TB2 - PULMONARY AND CARDIAC PATHOLOGY IN COVID 19.en - Id

Diterjemahkan dari bahasapracetak
Inggris kedoi:https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575;
bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
medRxiv versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
(yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis/pemberi dana, yang telah memberikan medRxiv lisensi untuk menampilkan pracetak selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.
Patologi Paru dan Jantung pada Covid-19: Seri Otopsi Pertama

dari New Orleans
Sharon E. Fox,1,2*Aibek Akmatbekov,1, Jack L.Harbert,1, Guang Li,3J. Quincy Brown,3

Richard S. Vander Heide1*
1) Departemen Patologi, Pusat Ilmu Kesehatan LSU, New Orleans

2) Layanan Patologi dan Laboratorium Kedokteran, Sistem Kesehatan Veteran
Louisiana Tenggara
3) Departemen Teknik Biomedis, Universitas Tulane
* Kepada siapa korespondensi harus ditujukan:sfox@lsusc.edu &rvand3@lsusc.edu
Abstrak:SARS-CoV-2telah menyebar dengan cepat ke seluruh Amerika Serikat, menyebabkan morbiditas yang luas dan
kematian, meskipun dasar histopatologi kasus penyakit parah belum dipelajari secara rinci. Selama satu abad
terakhir, otopsi telah berkontribusi secara signifikan terhadap pemahaman kita tentang berbagai proses
penyakit, tetapi karena beberapa alasan, laporan otopsi setelah kematian terkait SARS-CoV-2 sejauh ini masih
terbatas di seluruh dunia. Kami melaporkan temuan kardiopulmoner yang relevan dalam rangkaian otopsi
pertama di Amerika Serikat, dengan penyebab kematian karena infeksi SARS-CoV-2. Kasus-kasus ini
mengidentifikasi keadaan patologis utama yang berpotensi berkontribusi terhadap penyakit parah dan
dekompensasi pada pasien ini.
CATATAN: Pracetak ini melaporkan penelitian baru yang belum disertifikasi oleh peer review dan tidak boleh digunakan untuk memandu praktik klinis.
medRxiv pracetak doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575; versi ini diposting 10 April 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini
Pengantar:
Kasus infeksi SARS-CoV-2 pertama yang dikonfirmasi di Amerika Serikat dilaporkan pada 20 Januari.
2020. Sejak saat itu, virus telah menyebar ke seluruh negeri, dengan beberapa kota di Amerika
Serikat menjadi episentrum pandemi. Hingga 31 Maret 2020, Departemen Kesehatan
Louisiana melaporkan total 5.237 kasus COVID-19 dengan 1.355 rawat inap, dan 239 kematian
terkait COVID-19 di seluruh negara bagian. Sebanyak 1.834 dari 5.239 kasus COVID-19 dan 101
dari 239 kematian terjadi di kota New Orleans – tingkat kematian per kapita tertinggi di
Amerika Serikat. University Medical Center di New Orleans, dibangun setelah Badai Katrina,
dilengkapi dengan ruang otopsi yang memenuhi standar modern yang direkomendasikan
oleh CDC untuk kinerja otopsi pada pasien positif COVID-19. Kami melaporkan di sini pada
temuan cardiopulmonary dari empat otopsi pertama dari serangkaian dua belas yang
dilakukan pada pasien di Amerika Serikat,
Ringkasan Klinis Singkat:
Empat orang yang meninggal itu terdiri dari pasien laki-laki dan perempuan, berusia 44-76 tahun. Semuanya adalah orang Afrika-Amerika, dan
memiliki riwayat obesitas kelas 2-3, dan hipertensi terkontrol dengan obat-obatan. Tiga dari pasien
menderita diabetes tipe II tergantung insulin, dua diketahui menderita penyakit ginjal kronis (stadium 2 dan
3), dan satu menggunakan metotreksat.
Dalam semua kasus perjalanan klinis terdiri dari sekitar tiga hari batuk ringan dan demam sampai 101-
102° F., dengan dekompensasi pernapasan mendadak sesaat sebelum tiba di unit gawat darurat.
Radiografi dada mengungkapkan kekeruhan ground-glass bilateral, konsisten dengan sindrom
gangguan pernapasan akut (ARDS) yang memburuk selama perjalanan rumah sakit. Pasien diintubasi
dan dibawa ke ICU. Perawatan di ICU termasuk vankomisin, azitromisin, dan aefepime untuk semua
pasien, dengan satu pasien menerima deksametason. Semua pasien dinyatakan positifSARS-CoV-2(oleh
