Referat Fisiologis

MAKROFAG PARU

Presentan : dr. Zaki Arbi Ismani

Hari/Tanggal : Senin, 6 Juni 2022

Waktu : 13.00 - selesai

Tempat : Ruang Konfren Paru RSUP dr M Djamil

Pembimbing : 1. dr. Deddy Herman, Sp. P (K)

2. dr. Russilawati, Sp. P (K)

Penguji : 1. dr. Oea Khairsyaf, Sp.P (K)

2. Dr. dr. Masrul Basyar, Sp. P (K)

3. dr. Yessy Susanty Sabri, Sp. P (K)

BAGIAN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS /
RSUP DR. M. DJAMIL
PADANG
2022
 LEMBAR KEASLIAN KARYA ILMIAH

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : dr. Zaki Arbi Ismani

NIM : 2150306203

Semester : Dua

Judul Karya Ilmiah : Makrofag Paru

Menyatakan bahwa karya ilmiah saya tersebut merupakan benar hasil karya saya
sendiri. Semua sumber informasi yang dikutip maupun yang dirujuk dari penulis lain telah
saya nyatakan dengan benar dalam daftar pustaka dan bukan merupakan plagiat. Apabila
dikemudian hari terbukti pernyataan ini tidak benar, saya siap menerima sanksi atas
perbuatan saya sesuai dengan peraturan yang berlaku.

Padang, 03 Juni 2022

dr. Zaki Arbi Ismani

 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 1

Referat
Makrofag Paru
Zaki Arbi Ismani1, Deddy Herman1, Russilawati1
1
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNAND

Abstrak
Makrofag paru adalah sel efektor imun esensial yang sangat penting dalam respons imun bawaan
dan adaptif terhadap benda asing yang dihirup. Perkembangan makrofag paru berasal dari yolk sac ketika
masa embrilogi, dan setelah dewasa berasal dari sumsum tulang. Mirip dengan makrofag di organ dan
jaringan lain, makrofag paru memiliki plastisitas alami dan dapat mengubah fenotipe dan fungsi tergantung
pada lingkungan mikro tempat mereka tinggal. Perubahan fenotipe pada makrofag jaringan paru telah
terlibat dalam respons inflamasi kronis dan perkembangan penyakit berbagai penyakit paru kronis.
Kemampuan makrofag dalam membunuh patogen dan resolusi inflamasi bergantung pada fenotipnya,
dimana makrofag tipe1 bersifat proinflamasi sedangkan makrofag tipe 2 bersifat antiinflamasi.
Kata kunci: makrofag paru, fenotipe, proinflamasi, antiinflamasi

Abstract
Lung macrophages are essential immune effector cells that are critical in the innate and adaptive
immune responses to inhaled foreign bodies. The development of lung macrophages comes from the yolk
sac during embryology, and after adulthood comes from the bone marrow. Similar to macrophages in other
organs and tissues, pulmonary macrophages have natural plasticity and can change phenotype and
function depending on the microenvironment in which they live. Phenotypic changes in lung tissue
macrophages have been implicated in the chronic inflammatory response and disease progression of
various chronic lung diseases. The ability of macrophages to kill pathogens and resolution of inflammation
depends on the phenotype, where type 1 macrophages are pro-inflammatory while type 2 macrophages
are anti-inflammatory.
Keywords: lung macrophage, phenotype, pro-inflammation, anti-inflammation

PENDAHULUAN serosa, tulang, sinovium dan kulit, serta

Makrofag merupakan sel utama pada berpartisipasi dalam berbagai proses fisiologis
sistem fagosit mononuklear. Sistem ini terdiri dari dan patologis.1,2,3
monoblas sumsum tulang, promonosit, monosit Istilah makrofag pertama kali digunakan
darah tepi dan makrofag jaringan. Makrofag lebih dari 100 tahun yang lalu oleh Elie
didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, Metchnikoff di Messina. Dia mengamati sel
menunjukkan heterogenitas struktural dan fagosit mononuklear besar didalam jaringan,
fungsional yang hebat. Makrofag merupakan sel yang mencoba untuk mengelilingi dan melahap
imun yang paling banyak ditemukan di paru serpihan yang dia masukkan ke dalam tubuh
selama homeostasis, namun dapat ditemukan transparan larva bintang laut. Metchnikoff
juga di organ lain seperti limfoid, hati, saluran menjelaskan beragam fungsi fagosit dalam
pencernaan, sistem saraf pusat (SSP), rongga

