Hidrosefalus Kongenital Dalam Praktik Klinis: Pendekatan diagnosis genetik

Abstrak
Hidrosefalus kongenital merupakan kondisi yang sering dan biasa bersifat melumpuhkan.
Etiologi kondisi ini sangat heterogen dan hanya sedikit yang diketahui mengenai penyebab
genetik hidrosefalus kongenital. Sebuah survei retrospektif terhadap pasien hidrosefalus
kongenital primer yang dirujuk ke the Department of Clinical Genetics antara tahun 1985
hingga 2010 oleh perinatologis, ahli saraf anak atau dokter anak. Pasien dengan hidrosefalus
sekunder akibat patologi lain dikeluarkan dari penelitian ini. Kami mengklasifikasikan pasien
dengan hidrosefalus kongenital primer menjadi dua kelompok yaitu: non-syndromic
hydrocephalus (NSH) dan syndromic hydrocephalus (SH). 75 individu memenuhi kriteria
inklusi, terdiri dari 36% (27/75) NSH dan 64% (48/75) SH. Pada 11% (8/75) hidrosefalus
bersifat familial. Penyebab hidrosefalus tidak diketahui pada 81% (61/75), termasuk semua
pasien dengan NSH. Rasio laki-laki dan perempuan dalam subkelompok ini adalah 2,6:1,
menunjukkan X-linked factor selain gen L1CAM. Pada kelompok pasien SH, sebanyak 29%
(14/48) memiliki penyebab hidrosefalus termasuk kelainan kromosom, L1 syndrome,
MardeneWalker syndrome, WalkereWarburg syndrome dan hemifacial microsomia. Kami
melakukan penelitian ini untuk mengevaluasi pengetahuan terkini mengenai etiologi genetik
hidrosefalus kongenital primer dan untuk mengidentifikasi kandidat gen baru atau regulatory
pathways pada hidrosefalus kongenital. Rekomendasi dibuat mengenai evaluasi dan
pemeriksaan genetik pasien dengan hidrosefalus kongenital primer. Kami menyimpulkan
bahwa analisa molekuler dan fungsional lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi
temuan genetik baru dari hidrosefalus kongenital.

Pendahuluan
Hidrosefalus didefinisikan sebagai peningkatan ukuran ventrikel serebral dan/atau
ruang subarachnoid yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi, sirkulasi dan
reabsorbsi cerebrospinal fluid (CSF). Kondisi ini tidak termasuk ventrikulomegali yang
disebabkan oleh atrofi serebral primer. Sebagian besar bentuk hidrosefalus disebabkan oleh
obstruksi aliran CSF. Pada hidrosefalus non-komunikan, lokasi obstruksi terletak di dalam
ventrikel (seperti, aqueduct stenosis) atau di persimpangan antara ruang ventrikel dan
subarachnoid. Hidrosefalus komunikans terjadi akibat obstruksi di dalam ruang subarachnoid
(seperti, venous sinus occlusion). Hidrosefalus non-obstruktif disebabkan oleh produksi CSF
yang berlebihan (seperti, choroid plexus papillomata).
 Fetal cerebral ventriculomegaly ditemukan pada sebagian besar pasien dengan
hidrosefalus kongenital. Gambaran klinis pada bayi dan anak-anak hingga dua tahun berupa
makrosefali, frontal bossing, fontanela anterior yang menonjol, prominent scalp veins, sunset
phenomenon dan peningkatan tonus otot. Orang tua biasanya melaporkan anak dengan makan
yang buruk, irritabilitas dan muntah. Pada anak berusia lebih besar, ukuran kepala mungkin
normal jika ubun-ubun telah menutup. Gejalanya meliputi muntah, nyeri kepala, kehilangan
penglihatan akibat papiledema dan atrofi saraf optik, gangguan kesadaran, fungsi hipotalamus
yang abnormal dan kesulitan berjalan akibat spastik pada tungkai bawah.

Hidrosefalus kongenital menyumbang sekitar 50% dari semua bentuk hidrosefalus.

Etiologi hidrosefalus kongenital sangat heterogen. Sebagian besar bersifat sekunder akibat
infeksi intrauterin, perdarahan intrakranial, trauma, teratogen dan tumor. Hidrosefalus
kongenital juga dapat disebabkan oleh neural tube defects dan malformasi sistem saraf pusat
lainnya. Hidrosefalus kongenital primer terjadi pada 0.2-0.8 per 1000 kelahiran hidup.
Etiologi genetik ditemukan pada sekitar 40% pasien dengan hidrosefalus kongenital seperti
kelainan sitogenetik, monogenic/complex inherited conditions dan kelainan multifaktorial.
Namun, pada sebagian besar kasus penyebab hidrosefalus kongenital primer masih belum
diketahui.