2019 Novel Coronavirus Real Time RT-PCR). Temuan laboratorium penting adalah pengembangan feritin
tinggi, fibrinogen, PT, dan dalam waktu 24 jam kematian, jumlah neutrofil meningkat dengan limfopenia
relatif. Glukosa dan AST menjadi sedikit meningkat di atas normal, dan kreatinin meningkat di atas
baseline untuk semua pasien. D-dimer yang ditarik mendekati waktu kematian pada dua pasien
meningkat secara nyata (1200-2900 ng/mL). (Deskripsi rinci tentang temuan laboratorium ante-mortem
dapat ditemukan diTabel S1dalam Lampiran Tambahan). Ketika pasien terus memburuk meskipun ada
dukungan, keluarga memilih untuk menarik diri dari perawatan. Dalam setiap kasus, persetujuan untuk
otopsi diberikan, dan tidak dibatasi oleh keluarga terdekat. Studi yang dilakukan di luar otopsi rutin
ditentukan untuk dikecualikan oleh IRB di Universitas Tulane.
Temuan Kotor:
Pemeriksaan kasar paru-paru pada saat otopsi mengungkapkan trakea kaliber normal
dan agak eritematosa. Paru-paru semua berat, kiri berkisar antara 680g hingga 1030g , normal (583 +/-216);
kanan mulai dari 800g hingga 1050g, normal (663+/-239). Mereka berisi lobus dan celah biasa, dengan
pengecualian satu orang yang meninggal dengan lobektomi parsial sebelumnya di sebelah kanan.
samping. Arteri pulmonalis di hilus masing-masing paru bebas dari tromboemboli. Bronkus
mengungkapkan lendir putih tebal di paru-paru satu pasien, dan buih merah muda di saluran udara dari
tiga lainnya. Efusi pleura dan perikardial serosanguinosa ringan sampai sedang juga ditemukan.
Parenkim masing-masing paru tampak edematous dan tegas, konsisten dengan diagnosis klinis ARDS.
Khususnya, daerah perdarahan berwarna gelap dengan demarkasi fokal dapat diidentifikasi di seluruh
parenkim perifer di paru-paru semua kecuali satu orang yang meninggal (Gambar 1A). Pada bagian
yang dipotong, area yang diidentifikasi sebagai hemoragik pada permukaan luar menunjukkan
perdarahan yang nyata. Setelah fiksasi, permukaan potongan jaringan paru menunjukkan area
konsolidasi abu-abu yang berselang-seling dengan area perdarahan yang tidak merata yang berkisar
antara 3-6 cm dengan diameter maksimal. Dalam beberapa kasus, trombus kecil dan keras hadir di
bagian parenkim perifer.Gambar 1C). Hanya dalam kasus pasien dengan imunosupresi yang terjadi
konsolidasi fokal - sisa paru-paru tidak menunjukkan bukti infiltrat lobar, abses, atau proses inflamasi
kotor definitif.
Pemeriksaan jantung dilakukan dalam tiga kasus, dengan ukuran hati mulai dari 430g hingga
550g (normal: 365g +/-71). Temuan kotor yang paling signifikan adalah kardiomegali, dan dilatasi
ventrikel kanan. Dalam satu kasus, dilatasi masif dapat dilihat, di mana rongga ventrikel kanan
berdiameter 3,6 cm, sedangkan ventrikel kiri berdiameter terbesar 3,4 cm.Gambar 1B). Potongan
permukaan miokardium tegas, merah-coklat, dan bebas dari lesi yang signifikan dalam semua kasus,
dan arteri koroner tidak menunjukkan stenosis yang signifikan atau pembentukan trombus akut.
GAMBAR 1: Temuan Kotor Paru-Paru dan Jantung. A)Paru-paru dengan edema paru bilateral dan patch
perdarahan gelap, danB)Sebuah jantung menunjukkan dilatasi ventrikel kanan yang ekstrim, dengan pelurusan septum
interventrikular.C)Potong bagian paru yang menunjukkan adanya trombus di dalam pembuluh darah kecil perifer (panah
putih).
Temuan mikroskopis:
paru.Paru-paru secara ekstensif diambil sampelnya di seluruh daerah pusat dan perifer dari setiap lobus
secara bilateral. Pemeriksaan histologis paru menunjukkan kerusakan alveolar difus bilateral dengan
infiltrat limfositik ringan sampai sedang, terdiri dari campuran limfosit CD4+ dan CD8+.Gambar 2),
terletak terutama di ruang interstisial dan di sekitar bronkiolus yang lebih besar. Limfosit CD4+ dapat
dilihat secara agregat di sekitar pembuluh darah kecil, beberapa di antaranya tampak mengandung
trombosit dan trombus kecil. Dalam semua kecuali satu kasus, fokus perdarahan hadir. Pneumosit tipe 2
yang terdeskuamasi dengan efek sitopatik virus yang jelas terdiri dari sitomegaly, dan inti yang
