir fusi virus ke sel target, dan berinteraksi dengan komponen imun untuk
melepaskan tindakan efektor yang mengarah pada pembersihan patogen yang dimediasi
antibodi. Dalam SARSCoV-2, epitop NAb ini adalah semua bagian dari protein Spike (S):
domain pengikatan reseptor (RBD), domain terminal-N (NTD), dan bagian subunit S2 yang
dilestarikan.
Ini dikonfirmasi benar juga untuk SARS-CoV-2 di awal pandemi, memungkinkan
untuk memulai produksi vaksin COVID-19. Urutan genetik pertama virus (isolat Wuhan-Hu-
1) telah diposting ke virological.org pada 10 Januari, dan pembuat vaksin di seluruh dunia
mulai mengerjakan epitop S pada hari berikutnya. Kehadiran furin-cleavage site (FCS)—
bagian kecil dari empat asam amino RRAR—di antara subunit S1 dan S2 dari protein SARS-
CoV-2 S ditemukan sebagai faktor unik namun menentukan dari infektivitasnya yang lebih
besar, dibandingkan dengan virus corona sebelumnya. Untungnya, epitop penetral terkuat,
yaitu RBD dari S, relatif sangat terlestarikan dan vaksin yang diarahkan ke epitop ini dapat
mencakup semua strain SARS-CoV-2 yang bersirkulasi.
Dengan demikian, tumit Achilles ditemukan dan konstruksi vaksin dimulai
menggunakan cetak biru epitop S. Ini adalah upaya global yang digalakkan; Pengembangan
vaksin COVID-19 telah mencapai rekor kecepatan dalam sejarah vaksin manusia. Hingga 28
Desember 2020, WHO telah mendaftarkan 222 kandidat vaksin yang sedang dikembangkan,
di antaranya dalam uji klinis dan sebagian besar merupakan desain subunit protein.
Pengembangan vaksin lebih dipercepat dengan tumpang tindih fase uji klinis (1/2 atau 2/3)
dan menjalankan beberapa uji coba fase 3 secara paralel, tanpa mengorbankan integritas
metodologis.
ISI/PEMBAHASAN
Pengenalan Vaksin Moderna
Uji coba COVE fase 3 Moderna, bekerja sama dengan NIAID, mendaftarkan lebih
dari 30.000 peserta di AS. Analisis sementara pertama didasarkan pada 95ikasus,
diimanai90ikasus COVID-19idiamati pada kelompokiplaseboiversusi5 kasusiyangidiamati
pada kelompokimRNA1273, menghasilkaniestimasi titikikemanjuranivaksin 90-5/90 =
94,5% . Titik akhir sekunder menganalisis kasusiCOVID-19iyangiparahidan memasukkan 11
kasus parah dalam analisis sementara pertama ini. Semua 11
kasusiterjadiipadaikelompokiplaseboidanitidak ada padaikelompokiyangidivaksinasiimRNA-
1273, memberikan kemanjuran 100% dalam mencegah penyakit parah. Tidak ada masalah
keamanan signifikan yang dilaporkan sebagaimana dikonfirmasi oleh dewan peninjau
independen.152 Pada tanggal 3 Desember, ketahanan respon imun dari uji coba fase 1
diterbitkan di NEJM, di mana GMT penetralan pada hari ke 119 pada individu yang
divaksinasi melebihi GMT median dalam pemulihan serum, mengkonfirmasi umur panjang
antibodi yang lebih kuat dibandingkan dengan infeksi alami. Moderna juga telah
mendaftarkan percobaan untuk menguji mRNA-1273 pada remaja berusia 12-18 tahun.
Berdasarkan profil kemanjuran dan keamanannya yang sangat baik, sebagaimana
diuraikan dalam pengarahan KomiteiPenasihatiVaksinidaniProdukiBiologiiTerkaiti
(VRBPAC), iFDA AS mengesahkan EUA untuk vaksin Moderna pada 18 Desember.154
Sementara mRNA umumnya paling stabil pada -80 ° C, ramuan khusus mRNA-1273 dan
lapisan LNP-nya memungkinkan penyimpanan pada -20°C, dengan kemungkinan -4°C
selama 30 hari dan pada suhu kamar selama 12 jam. Vaksin ini, bagaimanapun, adalah salah
satu yang paling mahal dari semuanya dengan harga US$ 37 per dosis. Vaksin Moderna telah
diberikan EUA oleh FDA AS pada 18 Desember. Moderna juga telah membuat kesepakatan
untuk memasok vaksin ke Uni Eropa, Kanada, Jepang, dan Qatar, sementara Kementerian
Kesehatan Indonesia memberikan izin penggunaan tetapi rencana pembelian dosis oleh
pemerintah tidak jelas.