2. Metode penelitian
The local Medical Ethical Committee of the Maastricht University Medical Centerþ
telah menyetujui survei retrospektif ini. Pasien dalam penelitian adalah pasien yang dirujuk
untuk konseling genetik dan diagnostik hidrosefalus kongenital di the Department of Clinical
Genetics of the South-East part of the Netherlands antara tahun 1985 dan 2010. Pasien
dilakukan dievaluasi klinis ulang untuk menentukan hidrosefalus primer, sekunder dan
disgenetik berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi (Tabel 2). Pada 6 pasien dengan
hidrosefalus kongenital tidak dilakukan pemeriksaan radiologi dan/atau otopsi otak sehingga
tidak dapat diikutsertakan dalam penelitian ini. Mayoritas pasien dieksklusikan karena
hidrosefalus dengan penyebab sekunder, terutama neural tube defects. Pasien dengan
hidrosefalus disgenetik akibat gangguan pada perkembangan embrio awal (misalnya
holoprosencephaly, hydrancephaly dan lissencephaly) juga diekslusikan. Selain itu, pasien
dengan kelainan sitogenetik klasik (trisomi 13, 18, 21 dan triploidi) juga diekslusikan.

Pada akhirnya terdapat 75 pasien dalam penelitian ini. Pada pasien kariotipe
konvensional pra atau pascakelahiran dan sejak tahun 2009 ketika genome-wide single
nucleotide polymorphism (SNP) and copy number variation (CNV) analysis diperkenalkan di
departemen kami untuk menyaring ketidakseimbangan kromosom kecil. Pada laki-laki juga
dilakukan analisis mutasi gen L1CAM. Kami secara klinis membagi pasien dengan
hidrosefalus kongenital menjadi dua kategori utama: non-syndromic hydrocephalus and
syndromic hydrocephalus. Non-syndromic hydrocephalus (NSH) didefinisikan sebagai
hidrosefalus kongenital tanpa kelainan kongenital mayor lainnya dan dengan maksimal dua
anomali kongenital minor. Syndromic hydrocephalus (SH) didefinisikan sebagai hidrosefalus
yang disertai setidaknya satu kelainan kongenital mayor (selain major brain malformations)
atau tiga kelainan kongenital minor. Klasifikasi temuan fenotipik sebagai "minor" atau
"mayor" diadaptasi dari Merks et al.

3. Hasil
Berdasarlan definisi untuk Non-syndromic hydrocephalus (NSH) dan syndromic
hydrocephalus (SH) pada 75 pasien ini, sebanyak 36% (27/75) pasien dengan NSH dan 64%
(48/75) pasien dengan SH. Hidrosefalus bersifat familial pada 11% (8/75) pasien sedangkan
81% (61/75) pasien tidak diketahui penyebab hidrosefalus. Rasio laki-laki dan perempuan
dalam subkelompok ini adalah 2,6:1. Pada 75% (56/75) pasien dilakukan kariotipe
konvensional atau molekuler. Analisis mutasi gen L1CAM dilakukan pada 18 pasien laki-
laki. Outcome kehamilan didapatkan sebanyak 27% (20/75) kasus kematian janin yang terdiri
dari 2 kasus keguguran, 10 kasus induced abortions dan 8 kasus stillbirth.

3.1. Fenotipe pada non-syndromic hydrocephalus (NSH)

Semua pasien dengan NSH tidak diketahui penyebabnya. Satu pasien telah
mempengaruhi anggota keluarga laki-laki yang menunjukkan bentuk NSH X-linked. Analisis
mutasi gen L1CAM tidak mengungkapkan adanya mutasi. Secara umum, outcome buruk
meliputi kematian pada 30% (8/27) pasien sebelum usia 1 tahun. Usia para penyintas berkisar
antara 6 hingga 37 tahun. Selain itu pada 14/27 pasien NSH menunjukkan kelainan tambahan
seperti aqueduct stenosis (8/27), corpus callosum agenesis (2/27), septum pellucidum aplasia
(1/27), secondary cerebral atrophy (2/27) dan cerebellar hypoplasia (1/27). Sejumlah kecil
pasien memiliki gangguan neurologis tambahan seperti hipotonia general atau aksial (3/27),
spastik diplegia (1/27) atau kejang (2/27). Keterlambatan perkembangan dan/atau
keterbelakangan mental terjadi pada 2 dari 4 orang selama follow up hingga usia 18 tahun.
Pada beberapa pasien, gangguan minor ditemukan pada mata, kulit, rambut, dan ginjal (Tabel
3).
3.2. Fenotipe pada syndromic hydrocephalus (SH)
Kelompok SH terdiri dari 48 pasien, dimana 29% (14/48) pasien memiliki etiologi
hidrosefalus (Tabel 4).