membesar dengan nukleolus eosinofilik yang cerah, hadir dalam ruang alveolar (Gambar 3). Yang
terbesar dari sel-sel ini sering berisi pembersihan sitoplasma yang eksentrik dengan vesikel kecil yang
terlihat pada kekuatan yang lebih tinggi, kemungkinan mewakili inklusi virus. Selaput hialin yang
tersebar dapat dilihat, serta deposisi fibrin, disorot oleh pewarnaan trichrome (Gambar 2), konsisten
dengan kerusakan alveolar difus. Kapiler alveolar terutama menebal, dengan edema sekitarnya, dan
trombus fibrin hadir dalam kapiler dan pembuluh darah kecil. Temuan penting adalah adanya
megakariosit CD61+ (Gambar 2), kemungkinan mewakili megakariosit paru residen, dengan
hiperkromasia nukleus yang signifikan dan atypia. Sel-sel ini terletak di dalam kapiler alveolar, dan dapat
dilihat berhubungan dengan, dan secara aktif memproduksi trombosit (Gambar 2). Fibrin dan trombosit
yang ada di dalam pembuluh darah kecil juga tampak mengumpulkan sel-sel inflamasi, dengan jebakan
banyak neutrofil.Hanya dalam kasus pasien dengan imunosupresi, ada bukti infiltrat inflamasi akut fokal
yang mungkin konsisten dengan infeksi sekunder. Neutrofil dalam kasus ini, bagaimanapun, sebagian
mengalami degenerasi dan terperangkap dalam serat, mungkin mewakili perangkap ekstraseluler
neutrofil (Gambar 3), dan hadir dalam hubungan dengan kelompok sel mononuklear CD4+.Tidak ada
1,2
infiltrat neutrofilik yang signifikan yang diidentifikasi dalam saluran udara atau interstitium untuk
menunjukkan infeksi sekunder pada kasus lain.
GAMBAR 2: Temuan Mikroskopis Paru.Semua pasien menunjukkan kerusakan alveolar difus yang luas.
A)Membran hialin dan perdarahan (H&E), denganB)Trombus fibrin hadir dalam pembuluh darah kecil
dan kapiler yang melebar, danC)Deposisi fibrin ekstraseluler yang luas disorot dengan warna biru oleh
pewarnaan Masson-Trichrome.D)Agregasi limfosit perivaskular, yang positif untuk imunostain CD4,
dengan hanya sel CD8 positif yang tersebar.E)Banyak megakariosit hadir dalam pembuluh darah kecil
dan kapiler alveolar, disorot oleh CD61 dan immunostains Faktor Von Willebrand.
jantung.Bagian miokardium tidak menunjukkan area nekrosis miosit yang besar atau menyatu.
Namun, histopatologi jantungnya luar biasa untuk nekrosis miosit sel individu yang tersebar di setiap
jantung yang diperiksa. Di daerah yang jarang, limfosit berdekatan, tetapi tidak mengelilingi miosit yang
mengalami degenerasi. Apakah ini mungkin merupakan manifestasi awal dari miokarditis virus tidak
pasti, tetapi tidak ada infiltrat inflamasi limfositik cepat yang signifikan yang konsisten dengan pola khas
miokarditis virus. Ini mungkin konsisten dengan makalah terbaru oleh Chen et al. yang berhipotesis
bahwa perisit dapat terinfeksi virus SARS-CoV-2 dan menyebabkan disfungsi sel endotel kapiler/
mikrovaskular yang dapat menyebabkan nekrosis sel individu. Tidak ada efek sitopatik virus yang jelas
3
dengan mikroskop cahaya, tetapi infeksi virus langsung pada miosit tidak dapat sepenuhnya
dikesampingkan dalam pemeriksaan terbatas ini.
GAMBAR 3: Efek sitopatik SARS-CoV-2. A)Pewarnaan H&E dari beberapa pneumosit yang membesar di dalam
alveolus yang rusak, memiliki inti yang membesar, nuceloli yang menonjol, dan atypia sitologi.B)Distribusi relatif
dsDNA (merah) versus RNA (hijau) di bagian jaringan melalui DRAQ5 dan SYTO RNASelect pewarnaan fluoresen (lihat
Metode Tambahanuntuk detail pewarnaan). Sel-sel yang terinfeksi virus di ruang alveolar menunjukkan
multinukleasi dan pengelompokan sebagaimana dibuktikan oleh pewarnaan DNA, dan RNA yang melimpah hadir
dalam sitoplasma (panah putih),C)Jebakan sel imun, termasuk degenerasi neutrofil, di dalam fibrin, dan untaian
bahan ekstraseluler dengan pewarnaan DNA yang lemah, danD)Kontrol jaringan paru-paru yang diperoleh pada
otopsi untuk penyebab kematian non-paru sebelum pandemi SARS-CoV-2.E)danF)Noda H&E miosit jantung dengan
degenerasi fokal (panah biru).
Diskusi:
Proses dominan dalam semua kasus konsisten dengan kerusakan alveolar difus, dengan