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 2

perkembangan dan fisiologi orang dewasa, yang merata ke seluruh interstitium paru selama
1,4
disebut dengan teori fagositosis. perkembangan embrio.6,7
Beberapa penelitian menyebutkan Gelombang kedua adalah makrofag
bahwa terdapat 2 populasi makrofag paru, yaitu embrionik Mac2, dimulai 2 hari kemudian dan
populasi penghuni jaringan yang berasal dari muncul dari sumber yang terpisah, kemungkinan
embrio atau hati janin dan populasi turunan berasal dari hati janin. Makrofag Mac2
monosit yang berasal dari sel induk bercampur dengan makrofag F4/80 dan
hematopoietik. Makrofag paru dibagi menjadi didistribusikan ke seluruh interstitium paru
dua, yaitu makrofag makrofag residen (alveolar) selama perkembangan embrio. Makrofag
dan interstisial. Makrofag alveolar berada di embrionik F4/80 juga berubah selama minggu
dalam lumen alveolus, terpapar langsung pertama kehidupan, kami menyebutnya
dengan udara dan lingkungan. Makrofag ini makrofag paru interstisial primitif karena asalnya
sangat penting untuk mengkatabolisme surfaktan berada di awal perkembangan sel darah
yang melapisi permukaan alveoli dan membantu (hematopoiesis primitif). Gelombang ketiga
mencegah kolapsnya paru. Makrofag interstisial, makrofag yang disebut makrofag interstisial
yang terdiri dari 30-40% makrofag paru, definitif, tiba dan secara difus mengisi interstitium
dipisahkan oleh dinding alveolus yang tipis. paru. Makrofag ini menggantikan populasi
6
Makrofag interstisial menempati ruang embrionik F4/80.
interalveolar sempit yang sama dengan kapiler Perubahan kembali terjadi selama
5,6
alveolus, fibroblas dan sel mesenkim lainnya. minggu pertama pasca kelahiran pada ketiga
Fungsi lain makrofag paru yaitu populasi makrofag paru. Populasi makrofag
pembersihan patogen dan sel mati, sebagai embrionik F4/80 dan Mac2 bercampur selama
penerima respon terdadap luka dan mediator perkembangan embrio, kemudian kedua
6
inflamasi dan perbaikan jaringan. Penulis populasi ini mengalami perubahan yang
tertarik membuat tulisan ini, dengan tujuan untuk meskipun berbeda, terjadi secara bersamaan.
membantu memahami makrofag paru mulai dari Makrofag embrionik Mac2, yang hampir
perkembangan embriologi, fenotip, dan semuanya interstisial pada akhir perkembangan
fungsinya di dalam paru. embrio, masuk ke dalam alveoli yang sedang
berkembang. Makrofag ini kemudian menetap
PERKEMBANGAN MAKROFAG PARU dan mempertahankan diri sebagai makrofag
Studi histologi menunjukkan bahwa alveolar. Makrofag embrionik F4/80 tetap berada
makrofag paru embrionik berasal dari kantung di interstisial dan melokalisasi ke daerah perifer
kuning telur (yolk sac). Makrofag janin ini dan perivaskular, sedangkan makrofag
berdiferensiasi menjadi makrofag interstisial, interstisial definitif memasuki paru dan
kemudian setelah kelahiran menjadi makrofag melokalisasi secara difus di seluruh interstitium
6
alveolar di paru. Makrofag berkoloni di paru paru.6
dalam tiga gelombang berturut selama masa Beberapa gelombang makrofag tersebut
perkembangannya.6 Gelombang pertama adalah tidak menimbulkan populasi makrofag alveolar
makrofag embrionik F4/80, muncul dari prekursor definitif, karena niche alveolar tidak ada sampai
yolk sac dan dimulai dari tunas paru primordial lahir. Napas pertama bayi yang baru lahir
foregut (E10.5) dengan sel menyebar secara dianggap sebagai luka pertama paru, yang

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 3

Gambar 1. Perkembangan makrofag paru

Dikutip dari (6)
menciptakan niche, dan dengan cepat diisi oleh tumor necrosis factor (TNF)-α dan interferon
8
monosit janin yang bersirkulasi. (IFN)-γ). Makrofag interstisial berada di parenkim
Kecepatan perkembangan, differensiasi paru, mengekspresikan kadar CD11b yang tinggi
dan ekspasi sel dipengaruhi oleh golongan dan kadar CD11c yang rendah. Makrofag
sitokin yaitu granulosit-macrophage colony- intestitial memiliki fungsi pengaturan di dalam
stimulating factor (GM-CSF), granulosit colony- jaringan paru, memiliki kecenderungan untuk
stimulating factor (G-CSF) dan macrophage melepaskan sitokin spesifik yang terkait dengan
9
colony-stimulating factor (M-CSF). Makrofag respon imun adaptif, seperti interleukin (IL) 10.2
residen bereplikasi sendiri melalui mekanisme Populasi makrofag alveolar jauh lebih
yang bergantung pada GM-CSF dan pensinyalan banyak di paru dibandingkan MI selama
5
colony-stimulating factor -1 (CSF-1). homeostasis. Gibbings dkk melaporkan MA
delapan kali lipat lebih banyak di paru
FENOTIP MAKROFAG PARU dibandigkan MI. Terdapat 2 subset MA hidup
Makrofag paru memiliki setidaknya 2 berdampingan di paru, yaitu makrofag alveolar
populasi yang berbeda di paru, yaitu makrofag yang sebagian besar berasal dari embrio dan
alveolar (MA) dan makrofag interstitial (MI). makrofag alveolar yang direkrut, berasal dari
Populasi MA dan MI dapat diidentifikasi monosit sirkulasi postnatal.3
berdasarkan pola ekspresi integrin cluster of Klasifikasi makrofag, menurut status
difference (CD) 11b dan CD11c. Makrofag aktivasinya didefinisikan sebagai makrofag tipe 1
alveolar yang terletak di lumen saluran napas (M1) dan makrofag tipe 2 (M2), diadaptasi dari
dicirikan oleh ekspresi CD11c yang tinggi tetapi kerja polarisasi sel T helper type 1 (Th1) dan
kurang mengekspresikan kadar CD11b. type 2 (Th2). Nathan dkk, pada awal 1980an,
Makrofag ini memainkan peran sentral dalam mengidentifikasi bahwa IFN-γ menstimulasi
mempertahankan homoeostasis imunologi dan makrofag melepaskan peroksida, yang
pertahanan non-spesifik (seperti kemampuan memberikan kontribusi pada makrofag untuk
fagositik, sekresi antimikroba, nitric oxide (NO), membunuh patogen intraseluler. 2,10,11