5 pasien SH memiliki kelainan kromosom: 2 de novo trisomi 9 (Gambar 1A), 1

trisomi parsial familial 9p21.3, 1 de novo unbalanced translocation 46,XY,der(6)t(6;13)
(p25;q34) (Gambar 1B) dan 1 familial unbalanced translocation 46,XY,der(6)t(6;18)
(q26;p11.2). 6 pasien memiliki mutasi pada gen L1CAM (c.76þ5G>A; c.78T>A;
c.778_785del8; c.938T>C; c.1124-1G>C; c.1267C>T) (Gambar 1C). 1 keluarga memiliki
MardeneWalker syndrome (Gambar 1D), 1 pasien memiliki WalkereWarburg syndrome
(Gambar 1E) dengan kerusakan O-glycosylation alpha-dystroglycan dan 1 pasien memiliki
hemifacial microsomia (Gambar 1F). 2 pasien lain dengan SH telah mempengaruhi anggota
keluarga lainnya. Dalam 1 keluarga, seorang pria dan paman dari pihak ibu mengalami
hidrosefalus yang menunjukkan kemungkinan bentuk SH X-linked dengan analisa mutasi gen
L1CAM normal. Dalam keluarga lain X-linked dominant skeletal phenotype ditemukan pada
wanita karier dengan bentuk hidrosefalus yang lethal pada pria yang terkena (Gambar 1G).

Wanita karier memiliki 100% non-random X-inactivation dalam limfosit darah

mereka. X-exome sequencing, segregation analysis dan functional analysis dilakukan untuk
mengidentifikasi cacat gen yang mendasari bentuk sindrom baru hidrosefalus kongenital ini.
Prognosis umum pada 34 pasien dengan SH yang tidak diketahui penyebabnya adalah buruk.
Kematian sebesar 32% (11/34) sebelum usia 1 tahun. Usia para penyintas berkisar antara 2
hingga 53 tahun. Sebanyak 50% (17/34) pasien menunjukkan kelainan tambahan berdasarkan
pemeriksaan radiologi otak meliputi aqueduct stenosis (6/34), corpus callosum agenesis
(8/34), septum pellucidum aplasia (3/34), corticospinal tract abnormalities (1/34), secondary
cerebral atrophy (3/34) dan cerebellar hypoplasia (1/34). Sekitar sepertiga pasien memiliki
gangguan neurologis tambahan seperti hipotonia general atau aksial (3/34), hemiplegia
spastik (2/34) atau kejang (5/34). Keterlambatan perkembangan dan/atau keterbelakangan
mental pada 7 dari 9 orang dengan follow up hingga usia 18 tahun. Sebagian besar pasien
(18/34) memiliki kelainan mata, termasuk gangguan gerakan mata dan gangguan penglihatan.
Abnormalitas tulang dan jari pada 41% (14/34) pasien. Selain itu, 9 pasien memiliki kelainan
genitourinari, seperti agenesis ginjal (3/34), hidronefrosis (2/34) dan mikropenis (2/34). Cacat
jantung bawaan ditemukan pada 5 pasien, termasuk septal defects and supravalvular
pulmonary stenosis. Hernia diafragmatika kongenital ditemukan pada 3 pasien sedangkan 3
pasien lainnya memiliki hernia inguinalis (Tabel 3). Selanjutnya, 2 pasien menderita anemia.
Pada 1 pasien mengalami imunodefisiensi sel T dengan komplikasi berat.