respon mononuklear moderat yang terdiri dari agregat CD4+ yang menonjol di sekitar pembuluh darah kecil
yang mengalami trombosis, dan perdarahan terkait yang signifikan. Mekanisme tambahan penting yang
mungkin berkontribusi pada kematian dalam rangkaian awal otopsi ini termasuk mikroangiopati trombotik
yang terbatas pada paru-paru. Proses ini mungkin melibatkan aktivasi megakariosit, mungkin yang berasal
dari paru-paru, dengan agregasi trombosit dan pembentukan bekuan kaya trombosit, selain deposisi fibrin.
Pembentukan trombus pembuluh darah kecil di perifer paru dalam banyak kasus terkait dengan fokus
perdarahan alveolar. Dalam satu kasus, fibrin yang luas dan organisasi awal hadir, dengan degenerasi
neutrofil dalam alveoli mungkin mewakili perangkap ekstraseluler neutrofil. Pada pencitraan RNA, kami dapat 1,2
memvisualisasikan sel berinti banyak di dalam ruang alveolar, yang mengandung RNA yang melimpah,
kemungkinan mewakili sel yang terinfeksi virus. Ini mungkin mewakili sel berinti banyak yang sebelumnya
dijelaskan dari satu laporan biopsi post-mortem dari orang yang meninggal di Cina. Temuan jantung signifikan 4
karena kurangnya miokarditis, dan peningkatan BNP yang diamati pada setidaknya satu kasus kami
kemungkinan karena dilatasi ventrikel kanan akut. Penyebab yang mendasari degenerasi miosit atipikal yang
tersebar masih belum pasti.
Ada bukti sebelumnya dari infeksi virus yang menyebabkan aktivasi kedua jalur sitokin maladaptif,
dan respons trombosit, dan temuan kami menunjukkan bahwa fungsi kekebalan ini mungkin terkait dengan
bentuk Covid-19 yang parah. Menanggapi infeksi virus sistemik dan paru dari influenza H1N1 dan demam
berdarah, megakariosit diketahui merespons dengan mengekspresikan IFITM3 secara berlebihan, dan
memproduksi trombosit dengan ekspresi berlebih yang sama. Selain itu, trombosit dan megakariosit mungkin
5
memiliki reseptor untuk virus , beberapa di antaranya telah diaktifkan secara khusus pada influenza H1N1,
6–9
sering dikaitkan dengan limfopenia 10–12 Bahkan ada beberapa bukti bahwa SARS-CoV sebelumnya secara
langsung menginfeksi megakariosit, dan fungsi trombosit terpengaruh pada paru-paru yang rusak dari
mereka yang menderita SARS parah. Saat ini kami tidak memiliki bukti infeksi langsung megakariosit oleh
14
SARS-CoV-2, tetapi banyaknya sel-sel ini di paru-paru pada otopsi kemungkinan terkait dengan banyaknya
trombus kecil, terkadang kaya trombosit, dan fokus perdarahan.
Temuan penting adalah kurangnya infeksi sekunder yang signifikan dalam semua kasus kami. Sementara semua
pasien menerima terapi antibiotik selama kursus di rumah sakit, kurangnya infeksi bakteri atau jamur
yang signifikan menunjukkan bahwa ini bukan penyebab utama penurunan mereka. Kami juga mencatat
bahwa dua pasien kami lebih muda dari mereka yang umumnya dianggap berisiko kematian akibat
Covid-19, dan tanpa terapi imunosupresif, meskipun dengan obesitas, hipertensi, dan diabetes -
komorbiditas sering muncul pada populasi pasien kami, dan di populasi banyak kota dengan Covid-19
meningkat. Berdasarkan temuan kami, kami percaya bahwa terapi yang efektif untuk pasien ini
seharusnya tidak hanya menargetkan patogen virus, tetapi juga efek trombotik dan mikroangiopati
virus, dan mungkin respons imun maladaptif terhadap infeksi virus.
ucapan terima kasih
Pertama-tama kami ingin mengucapkan terima kasih kepada pasien kami dan keluarga mereka, yang pada saat kehilangan telah
berusaha membantu orang lain memahami penyakit ini. Kami juga berterima kasih atas dukungan
Departemen Patologi di Pusat Ilmu Kesehatan LSU, dan atas kerja keras staf Pusat Medis Universitas -
khususnya, Nicole Bichsel, atas perannya yang tak ternilai sebagai asisten otopsi. Akhirnya, kami ingin
mengucapkan terima kasih kepada Dr. Paula L. Bockenstedt, Associate Professor Hematologi di
University of Michigan, atas keahlian dan bimbingannya dalam pekerjaan ini.
Referensi
1.Mikacenic C, Moore R, Dmyterko V, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) meningkat di

