sampel (dikategorikan menjadi <65 atau> 65), jenis kelamin (<atau> 50% laki-laki), pembagian

sampel (yaitu, rawat inap versus rawat jalan), dan durasi tindak lanjut. Efek moderat
didefinisikan sebagai ukuran efek rata-rata yang berbeda secara signifikan antara subkelompok
(p <0,05) dan adanya penurunan varians dalam-subkelompok dibandingkan dengan varian antar-
subkelompok.

3.5.3. Bias publikasi

Bias publikasi kemungkinan sangat mempengaruhi meta-analisis penelitian tentang

kematian disebabkan sering kali kurang kuat untuk mendeteksi hasil yang signifikan karena
ukuran sampel yang besar diperlukan untuk memiliki tingkat kejadian yang cukup (yaitu,
kematian). Berbagai ukuran bias publikasi dinilai untuk setiap analisis. Rosenthal's classic fail-
safe N menghitung untuk memperkirakan jumlah penelitian tambahan dengan hasil yang tidak
signifikan yang akan diperlukan untuk membatalkan temuan saat ini. Ukuran korelasi Begg dan
Mazumdar digunakan untuk menilai tingkat korelasi antara ukuran efek standar dan efek dari
standar error [16,17]. Ketika terdapat bias publikasi, standar error yang tinggi, mungkin terkait
dengan penelitian kecil, diasumsikan terkait dengan ukuran efek yang lebih besar. Namun, tes ini
cenderung memiliki kekuatan yang rendah kecuali bias substansial ditampilkan [18,19]. Oleh
karena itu, estimasi regresi linier Egger juga diperiksa [19,20] dengan memeriksa nilai aktual
dari ukuran efek dan ketepatannya, bukan tingkatanya saja. Meta-Analisis komprehensif versi
2.0 [21] digunakan untuk analisis. STATA versi 12.0 (Stata Corp LP, College Station) digunakan
untuk pembuatan plot.

4. Hasil

4.1. Pencarian literatur

Sebanyak 67 penelitian diidentifikasi berpotensi sesuai dengan analisis saat ini berdasarkan
judul dan/atau abstrak. Setelah meliha penelitian yang lengkap, 18 penelitian memenuhi kriteria
inklusi penuh untuk satu atau lebih dari analisis ini. Lihat Gambar 1 untuk flow diagram
pemilihan penelitian dan alasan ekslusi.

Dari penelitian yang termasuk dalam meta-analisis, delapan artikel didasarkan pada
penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat, sedangkan studi lain dilakukan di Jepang (N = 1),
Belanda (N = 2), Jerman (N = 2), Spanyol (N = 2), Swiss (N = 1), Norwegia (N = 2), dan Italia
(N = 1). Secara total, hasil multivariat dengan semua penyebab kematian pada 5629 sampel
(3488 untuk perkiraan univariat saja) dan hasil multivariat mortalitas kardiovaskular pada 1696
sampel yang dianalisis. Perhatikan bahwa total ini mencakup sampel independen daripada
jumlah total penelitian yang disertakan untuk menjelaskan sampel yang tumpang tindih. Untuk
sampel yang tumpang tindih, penelitian yang melaporkan ukuran sampel yang lebih besar
digunakan untuk menghitung jumlah total sampel. Ukuran sampel berkisar dari n = 111 hingga n
= 1082. Tanggal publikasi berkisar antara 1999 hingga 2016. Deskripsi studi yang termasuk
dalam meta-analisis disajikan pada Tabel 1.

4.2. Tipe Sampel

Usia rata-rata berkisar antara 53,2 hingga 79,2 tahun. Studi terutama terdiri dari pasien
gagal jantung laki-laki. Dari penelitian yang melaporkan status minoritas, sebagian besar
partisipan adalah Kaukasia. Namun, beberapa penelitian, terutama penelitian yang dilakukan di
luar AS, tidak melaporkan komposisi sampel minoritas. Sebagian besar penelitian memilih
sampel dari rawat jalan.

4.3. Karakteristik penelitian

4.3.1. Pengukuran depresi

Sebagian besar penelitian menilai gejala depresi menggunakan inventaris standar laporan
mandiri, termasuk Beck Depression Inventory (BDI; berbagai bentuk tersedia), Center for
Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D), Patient Health Questionnaire (PHQ; 9-item
version dan 2- item version), Geriatric Depression Scale (GDS), Zung Self-rating Depression
Scale (SDS), versi modifikasi dari GDS, dan Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).

4.3.2. Hasil penelitian

Dari 18 penelitian, semua melaporkan semua penyebab mortalitas dan 3 penelitian

melaporkan mortalitas kardiovaskular dan semua penyebab. Dua penelitian melaporkan hanya
analisis univariat, sembilan hanya melaporkan analisis multivariat, dan tujuh melaporkan temuan
univariat dan multivariat. Jarak tindak lanjut bervariasi dari 12 bulan hingga 12 tahun.
4.4. Pengaruh gejala depresi