4. Pembahasan
4.1. Definisi dan klasifikasi hidrosefalus
Mendefinisikan serta mengklasifikasikan hidrosefalus secara akurat merupakan suatu
tantangan yang telah menjadi perdebatan selama bertahun-tahun. Diskusi terutama berfokus
pada masuk atau tidaknya atrofi serebral dan perbedaan antara bentuk primer dan disgenetik
hidrosefalus kongenital dengan adanya malformasi sistem saraf pusat utama lainnya.
Pemisahan atrofi serebral dari definisi hidrosefalus masih kontroversial karena hidrosefalus
dan atrofi serebral terkadang ditemukan berdampingan secara independen dalam entitas klinis
yang sama. Masalah yang sama pada malformasi sistem saraf pusat disertai hidrosefalus
kongenital. Perbedaan yang jelas antara bentuk en disgenetik primer hidrosefalus kongenital
tidak selalu ada dalam kasus ini. Misalnya, gangguan silia yang mempengaruhi
perkembangan serebelar dapat menyebabkan hidrosefalus pada saat yang bersamaan. Contoh
lain adalah diskusi nosologis tentang MardeneWalker syndrome yang mungkin akan berlanjut
sampai defek gen yang mendasarinya diketahui. Dandy-Walker malformation dengan
hidrosefalus pada sindrom ini dapat menyebabkan atrofi serebral dan serebelum. Sehingga,
malformasi otak dapat bersifat primer, sekunder atau terkait satu sama lain. Diskusi lebih
lanjut diperlukan untuk mencapai konsensus pada titik-titik kritis ini. Kurangnya definisi
akhir dan klasifikasi hidrosefalus merupakan batasan penting bagi penelitian ini. Hal tersebut
membuat kriteria inklusi dan ekslusi kami dapat diperdebatkan dan membawa potensi risiko
bias seleksi.
4.2. Pendekatan diagnostik umum untuk hidrosefalus kongenital
Evaluasi genetik hidrosefalus kongenital dimulai dengan riwayat medis rinci,
pemeriksaan fisik dan imaging otak dengan keterlibatan ahli saraf anak, dokter anak dan ahli
genetika klinis (Gambar 2). Langkah pertama adalah membuat perbedaan klinis antara bentuk
hidrosefalus kongenital primer, sekunder dan disgenetik (Tabel 2) dan diagnosis banding
yang tepat. Penelitian ini berfokus secara eksklusif pada bentuk utama dari SH/NSH.
Tergantung pada adanya temuan klinis tambahan, dapat dikatagorikan menjadi NSH (tidak
ada anomali mayor dan 2 anomali minor) atau SH (1 anomali mayor dan >2 minor).
Pendekatan diagnostik genetik berbeda secara substansial antara kedua kelompok.
4.3. Evaluasi genetik Non-syndromic hydrocephalus
Sejauh ini, sindrom L1 adalah penyebab genetik tersering hidrosefalus kongenital
yang menyumbang sekitar 5-10% laki-laki dengan hidrosefalus kongenital. Sindrom L1
disebabkan oleh mutasi pada gen molekul adhesi sel saraf L1 (L1CAM) pada Xq28.
Spektrum fenotipik bervariasi dan terdiri dari NSH dan SH: X-linked hydrocephalus dengan
stenosis aqueduct of Sylvius (HSAS), MASA syndrome (Mental retardation, Aphasia,
Spastic paraplegia dan Adducted thumbs), X-linked complicated hereditary spastic
paraplegia type 1 dan X-linked complicated corpus callosum agenesis. Analisa mutasi gen
L1CAM harus dilakukan pada semua laki-laki dengan NSH. Karena hidrosefalus ditemukan
pada sekitar 5% wanita karier, analisis mutasi gen L1CAM juga harus dipertimbangkan pada
wanita (ringan) yang terkena, terutama jika terdapat riwayat keluarga dengan aqueduct
stenosis of Sylvius, corpus
callosum agenesis atau adducted thumbs
Pada pasien dengan NSH array-based comparative genomic hybridization (CGH) atau
single nucleotide polymorphism (SNP) array CNV analysis dapat dipertimbangkan untuk
menilai small chromosomal imbalances. Namun, prevalensi varian nomor salinan patogen
pada pasien NSH sejauh ini tidak diketahui dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