ruang alveolar pasien dengan pneumonia terkait ventilator. Crit Care 2018;22(1):358.
2.Lefrançais E, Mallavia B, Zhuo H, Calfee CS, Looney MR. Peran maladaptif dari perangkap ekstraseluler neutrofil
dalam cedera paru yang diinduksi patogen JCI Insight [Internet] 2018;3(3). Tersedia dari: http://dx.doi.org/
10.1172/jci.insight.98178
3.Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. Ekspresi ACE2 di jantung manusia menunjukkan mekanisme potensial
baru cedera jantung di antara pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2. Cardiovasc Res [Internet]
2020;Tersedia dari: http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvaa078
4.Xu Z, Shi L, Wang Y, dkk. Temuan patologis COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan
akut. Lancet Respir Med [Internet] 2020;Tersedia dari: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-
2600(20)30076-X
5.Campbell RA, Schwertz H, Hottz ED, dkk. Megakariosit manusia memiliki kekebalan antivirus intrinsik
melalui induksi IFITM3 yang diatur. Darah 2019;133(19):2013–26.
6.Youssefian T, Drouin A, Massé JM, Guichard J, Cramer EM. Peran pertahanan host dari trombosit: menelan HIV
dan Staphylococcus aureus terjadi di kompartemen subselular tertentu dan ditingkatkan oleh aktivasi
trombosit. Darah 2002;99(11):4021–9.
7.Boukour S, Massé JM, Benit L, Dubart-Kupperschmitt A, Cramer EM. Degradasi lentivirus dan ekspresi
DC-SIGN oleh trombosit manusia dan megakariosit. J Thromb Haemost 2006;4(2):426–35.
8.Loria GD, Romagnoli PA, Moseley NB, Rucavado A, Altman JD. Trombosit mendukung respon imun protektif
terhadap LCMV dengan mencegah nekrosis limpa. Darah 2013;121(6)::940–50.
9.Middleton EA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Trombosit dalam Respons Imun Paru dan Penyakit
Paru-Paru Inflamasi. Physiol Rev 2016;96(4):1211–59.
10.Rondina MT, Brewster B, Grissom CK, dkk. Aktivasi trombosit in vivo pada pasien sakit kritis dengan influenza A
(H1N1) 2009 primer. Dada 2012;141(6):1490–5.
11.Khandaker G, Dierig A, Rashid H, King C, Heron L, Booy R. Tinjauan sistematis fitur klinis dan
epidemiologis pandemi influenza A (H1N1) 2009. Influenza Virus Respi Lainnya
2011;5(3):148–56.
12.Gomez-Casado C, Villaseñor A, Rodriguez-Nogales A, Bueno JL, Barber D, Escribese MM. Pengertian