Penyimpanan vaksin memerlukan suhu -70°C—yang dianggap sebagai kelemahan
utama dibandingkan dengan vaksin Moderna—tetapi dapat bertahan hingga 5 hari pada suhu
2-8°C. Pfizer telah mengembangkan cold box 10 inci khusus untuk pengiriman termal.
Namun, ini akan menjadi tantangan untuk mendistribusikan vaksin yang harus disimpan pada
-20°C (Moderna) atau atau -70°C (Pfizer). Pfizer telah mengembangkan coolbox pengiriman
khusus tetapi ini akan menjadi biaya tambahan. Kemungkinan vaksin mRNA akan terbatas di
tempat-tempat dengan infrastruktur yang diperlukan di kota-kota besar di Indonesia,
sementara vaksin virus dan vektor yang tidak aktif (terutama AstraZeneca) akan dikirim ke
komunitas perifer. Mungkin juga perlu dipelajari dari pengalaman Sierra Leone, di mana
pembentukan cepat distribusi rantai dingin -60 ° yang diperlukan untuk vaksin vektor virus
Ebola (rVSV-ZEBOV) berhasil mengendalikan epidemi Ebola pada tahun 2017.
Alasan Untuk Induksi Vaksin Moderna
Pepatah mengatakan bahwa 'infeksi alami memberikan kekebalan yang lebih baik
daripada vaksinasi' telah dipegang sebagai kepercayaan lama, termasuk di kalangan
profesional kesehatan. Namun demikian, teknologi vaksin telah berkembang pesat dalam dua
dekade terakhir sehingga hasil ini harus menjadi pengecualian daripada norma. Vaksin
terbaru untuk human papillomavirus46 dan virus varicella zoster47 adalah dua contoh di
mana kekebalan yang diinduksi vaksin jauh lebih unggul daripada infeksi primer. Adapun
SARS-CoV-2, keunggulan kekebalan berbasis vaksin telah terbukti dalam studi
imunogenisitas kandidat vaksin perbatasan: tes antibodi pascavaksinasi menunjukkan anti-S-
IgG penetral yang lebih tinggi dibandingkan dengan plasma konvalesen (akan dibahas lebih
lanjut nanti) .
Menganalisis titer IgG rata-rata mengungkapkan bagaimana vaksin memicu tingkat
NAb yang tinggi secara konsisten di seluruh subjek, sementara infeksi alami menghasilkan
respons imun yang sangat bervariasi. Perbedaan dalam respons imun sesuai dengan gambaran
klinis COVID-19 yang beragam. Hingga 45% infeksi tidak menunjukkan gejala namun 20%
orang tua dirawat di rumah sakit, dan dua pertiga orang berusia> 70 berisiko mengalami
gangguan pernapasan dan kegagalan multi-organ.
Interaksi host-virus sangat kompleks untuk SARS-CoV-2. Virus itu sendiri mampu
menghindari deteksi kekebalan (lihat poin-poin di bawah) dan menyerang banyak organ
melalui reseptor ACE-2 yang ada di mana-mana, dengan tambahan tropisme melalui
koreseptor seperti neuropilin untuk menyerang neuron. Sedangkan untuk inang, studi asosiasi
genome-wide (GWAS) telah mengungkap nuansa genetik halus yang mempengaruhi tingkat
keparahan COVID-19 seperti golongan darah ABO (risiko lebih tinggi pada non-O),
koreseptor virus TMPRSS2, gen yang berkaitan dengan deteksi virus intraseluler (OAS1/
2/3). respon bawaan (gen reseptor interferon, IFNAR, tirosin kinase TYK2), dan perdagangan
sel imun (CCR2, CXCR6). Oleh karena itu, banyaknya faktor penentu perlombaan senjata
antara inang dan virus menyiratkan tidak dapat diandalkannya respons imun terhadap infeksi
alami, dan bahaya bergantung padanya untuk mencapai kekebalan kawanan dalam populasi.