4.4. Evaluasi genetik dari syndromic hydrocephalus

Kelainan sitogenetik tersering pada SH meliputi (mosaic) trisomi 9, 9p, 13 dan 18
serta (mosaic) triploidi. Sejak pengenalan genome-wide CNV analysis menggunakan
microarray
platforms, beberapa penyimpangan kromosom kecil lainnya telah dilaporkan pada pasien SH.
Secara khusus, delesi parsial 6p terminal lebih sering ditemukan. Gambaran klinis termasuk
Axenfeld-Rieger anomaly, gangguan pendengaran, penyakit jantung bawaan, anomali gigi,
developmental delay dengan wajah yang khas (Gambar 1B). Maclean dkk. (2005)
melaporkan seorang anak dengan 6pter microdeletion arising yang timbul dari translokasi de
novo (6;18)(p25.1;p11.2) termasuk FOXC1, FOXF2 dan FOXQ1 forkhead gene cluster pada
6p25. Anomali sistem saraf pusat meliputi hidrosefalus dan hipoplasia otak kecil, batang otak
dan corpus callosum dengan developmental delay ringan sampai sedang. Mutasi pada gen
FOXC1 ditemukan pada pasien dengan Axenfeld-Rieger syndrome dan pada Dandy-Walker
syndrome. Dandy-Walker syndrome didefinisikan sebagai tidak adanya sebagian atau
keseluruhan dari cerebellar vermis dan cystic dilatation fourth ventricle, sering disertai
dengan hidrosefalus kongenital.
Pada pasien SH tanpa sindrom yang dikenali, array platforms combining SNP dan
CNV analysis memungkinkan deteksi disomi uniparental (sebagian) atau regions of
homozygosity (ROH). Kami lebih memilih untuk menggunakan kedua Teknik tersebut,
terutama pada pasien dengan dugaan hidrosefalus kongenital autosomal resesif. Pemeriksaan
terkadang mengarah pada identifikasi gen penyebab penyakit. Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification (MLPA) analysis tetap menjadi pemeriksaan penting serta murah untuk
secara langsung mengkonfirmasi dugaan klinis (subtelomer) mikrodelesi atau duplikasi.
Kariotipe konvensional masih dapat berguna untuk menyelidiki kelainan kromosom mosaik
(<30%) dan kemungkinan inversi (de novo) atau translokasi di mana breakpoint berpotensi
mengganggu gen atau mengganggu gen tetangga.
Sindrom L1 harus disingkirkan pada setiap pria dengan SH. Vos dkk. (2010)
melakukan screening terhadap 60 pasien dengan sindrom L1 tanpa mutasi gen L1CAM
menggunakan high density X-chromosome specific array-based CGH. Sebelas CNV
diidentifikasi mengandung gen kandidat yang diekspresikan di otak (termasuk gen GDI1).
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran potensial gen-gen ini pada X-
linked SH. Beberapa keluarga lain dengan X-linked SH telah diketahui. Rasio laki-laki-
perempuan yang tinggi dalam kohort kami (2.6:1) menunjukkan kemungkinan keterlibatan
gen X-linked selain L1CAM. Gen kandidat hidrosefalus kongenital pada laki-laki seperti
OFD1, AP1S2 dan HDAC6 yang masing-masing terlibat dalam orofaciodigital syndrome
type I, X-linked mental retardation dan X linked dominant chondrodysplasia. SH sebaliknya
terutama diwariskan secara resesif autosomal. Hidrosefalus kongenital terkadang dijelaskan
dalam berbagai kelainan genetik lainnya. Pada 21% (7/34) pasien dengan gambaran klinis SH
memiliki VACTERL-H yang mana spektrum fenotip dari hubungan VACTERL-H luas dan
masih kurang dipahami. Hemifacial microsomia dan Fanconi anemia menunjukkan banyak
gejala yang tumpang tindih termasuk defek vertebral, gastrointestinal, jantung dan
ekstremitas. Hubungan kondisi ini dan VACTERL-H telah dijelaskan dalam literatur seperti
yang disarankan sebelumnya oleh Faivre yang menyarankan bahwa kerusakan kromosom
harus dipertimbangkan pada pasien dengan hidrosefalus kongenital dan kelainan tambahan
dari VACTERL-H.
Gangguan metabolik tidak boleh diabaikan sebagai salah satu penyebab hidrosefalus.
Mengingat pewarisan resesif autosomal, harus dipertimbangkan secara khusus pada pasangan
saudara yang terkena. Gangguan metabolik lebih mungkin menyebabkan hidrosefalus
postnatal. Hidrosefalus kongenital adalah gambaran umum pada glycosylation defects seperti
muscular dystrophydystroglycanopathies, termasuk WalkereWarburg syndrome. Gangguan
metabolik lain terkait hidrosefalus kongenital termasuk mucopolysaccharidoses, alpha-
mannosidosis dan Smith-Lemli-Opitz syndrome. Pemeriksaan metabolik pada pasien SH
setidaknya harus mencakup penilaian creatine kinase (CK) dan laktat, plasma cholesterol
metabolites, urinary mucopolysaccharides dan isoelectric berfokus pada sialotransferrine