Trombosit pada Penyakit Paru Menular dan Alergi. Int J Mol Sci [Internet] 2019;20(7). Tersedia dari:
http://dx.doi.org/10.3390/ijms20071730
13.Noetzli LJ, French SL, Machlus KR. Wawasan Baru Tentang Diferensiasi Megakariosit Dari
Progenitor Hematopoietik. Arterioskler Tromb Vasc Biol 2019;39(7):1288–300.
14.Yang M, Ng MHL, Li CK. Trombositopenia pada pasien dengan sindrom pernafasan akut yang parah (ulasan).
Hematologi 2005;10(2):101–5.

TB2 - PULMONARY AND CARDIAC PATHOLOGY IN COVID 19.en - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

TB2 - PULMONARY AND CARDIAC PATHOLOGY IN COVID 19.en - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasapracetak

Patologi Paru dan Jantung pada Covid-19: Seri Otopsi Pertama

Sharon E. Fox,1,2*Aibek Akmatbekov,1, Jack L.Harbert,1, Guang Li,3J. Quincy Brown,3

1) Departemen Patologi, Pusat Ilmu Kesehatan LSU, New Orleans

* Kepada siapa korespondensi harus ditujukan:sfox@lsusc.edu &rvand3@lsusc.edu

Ringkasan Klinis Singkat:

ucapan terima kasih

1.Mikacenic C, Moore R, Dmyterko V, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) meningkat di

12.Gomez-Casado C, Villaseñor A, Rodriguez-Nogales A, Bueno JL, Barber D, Escribese MM. Pengertian

Anda mungkin juga menyukai