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 4

Mills dkk, pada tahun 2000 synthase 2 (NOS2 atau iNOS) yang
menggunakan limfosit T dari dua jenis tikus, satu menghasilkan NO. Makrofag ini juga memiliki
menghasilkan IFN-γ yang mengaktifkan kemampuan untuk memfagosit sejumlah besar
mafkrofag dengan NO dari arginine, dan tikus patogen, membunuh bakteri intraseluler, dengan
kedua dengan limfosit T menghasilkan IL-4 dan mensintesis NO, pembatasan zat besi atau
tumor growth factor beta-1 (TGF-β1) serta nutrisi untuk mikroorganisme dan pengasaman
membentuk ornithine dari arginine. Nitrit oksida fagosom.10
menghambat pembelahan sel, sedangkan
ornitihin menstimulasi pembelahan sel, hasil ini Makrofag M2 (alternatif)
mengindikasikan bahwa respon M1 / M2 dapat Makrofag M2 atau makrofag anti-
mempengaruhi reaksi inflamasi secara inflamasi diinduksi oleh IL-4 atau IL-13 yang
berlawanan. Klasifikasi dasar oleh Mills dkk ini disekresikan oleh sel imun bawaan dan adaptif,
telah dikembangkan lebih lanjut oleh Mantovani seperti sel mast, basofil, dan limfosit Th2.
dkk, mereka membagi makrofag M2 menjadi Makrofag yang diaktifkan secara alternatif
empat subtipe yang berbeda: M2a, M2b, M2c, dicirikan oleh profil anti-inflamasi, yang
dan M2d. Fenotip lebih lanjut dijelaskan oleh memungkinkan resolusi peradangan dan
Qian dkk, mengidentifikasi makrofag terkait perbaikan jaringan. Mereka mengekspresikan
tumor serta makrofag yang mengekspresikan reseptor mannose (CD206) tingkat tinggi,
reseptor sel T dan CD169.5,12 reseptor umpan IL-1R serta antagonis IL-1R, dan
menghasilkan faktor profibrotic seperti TGF-β
Makrofag M1 (aktif) dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1), sehingga
Makrofag M1 didefinisikan sebagai secara aktif menekan peradangan dan
13
makrofag yang memproduksi sitokin pro- mempromosikan perbaikan jaringan paru.
inflamasi, memediasi resistensi terhadap
patogen, dan menunjukkan sifat mikrobisida Tumor Associated Macrophage (TAM)
yang kuat, tetapi juga berkontribusi pada Tumor Associated Macrophage tidak
kerusakan jaringan. Aktivasi makrofag terjadi selalu dianggap sebagai subset tambahan dari
ketika sel menerima rangsangan seperti: (1) IFN- makrofag, karena sel ini tidak terdapat pada
γ, terutama disekresikan oleh jenis sel lain (sel kondisi homeostatis, tetapi diamati pada banyak
Th 1, sel T sitotoksik, dan sel natural killer); (2) tumor. Makrofag TAM mirip M2. Bukti
lipopolisakarida (LPS), komponen membran luar eksperimental mengusulkan TAM tidak hanya
bakteri Gram-negatif; dan (3) GM-CSF yang sebagai satu populasi myeloid M2 yang unik dan
merangsang produksi sitokin proinflamasi. berbeda, tetapi juga berbagi polarisasi antara M1
Makrofag M1 ditandai dengan kemampuannya dan M2.10
untuk meningkatkan pengeluaran sitokin seperti Tumor associated macrophage dapat
IL-1β, TNF, IL-12, dan IL-18 dan secara kuat menginduksi angiogenesis, limfogenesis,
mengekspresikan major histocompatibility remodeling stroma, penekanan kekebalan, dan
complex class II (MHC-II), CD68, dan molekul metastasis. Makrofag TAM melepaskan berbagai
10,5
kostimulatori CD80 dan CD86, dan iNOS. enzim yang terdiri dari plasmin, urokinase-type
Makrofag M1 mengatur ekspresi; protein plasminogen activator (uPA), metalloproteinase
intraseluler yang disebut suppressor of cytokine (MMP), dan cathepsin B yang berkontribusi
signaling (SOCS) 3, mengaktifkan nitric oxide terhadap invasi dan metastasis sel tumor. Sel ini