4.4.1. Semua penyebab kematian

Di antara penelitian yang melaporkan HR univariat, gejala depresi merupakan prediksi

peningkatan risiko kematian (HR = 1,75; 95% CI: 1,33-2,30; lihat Gambar. 2). Heterogenitas
substansial diamati antara ukuran efek (Q (7) = 44,77, p <0,001, I2 = 84,36%). Analisis
subkelompok menunjukkan bahwa kedua sampel dengan usia rata-rata <65 (HR = 1.95; 95% CI:
1.17–3.25) dan sampel dengan usia rata-rata ≥65 (HR = 1.72; 95% CI: 1.31-2.51) menghasilkan
efek yang signifikan. Perbedaan antara ukuran efek tidak signifikan, p = 0,71. Selain itu, ukuran
efek tidak berbeda berdasarkan lokasi penelitian (yaitu, A.S. vs. non-A.S.), P = 0.65). Analisis
subkelompok yang memeriksa perbedaan rawat inap / rawat jalan dan lama masa tindak lanjut
tidak dilakukan karena variabilitas terbatas pada karakteristik ini untuk penelitian yang
melaporkan HR univariat.

Juga, analisis agregat multivariate HRs menunjukkan bahwa gejala depresi awal dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian (HR = 1,20; CI 95%: 1,10-1,31; lihat Gambar. 3).
Heterogenitas substansial dicatat antara ukuran efek (Q (13) = 57,51, p <0,001, I2 = 77,40%).

Variabel moderator dinilai untuk mengeksplorasi kontributor yang mungkin terhadap

heterogenitas yang diamati dalam analisis multivariat. Baik studi yang berbasis di A.S. dan non-
A.S. Menunjukkan peningkatan risiko kematian yang terkait dengan gejala depresi. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara ukuran efek, p = 0,36. Analisis subkelompok juga menunjukan
bahwa depresi secara signifikan memprediksi kematian pada sampel rawat inap (HR = 1,36; 95%
CI: 1,09-1,62) dan rawat jalan (HR = 1,11; 95% CI: 1,03-1,20). Tidak ada perbedaan yang
muncul antara ukuran efek, p = 0.11.

Hasil analisis menunjukkan bahwa depresi secara signifikan meningkatkan risiko kematian
pada sampel dengan usia rata-rata ≥65 (HR: 1.26; 95% CI: 1.12-1.42), tetapi tidak pada usia <65
tahun. Perbedaan lama masa tindak lanjut juga diuji. Ada efek jangka pendek yang signifikan
dari gejala depresi pada semua penyebab kematian (HR = 3.24; 95% CI: 2.21-4.74), efek jangka
menengah yang signifikan (HR = 1.13; 95% CI: 1.03-1.24), dan efek jangka panjang yang
signifikan (HR = 1.13; 95% CI: 1.03-1.24) dari gejala depresi pada semua penyebab kematian.
Perbedaan antara ukuran efek signifikan, (Q (2) = 28,38, p <0,001). Lihat Tabel 2 untuk
ringkasan analisis moderator.

4.4.2. Bias publikasi: semua penyebab kematian

Rosenthal's classic fail-safe N menyarankan bahwa 128 penelitian tambahan dengan hasil
yang tidak signifikan akan diperlukan untuk mengurangi temuan saat ini ke nilai nol. Selain itu,
uji tingkat korelasi Begg dan Mazumdar (Kendall's tau) menunjukan tidak signifikan, p = 0,62,
mendukung tidak adanya bias. Namun, regresi linier Egger menunjukkan kemungkinan adanya
bias, p <0,01.

Publication bias in the multivariate analyses was also examined. Rosenthal's fail-safe N
indicated that 252 non-significant studies would be necessary to reduce the current findings to
the null value. However, both Begg and Mazumdar's rank correlation test (p <0.01) and Egger's
linear regression (p <0.01) indicated the presence of possible bias.

Bias publikasi dalam analisis multivariat juga diperiksa. Rosenthal's fail-safe N

menunjukkan bahwa 252 penelitian tidak signifikan akan diperlukan untuk mengurangi temuan
saat ini ke nilai nol. Namun, uji tingkat korelasi Begg dan Mazumdar (p <0,01) dan regresi linier
Egger (p <0,01) menunjukkan adanya kemungkinan bias.

4.4.3. Mortalitas kardiovaskuler

Hanya satu penelitian yang melaporkan HR univariat untuk mortalitas kardiovaskular [23].
Tiga studi melaporkan HR multivariat untuk mortalitas kardiovaskular. Setelah penyesuaian
faktor risiko kardiovaskular, gejala depresi tidak menunjukkan dampak pada mortalitas
kardiovaskular (HR = 1,64; 95% CI: 0,88–3,06; lihat Gambar 4). Di antara penelitian tentang
mortalitas kardiovaskular, heterogenitas yang signifikan diamati antara ukuran efek (Q (2) =
10,02, p <0,01; I2 = 80,04%). Namun, mengingat sejumlah kecil studi primer, analisis moderator
tidak dilakukan untuk mortalitas kardiovaskular.

4.4.4. Bias publikasi: Mortalitas kardiovaskuler

Neither Begg and Mazumdar's rank memiliki nilai korelasi (p> 0,05) maupun uji regresi
linier Egger (p> 0,05) menunjukkan adanya bias. Namun, tes ini memiliki tingkat kekuatan yang
rendah ketika jumlah studi sedikit. Oleh karena itu, kemungkinan bias publikasi tidak dapat
sepenuhnya dikesampingkan.