4.5. Perspektif masa depan

Teknologi sekuensing generasi yang akan datang dengan cepat mengubah bidang
diagnostik genetik. Saat ini, sekuensing seluruh exome dan/atau genom masih terlalu mahal
untuk digunakan secara luas. Analisis sejumlah besar data yang dihasilkan untuk menafsirkan
berbagai varian genetik yang tidak terklasifikasi akan menjadi tantangan besar. Targeted X-
exome sequencing dapat menjadi pilihan pada pria dengan hidrosefalus kongenital, terutama
dengan riwayat keluarga yang positif. Bukti literatur menunjukkan bahwa gangguan cilia
mungkin memainkan peran penting dalam hidrosefalus kongenital. Cilia adalah organel
berbasis mikrotubulus yang memanjang dari permukaan hampir setiap sel dalam tubuh
manusia (misalnya di ependyma ventrikel serebral) dan mampu mendorong cairan. Karena
sel ependymal bersilia memainkan peran penting dalam kontrol homeostasis cairan
serebrospinal di otak, defek cilia dapat menyebabkan hidrosefalus. Dua mekanisme cilia-
related disease telah diidentifikasi dalam pembentukan hidrosefalus:
A. defek pada transpor protein melintasi batas kompartemen cilia yang menyebabkan
gangguan cilia disertai produksi CSF yang berlebihan dan dismotilitas silia. B. ependymal
yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan obstruksi CSF. Spektrum fenotipik gangguan silia
meliputi cerebellar hypoplasia, retinopathy, polycystic kidneys, liver cysts, polydactyly,
obesity, leftright asymmetry, situs inversus, infertility and (sometimes) hydrocephalus.
Sampai saat ini, lebih dari 100 gen cilia manusia telah terdeteksi. Heterogenitas genetik
gangguan cilia memperumit diagnosis saat ini. Implementasi sekuensing exome seluruh
genom dalam waktu dekat akan memungkinkan kami untuk menghasilkan data mengenai
berbagai gen cilia yang diketahui dalam satu percobaan. The Ciliary Proteome Database
dapat menjadi instrumen yang membantu untuk menafsirkan data ini.

4.6. Prognosis
 Prognosis anak dengan hidrosefalus kongenital sangat bervariasi tergantung pada
penyebab hidrosefalus, malformasi terkait dan waktu serta keberhasilan tatalaksana bedah.
Tingkat kematian bervariasi dari 5% sampai 15%. Sekitar 40% anak dengan hidrosefalus
kongenital mengalami gangguan kognitif, mulai dari retardasi ringan hingga berat. Derajat
gangguan kognitif tidak selalu berhubungan dengan lingkar kepala atau keparahan
hidrosefalus. Masalah motorik ditemukan pada 30% anak dengan hidrosefalus kongenital,
yang setengahnya menggunakan kursi roda. Keterlambatan pengobatan merupakan faktor
risiko penting outcome yang buruk.

4.7. Risiko kekambuhan

Risiko kekambuhan pada pasien sporadis dengan NSH rendah yakni sekitar 4% pria
dan 2% wanita. Namun, ketika NSH bersifat familial, risiko kekambuhan meningkat secara
dramatis, tergantung pada cara pewarisan. Bentuk familial NSH X-linked memiliki risiko
kekambuhan 50% pada keturunan laki-laki dari karier perempuan. Anak perempuan memiliki
peluang 50% menjadi karier dengan risiko rendah (<5%) memiliki manifestasi klinis
hidrosefalus kongenital. Pada pasien sporadis dengan SH, risiko kekambuhan tergantung
pada pola pewarisan sindrom yang dicurigai. Pada pasien SH dengan hidrosefalus yang tidak
diketahui penyebabnya, perkiraan risiko kekambuhan adalah 5%. Pada familial SH, risiko
kekambuhan tergantung pada pola pewarisan berdasarkan silsilah (Gambar 2).

5. Kesimpulan
Kita dapat menyimpulkan bahwa penyebab genetik hidrosefalus kongenital sebagian
besar masih belum diketahui. Penelitian retrospektif ini memberikan bukti bentuk
hidrosefalus kongenital baru secara genetik. Kami merekomendasikan analisis mutasi gen
L1CAM dan genome-wide SNP/CNV analysis pada setiap pasien dengan hidrosefalus
kongenital. Selain itu, pemeriksaan metabolik, kariotipe konvensional dan pemeriksaan
kerusakan kromosom harus dipertimbangkan pada pasien dengan bentuk SH yang tidak
diketahui. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi defek gen yang
mendasari bentuk (non-) syndromic congenital hydrocephalus.