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 5

terakumulasi di tumor terutama di daerah penurunan fungsi eferositik makrofag paru pada
nekrotik, dan dikaitkan dengan prognosis yang pasien PPOK. Penurunan eferositosis secara
buruk. 10 signifikan telah dilaporkan pada pasien dengan
Beberapa fitur TAM menyerupai asma non-eosinofilik atau PPOK dibandingkan
polarisasi M2, seperti produksi IL-10 yang tinggi, dengan mereka dengan asma eosinofilik.5
namun sel ini juga dapat mengekspresikan
kemokin yang diinduksi IFN. Sel ini menunjukkan 2. MAKROFAG PARU PADA INFEKSI
sifat anti serta proinflamasi yang mendukung Alveolar makrofag memiliki empat atribut
gagasan bahwa makrofag adalah pemain utama dalam menjalankan fungsinya, yaitu mobilitas,
dalam transisi epitel-mesenkim yang mendukung pengenalan signal melalui ekspresi reseptor,
10
pembentukan tumor dan metastasis. fagositosis, dan produksi pengeluaran beberapa
mediator bioaktif.15
FUNGSI MAKROFAG PARU
1. FUNGSI HOMEOSTASIS Pengenalan signal mikroba
Makrofag memiliki peranan penting Makrofag mencerna partikel inorganik
dalam homeostasis jaringan dan pertahanan dan organik seperti virus, bakteri dan jamur di
host. Makrofag alveolar menempati lingkungan dalam paru. Kemampuan fagosit makrofag
yang unik, berada di ekstraepitel di paru, di mana alveolar dapat terjadi karena ikatan protein
mereka secara langsung berhubungan dengan soluble pada permukaan mikroba, protein ini
atmosfer luar, merasakan tekanan parsial meningkatkan fagositosis, proses ini disebut
oksigen yang tinggi, dan berada didalam cairan opsonization (dari Bahasa Yunani artinya
yang kaya surfaktan. 14 membuat lezat). Kemampuan ini membutuhkan
Makrofag alveolar sangat penting dalam reseptor. Tiga grup reseptor yang penting pada
mendegradasi surfaktan, yang secara konstan opsonization yaitu: reseptor Fc, complemen
diproduksi oleh sel epitel alveolar tipe II untuk receptor (CR), dan pattern recognition receptors
memfasilitasi fungsi paru dan pertukaran gas. (PRRs).15,16
Akumulasi surfaktan menghalangi masuknya Makrofag memiliki akses pengenalan
udara ke alveoli dan mencegah oksigen masuk molekul immunoglobulin melalui reseptor Fc.
ke dalam darah, mengakibatkan sesak. Reseptor untuk Fc immunoglobulin (Ig) G yaitu:
Diferensiasi monosit yang direkrut menjadi MA Fc-gamma receptors (FcγR) I (Fc afinitas tinggi
dan perkembangan berikutnya di alveolus, IgG monometrik), Fc FcγRII (Fc afinitas IgG
tergantung pada produksi genetik atau rendah dan agregasi IgG), dan FcγRIII (Fc
pengembangan autoantibodi terhadap GM-CSF afinitas rendah untuk agregasi IgG). Makrofag
atau reseptornya, mengakibatkan hilangnya MA alveolar juga memiliki ikatan membran, citofilik
matang, akumulasi surfaktan dan berkembang IgG dan IgA, yang berperan dalam fagositik
menjadi penyakit yang disebut sebagai nonopsonic. Fagositosis yang dimediasi reseptor
8,14
pulmonary alveolar proteinosis (PAP). Fc menghasilkan pelepasan sejumlah besar
Eferositosis, suatu proses di mana sel- oksigen dan metabolit asam arakidonat oleh
sel mati dan apoptosis dikeluarkan dari tubuh, makrofag.1,15
merupakan fungsi penting untuk menjaga Reseptor kedua yaitu reseptor
lingkungan mikro paru yang sehat. Berbagai komplemen (CR), terdapat tiga reseptor
penelitian melaporkan bahwa terdapat komplemen, yaitu: CR1 (CD35), yang memediasi