Inaktivasi virus adalah salah satu metode tertua, dicoba dan benar untuk membuat
vaksin, dan telah diterapkan pada berbagai penyakit bakteri dan virus seperti tipus, influenza,
dan virus papiloma manusia. Virus pertama kali ditumbuhkan dalam kultur sel mamalia
sebelum diinaktivasi dengan bahan kimia baik formaldehida atau -propiolakton. Metodenya
sederhana dan relatif mudah, tetapi memakan waktu dan hasil tergantung pada skala kultur,
replikasi virus in vitro, dan persyaratan fasilitas tingkat keamanan hayati 3. Seluruh virion
disajikan, yang mungkin menginduksi non-NAb (dibahas di atas) dan menimbulkan risiko
peningkatan yang bergantung pada antibodi (ADE).
mRNA-1273 diproduksi oleh Moderna dengan dukungan dari US
NationaliInstituteiofiAllergyiand InfectiousiDiseases (NIAID). iVaksiniselesai dalam waktu
45 hari, dengan produksi dimulai satu hari setelah identifikasi pertama urutan SARS-CoV-2
pada 10 Januari. MRNA mengkode antigen S panjang penuh, denganijangkaritransmembran
danisitusipembelahaniS1-S2iyangiutuh, idan dua modifikasi prolin dalam S2 (S-2P)
menstabilkan S yang dihasilkan dalam konformasi prefusinya. Yang terakhir ini penting
untuk meningkatkan imunogenisitas, seperti yang dijelaskan di atas. mRNA-1273
menginduksi respons sel NAb dan T yang kuat pada tikus, termasuk terhadap virus mutan
tipe liar dan D614G.
Studi fase 1 adalah yang pertama memasukkan vaksin COVID-19 ke manusia, yang
merekrut 45 subjek berusia 18-55 tahun, menerima dua dosis dengan jarak 28 hari. Respon
antibodi yang sangat baik terbukti setelah dosis kedua, dengan anti-S IgG GMT mencapai
782.719 untuk dosis 100 g pada hari ke-57 pasca-vaksinasi. Vaksin ini juga menginduksi
respon sel T CD4 miring Th1 yang kuat dan interferon-γ dari sel T CD8. Tidakiadaiefek
sampingiseriusiyangidicatat, idan 100 g dipilih untuk studi fase 3.
Dalam vaksin asam nukleat, konsepnya adalah untuk menyampaikan informasi
genetik alih-alih antigen—mesin transkripsi dan translasi seluler host digunakan untuk
membangun antigen secara intraseluler sebelum diekspresikan melalui presentasi MHC I.
Teknologinya cukup baru, dan tidak ada vaksin asam nukleat yang disetujui di luar COVID-
19. Asam nukleat dapat berupa DNA atau RNA. Vaksin DNA mirip dengan plasmid yang
banyak digunakan untuk pekerjaan biomolekuler, yang dapat diproduksi dalam skala besar
pada bakteri dan sangat stabil, tetapi harus diberikan melalui perangkat khusus, seperti
elektroporator. Vaksin DNA untuk COVID-19 sejauh ini baru mencapai uji coba fase 1,
sementara dua kandidat vaksin RNA telah menyelesaikan studi fase 3. Ulasan ini hanya akan
fokus pada dua vaksin berbasis RNA ini oleh BioNTech/Pfizer dan Moderna.
KESIMPULAN
Pengembangan vaksin COVID-19 bergerak dengan kecepatan melengkung.
Kecepatan semata, kelimpahan modalitas vaksin, dan kemanjuran yang terbukti sejauh ini
membuktikan kemampuan ilmiah yang telah kita capai untuk memerangi pandemi penyakit
menular. Kita juga harus memperhitungkan efisiensi dunia nyata, terutama di Indonesia
dengan populasi yang sangat besar dan infrastruktur yang terbatas. Kelayakan logistik,
distribusi, biaya, ketersediaan pasokan, dan penerimaan vaksin merupakan faktor penting
untuk keberhasilan peluncuran. Badan pengatur juga memegang tanggung jawab besar untuk
memastikan perlindungan bagi mereka yang paling berisiko, termasuk orang tua dan petugas
kesehatan, dan mendekati kekebalan kawanan yang diinduksi vaksin. Vaksin yang efektif dan
efisien pasti akan menjadi peluru perak untuk mengakhiri pandemi. Sementara itu, upaya
mitigasi kesehatan masyarakat perlu kita pertahankan: jaga jarak, pakai masker, hindari
berjamaah di dalam ruangan, dan utamakan ventilasi udara yang baik. Percobaan saat ini
dirancang untuk mengukur pencegahan penyakit; apakah vaksin efektif untuk mencegah
penularan SARSCoV-2 yang tidak berbahaya tidak diketahui. Kita harus tetap waspada
sampai kekebalan populasi dapat tercapai.