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 6

ikatan afinitas tinggi ke complemen (C) 3b dan berikatan kuat dengan reseptor spesifik pada
ikatan afinitas rendah ke iC3b dan C4b. CR3 fagosit, menghasilkan peningkatan internalisasi.
(Mac-1) adalah CD11b/CD18 yang mengikat C3b Ikatan mikroba ke sel diikuti oleh perluasan
dengan afinitas tinggi dan C3dg serta C3d membran plasma fagosit di sekitar partikel.
15
dengan afinitas rendah. CR4 mengikat iC3b. Membran kemudian menutup dan mikroba
Reseptor terakhir makrofag, dinamakan diinternalisasi dalam vesikel yang terikat
pattern recognition receptors (PRRs), karena membran, yang disebut fagosom. Fagosom
reseptor ini memiliki kemampuan pada umumnya bergabung dengan lisosom untuk membentuk
dalam pengenalan bentuk molekul dari mikroba fagolisosom.18
yang bukan berasal dari host. Komponen
molekul ini biasanya banyak muncul
dipermukaan bakteri, sel jamur, parasite atau
partikel virus, yang disebut pathogen-associated
molecular patterns (PAMPs). PAMPs dapat
diekspresikan mikroba walaupun tidak
patogenik.16
Sebagian besar PRRs mengikat mikroba
dan mencetuslkan fagositosis, namun beberapa
lainnya tidak mengaktifkan fagositosis tetapi
mencetuskan respon lain. Sebagian besar
PAMPs yang menginduksi fagositosis adalah
komponen dinding sel, termasuk karbohidrat
kompleks, seperti mannans dan B-glucans,
lipopolisakarida (LPS), molekul lemak lain,
Gambar 2. Proses fagositosis
peptidoglikan, dan protein permukaan.16 Dikutip dari (18)
Fagosit menerima sinyal dari berbagai
Fagositosis reseptor yang mengaktifkan beberapa enzim.
Fagositosis adalah mekanisme penting Salah satu enzim disebut fagosit oksidase,
dimana makrofag alveolar mempertahankan diri dengan cepat bercampur di membran
dari infeksi bakteri. Penuaan, merokok dan fagolisosom, dan mengubah molekul oksigen
penyakit sistemik parah, seperti trauma dan menjadi anion superoksida dan radikal bebas,
sepsis, mengganggu fagositosis makrofag sebuah proses yang disebut ledakan oksidatif
alveolar, sehingga mengurangi kemampuan (atau respiratory burst). Radikal bebas ini disebut
17 reactive osxygen species (ROS) dan beracun
mereka untuk melawan patogen.
Fagositosis adalah proses menelan bagi mikroba. Enzim kedua adalah inducible
partikel yang berdiameter lebih besar dari 0,5 m. nitric oxide synthase (iNOS), diproduksi terutama
Proses ini dimulai dengan reseptor membran di makrofag dan mengkatalisis konversi arginin
yang mengikat mikroba. Reseptor fagosit utama menjadi NO, juga bersifat mikrobisida. Enzim
adalah beberapa PRR, seperti reseptor mannose ketiga adalah protease lisosom, yang memecah
dan lektin lainnya, serta reseptor antibodi dan protein mikroba. Semua zat mikrobisida ini
komplemen. Mikroba yang diopsonisasi dengan diproduksi terutama di dalam lisosom dan
antibodi dan fragmen komplemen dapat fagolisosom, dimana mereka bekerja pada

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 7

mikroba yang dicerna tetapi tidak merusak sel kelangsungan hidupnya di inang, yaitu dengan
18
fagosit. menekan pematangan makrofag dan
Defisiensi bawaan dari enzim oksidase pengasaman lisosom, menghambat stres
fagosit adalah penyebab gangguan oksidatif, apoptosis dan autophagy, sehingga M.
imunodefisiensi, membuat tubuh mudah terkena tb mampu tetap laten di sel inang. Zat besi, Ca2+
infeksi, seperti penyakit granulomatous kronis. dan H+ juga berfungsi dalam immun escape dari
Produksi produk oksigen ini secara berlebihan M. tb.20
dapat menyebabkan cedera paru.15,18
Makrofag paru pada jamur
Makrofag paru pada virus Kami membahas MA dan dua patogen
Makrofag alveolar menjadi aktif ketika jamur paru utama, Cryptococcus neoformans
PRR berinteraksi dengan PAMP di saluran dan Aspergillus fumigatus, yang masing-masing
pernapasan. Aktivasi PPR mengakibatkan dapat menyebabkan kriptokokosis invasif yang
hilangnya kontak dengan sel epitel alveolar, serius dan aspergillosis. Spora C. neoformans
secara tiba-tiba mengakibatkan hilangnya TGFβ dan konidia A. fumigatus masuk ke paru melalui
laten. Penekanan aktivitas fagositik MA dan inhalasi dan bertemu dengan sel penghuni paru
produksi sitokin hilang karena hilangnya TGFβ terlebih dahulu, termasuk MA. Makrofag alveolar
laten, sehingga memicu MA untuk menghasilkan mengekspresikan reseptor komplemen 3 (CR3)
TNF-α dan IL-6, Makrofag yang teraktivasi dan FcγR untuk mengopsonisasi dan
merekrut neutrofil dan monosit inflamasi ke memfagositosis spora C. neoformans.
saluran udara (dan interstitium) yang Fagositosis spora C. neoformans ditingkatkan
menggantikan makrofag alveolar yang menetap dengan sphingosine-1-phosphate ekstraseluler.
19
selama beberapa hari. Makrofag alveloar dapat menjebak konidia A.
Aktivasi partikulat halus MA menginduksi fumigatus yang tidak aktif dengan pseudopoda
ROS, 8-isoprostan, dan metabolit Asam dan konidia endositosis.21
Arachidonic (AA) termasuk PGE2, leukotrien B4 Makrofag alveolar juga dapat membunuh
(LTB4). Sel limfosit T dan sel natural killer konidia A. fumigatus yang terinternalisasi dengan
direkrut ke lokasi cedera, di mana mereka mendeteksi pembengkakan konidia dan fusi
mensekresi (IFN-γ). Interferon gamma endosom-fagosom, yang mengakibatkan
merangsang produksi matrix metalloproteinase pengasaman organel. Penelitian lain
(MMP-9) oleh MA, yang secara alternatif menunjukkan bahwa infeksi A. fumigatus
mengaktifkan TGF laten pada makrofag. Hal ini mempromosikan MA menjadi fenotipe makrofag
menginduksi makrofag untuk melekat kembali M2, berdasarkan peningkatan penanda
pada epitel, memulihkan penekanan inflamasi makrofag, seperti transkrip gen yang mengkode
dan fagositosis, dan mengembalikan MA ke arginase-1 (Arg1) dan CD206. Makrofag alveolar
19
keadaan homeostatis. yang mengekspresikan Arg1 berpotensi
menghilangkan L-arginin, substrat arginase,
Makrofag paru pada tuberkulosis karena L-arginin merupakan sumber nutrisi
Bakteri Mycobacterium tuberculosis (M. penting jamur, ekspresi Arg1 dapat
tb) menghindari pertahanan seluler dan mengakibatkan penghambatan pertumbuhan
menggunakan sel untuk bereplikasi. Mekanisme jamur melalui kekurangan arginin. Kegagalan
immune escape kuman M. tb, meningkatkan dalam pembersihan awal jamur memungkinkan

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 8

jamur untuk mengambil keuntungan dari membuang sel mati sebelum timbulnya nekrosis.
23
lingkungan yang lembab dan kaya nutrisi di
paru.21 Autofagi terdiri dari fusi autofagosome
dengan lisosom, membentuk autolisosom dan
Makrofag paru pada cacing parasit menghasilkan pemecahan bahan yang
Cacing parasit umumnya menginduksi dienkapsulasi menjadi komponen yang kemudian
imunitas tipe 2 yang kuat yang biasanya tersedia untuk homeostasis. Nanopartikel
mengontrol infeksi parasit dan ditandai dengan intraseluler dapat mengalami sekuestrasi
produksi sitokin tipe 2 seperti IL-4, IL-5, dan IL- autofagi, dan disfungsi autofagi mungkin
13 oleh imun bawaan (type-2 innate lymphoid memainkan peran penting dalam toksisitas
cells (ILC2s), basofil, eosinofil, neutrofil, dan nanopartikel. Monik dkk, mengidentifikasi
makrofag) dan limfosit CD4+ T helper 2 (Th2). kelainan autofagi pada MA perokok dan
Molekul helminth, glycans dan lipid, berfungsi menyimpulkan bahwa penurunan proses
sebagai patogen-associated molecular pattern autophagy menyebabkan gangguan
(PAMPs).22 pembersihan agregat protein, mitokondria
Perekrutan monosit dan diferensiasinya disfungsional, dan pengiriman bakteri yang rusak
menjadi fenotip MA dalam lingkungan paru, ke lisosom. Paparan polutan dapat menurunkan
memediasi pembunuhan cacing, dan mencakup autophagy MA dengan cara yang mirip dengan
ekspresi Arg1 tingkat tinggi, yang sangat penting merokok, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk resistensi cacing. Makrofag memediasi untuk mengkonfirmasi hal ini.23
pembunuhan parasit melalui pengurangan 3. MAKROFAG PARU PADA RESOLUSI
arginin secara lokal, membuat cacing INFLAMASI PARU
kekurangan nutrisi dan akhirnya terbunuh oleh Berbagai macam sel imun berpartisipasi
22
makrofag. dalam transisi dari inflamasi ke resolusi,
termasuk sel limfoid dan granulosit serta
Makrofag paru pada polutan makrofag residen dan dari infiltrasi. Monosit dan
Partikel nonbiologis tidak memiliki makrofag tampaknya memainkan peran yang
opsonin spesifik yang mencegahnya dari berbeda dalam proses ini, monosit yang direkrut
fagositosis klasik yang bergantung pada opsonin. sering berkontribusi pada cedera jaringan
Makrofag alveolar dapat memfagositosis partikel kolateral, sementara makrofag yang tinggal di
lingkungan yang tidak teropsonisasi. Class A jaringan menunjukkan sifat anti-inflamasi.24
scavenger receptor (SR-A) dan macrophage Makrofag alveolar adalah efektor dari
receptor with collagenous structure (MARCO) resolusi peradangan melalui fagositosis sel
dianggap sebagai dua reseptor utama untuk apoptosis (eferositosis), mencegah sel sekarat
fagositosis partikel yang tidak teropsonisasi oleh melepaskan konten proinflamasi dan toksik ke
MA, dan defisiensi fungsi scavenger receptor lingkungan sambil memicu pelepasan faktor anti-
menyebabkan berkurangnya penyerapan partikel inflamasi dan perbaikan. Makrofag, terutama dari
lingkungan oleh MA. Apoptosis yang diinduksi jenis yang diaktifkan secara alternatif,
partikel dianggap dimediasi melalui scavenger merangsang faktor pertumbuhan dengan
receptor. Fagositosis sel apoptosis (eferositosis) menginduksi sekresi TGF-β1, prostaglandin E2
oleh MA terlibat dalam regulasi respon inflamasi (PGE2), dan platelet-activating factor (PAF)
dan pemeliharaan homeostasis paru dengan

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 9

Gambar 3. Makrofag dalam resolusi inflamasi

Dikutip dari (24)
dengan menekan sitokin pro-inflamasi, kemokin, dengan ligan (CD200 dan TGF-β) pada
dan leukotrien C4. 24,25 membran sel epitel adalah regulator negatif dari
Alergen, seperti tungau debu rumah, aktivasi makrofag alveolar. 24
dapat menyebabkan apoptosis sel epitel dan Mekanisme alternatif makrofag alveolar
memicu sintesis IL-4 dan IL-13 oleh sel mast dan dalam membatasi peradangan adalah melalui
ILC2s. Peristiwa ini mengarah pada produksi peningkatan respons sel T regulator (Treg).
IGF-1 yang meningkatkan penyerapan Induksi sel Treg membutuhkan TGF-β dan asam
mikrovesikel makrofag anti-inflamasi oleh epitel retinoat. Makrofag juga dapat menginduksi Treg
saluran napas. Bourdonnay dkk. melaporkan melalui jalur tidak langsung. Interleukin-6 (IL-6),
bahwa makrofag alveolar dapat mengeluarkan mediator larut yang umumnya terkait dengan
SOCS1 dan SOCS3 didalam eksosom dan peradangan dan meningkat pada infeksi
mikropartikel, untuk diambil oleh sel epitel pernapasan berat, sebenarnya penting dalam
alveolar dan selanjutnya menghambat aktivasi meningkatkan resolusi respons pejamu terhadap
signal transducer and activator of transcription infeksi virus pernapasan dan dalam membatasi
(STAT). 24 penyakit. Pensinyalan IL-6 diperlukan untuk
Sel epitel saluran napas dapat resolusi imunopatologi yang diinduksi virus
menggunakan PGE2 sebagai sinyal untuk syncytial pernapasan. Produksi IL-6 setelah
membangkitkan pelepasan SOCS3 oleh infeksi menginduksi produksi sitokin pengatur
makrofag alveolar untuk meredam respon interleukin-27 oleh makrofag alveolar dan
inflamasi endogen mereka dalam inflamasi merekrut monosit Ly6C+, yang pada gilirannya
lipopolisacarida (LPS). Kontak antara makrofag mendorong pematangan sel Treg secara lokal.24
dan epitel alveolar juga memodulasi imunitas
melalui koneksi seperti gap junction dan SIMPULAN
penyebaran gelombang kalsium. Konsekuensi • Makrofag paru pada masa embrio utamanya
dari komunikasi antar sel ini adalah berasal dari yolk sac dan hati janin, yang
imunosupresif. Pengikatan antara CD200R dan sebagian besar akan menjadi makrofag
TGF-βR, diekspresikan oleh makrofag alveolar, residen di paru, sedangkan perkembangan

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 10

selanjutnya berasal dari hematopoiesis stem monocytes that differentiate into long-
sel yang berasal dari sumsum tulang. lived cells in the first week of life via GM-
• Makrofag alveolar tipe 1 dan tipe 2 adalah CSF. J Exp Med. 2013;210(10):1977–92.
fenotip dari makrofag berdasarkan aktivasi 8. Joshi N, Walter JM, Misharin A V.
fungsi terahadap reaksi inflamasi. M1 penting Alveolar Macrophages. Cell Immunol.
dalam proses inflamasi sedangkan M2 2018;330(January):86–90.
bersifat antiinflamasi. 9. Baratawidjaja KG, Rengganis I, editors.
• Fungsi utama dari makrofag adalah untuk Immunologi Dasar. 10th ed. Immunologi
menjaga kondisi homeostasis dari lingkungan Dasar. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas
paru, seperti pembersihkan sel mati dan Kedokteran Universitas Indonesia; 2012.
apoptosis (eferositosis), menjaga jumlah p. 57-92.
surfaktan di alveoli, respon terhadap patogen 10. Chávez-Galán L, Olleros ML, Vesin D,
dan inflamasi, serta dalam resolusi dan Garcia I. Much more than M1 and M2
perbaikan jaringan paru setelah inflamasi macrophages, there are also CD169+ and
terjadi. TCR+ macrophages. Front Immunol.
2015;6(May):1–15.
DAFTAR PUSTAKA 11. Nathan BYCF, Murray HW, Wlebe IE,
1. Burke B, Lewis CE, editors. The Rubin BY. Identification of interferon-
Macrophage. 2nd ed. Oxford: Oxford gamma as the lymphokine that activates
University Press; 2002. p. 1-72. human macrophage oxidative metabolism
2. Byrne AJ, Mathie SA, Gregory LG, Lloyd and antimicrobial activity. J Exp Med.
CM. Pulmonary macrophages: Key 1983;158(September):670–89.
players in the innate defence of the 12. Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ,
airways. Thorax. 2015;70(12):1189–96. Hill AM. M-1/M-2 Macrophages and the
3. Shi T, Denney L, An H, Ho LP, Zheng Y. Th1/Th2 Paradigm. J Immunol.
Alveolar and lung interstitial 2000;164(12):6166–73.
macrophages: Definitions, functions, and 13. Viola A, Munari F, Sánchez-Rodríguez R,
roles in lung fibrosis. J Leukoc Biol. Scolaro T, Castegna A. The metabolic
2021;110(1):107–14. signature of macrophage responses.
4. Tauber AI. Metchnikoff and the Front Immunol. 2019;10(July):1–16.
phagocytosis theory. Nat Rev Mol Cell 14. Hetzel M, Ackermann M, Lachmann N.
Biol. 2003;4(11):897–901. Beyond “big eaters”: The versatile role of
5. Yamasaki K, Van Eeden SF. Lung alveolar macrophages in health and
macrophage phenotypes and functional disease. Int J Mol Sci. 2021;22(7):1–22.
responses: Role in the pathogenesis of 15. Stark JM, Colasurdo GN. Lung Defenses:
COPD. Int J Mol Sci. 2018;19(2):1–12. Intrinsic, Innate, and Adaptive. In:
6. Tan SYS, Krasnow MA. Developmental Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush
origin of lung macrophage diversity. Co A, editors. Kendig’s Disorders of the
Biol. 2016;143(8):1318–27. Respiratory Tract in Children. 7th ed.
7. Guilliams M, De Kleer I, Henri S, Post S, Philadelphia: Elsevier Inc.; 2006. p. 205–
Vanhoutte L, De Prijck S, et al. Alveolar 23.
macrophages develop from fetal 16. Owen JA, Punt J, Stranford SA, editors.

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
 Zaki Arbi Ismani: Makrofag Paru 11

Kuby Immunology. 7th ed. New York,

USA: W. H. Freeman and Company;
2013. p. 141-85.
17. Hou F, Xiao K, Tang L, Xie L. Diversity of
Macrophages in Lung Homeostasis and
Diseases. Front Immunol.
2021;12(September):1–11.
18. Abul K. Abbas. Basic Immunology:
Functions and Disorders of the Immune
System. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Inc;
2020. p. 24-50.
19. Somerville L, Cardani A, Braciale TJ.
Alveolar Macrophages in Influenza A
Infection Guarding the Castle with
Sleeping Dragons. Infect Dis Ther.
2020;1(1):1–6.
20. Xu S, Shinohara ML, Zhai W, Wu F,
Zhang Y, Fu Y, et al. The immune escape
mechanisms of Mycobacterium
Tuberculosis. Int J Mol Sci. 2017;8(2):1–
7.
21. Xu S, Shinohara ML. Tissue-resident
macrophages in fungal infections. Front
Immunol. 2017;8(DEC):1–7.
22. Rolot M, Dewals BG. Macrophage
activation and functions during helminth
infection: Recent advances from the
laboratory mouse. J Immunol Res.
2018;1–17.
23. Hiraiwa K, Van Eeden SF. Contribution of
lung macrophages to the inflammatory
responses induced by exposure to air
pollutants. Mediators Inflamm. 2013;1–10.
24. Allard B, Panariti A, Martin JG. Alveolar
Macrophages in the Resolution of
Inflammation, Tissue Repair, and
Tolerance to Infection. Front Immunol.
2018;9(July):1–7.
25. Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in
Tissue Repair, Regeneration, and
Fibrosis. Immunity. 2016;44(3):450–62.

htpp://jurnal.fk.unand.ac.id
CamScanner