Journal Reading

Update on the Management of Ocular Surface

Squamous Neoplasia

Diajukan sebagai Salah Satu Tugas Dalam Menjalani Kepaniteraan Klinik Senior
Pada Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Unsyiah/
RSUD dr Zainoel Abidin Banda Aceh

Disusun oleh:

Lia Indria Wati

2007501010147
Intannia Nurrizky
2007501010035
Muammar
2007501010033
Mhd. Fitra Ardiata
2007501010031

Pembimbing:
dr. Harmaini, Sp. M

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN MATA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA
RSUD Dr. ZAINOEL ABIDIN
BANDA ACEH
2022
Update on the Management of Ocular Surface Squamous
Neoplasia
Umangi Patel, M.D1,2, Carol L. Karp, M.D1, Sander R. Dubovy, M.D1,2 1Anne Bates
Leach Eye Center, Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami Miller School of
Medicine, Miami, Florida, USA 2Florida Lions Ocular Pathology Laboratory, Bascom
Palmer Eye Institute, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida,
USA

Abstrak

Tujuan peninjauan: Untuk meninjau dan memperbarui temuan terbaru dalam

diagnosis dan pengelolaan neoplasia skuamosa permukaan okular (OSSN).
Temuan terbaru: OSSN adalah proses penyakit neoplastik segmen anterior yang
paling umum. Beberapa teknik pencitraan permukaan okular telah
dikembangkan untuk diagnosis dini dan pengelolaan neoplasia skuamosa
permukaan okular klinis dan subklinis, termasuk tomografi koherensi optik
resolusi tinggi (HR-OCT), mikroskop confocal in vivo, dan biomikroskopi
ultrasound. Modalitas pengobatan meliputi manajemen bedah dan medis,
dengan tren baru-baru ini menuju farmakoterapi primer dan tambahan.
Ringkasan: Ada peningkatan penggunaan HR-OCT untuk diagnosis dan
pemantauan lesi OSSN klinis dan subklinis. Agen farmakoterapi topikal,
termasuk interferon 2b, 5 fluorouracil, dan mitomycin C, memiliki kemanjuran
yang dapat dibuktikan dalam pengobatan OSSN dan penggunaannya dapat
ditentukan berdasarkan faktor tumor, faktor pasien, biaya, dan profil efek
samping. Baik eksisi bedah dan obat topikal tambahan memiliki keberhasilan
yang sangat baik, dengan metode pengobatan yang disukai cenderung ke arah
farmakoterapi topikal sebagai terapi utama.

Kata kunci : Neoplasia Squamosa Permukaan Okular, kornea, konjungtiva,

HR-OCT, Kemoterapi obat topikal.

1. Pendahuluan

Ocular surface squamous neoplasia (OSSN) adalah istilah yang

mencakup spektrum keganasan epitel konjungtiva dari displasia epitel
konjungtiva ringan, sedang, dan berat, karsinoma in situ, hingga karsinoma sel
skuamosa invasif (SCC). Paling sering terjadi pada limbus korneosklera dan
area konjungtiva bulbar yang terbuka. Insiden OSSN telah dilaporkan berkisar
0,13-1,9 per 100.000 orang, dengan insiden yang lebih tinggi di daerah
khatulistiwa dan pada laki-laki kulit putih yang lebih tua. Di masa lalu, eksisi
bedah telah menjadi modalitas pengobatan yang paling banyak diterima tetapi
baru-baru ini telah terjadi transisi ke pengobatan topikal dengan kemoterapi
dan agen imunomodulator. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk melaporkan
trend terbaru dalam deteksi dan pengelolaan OSSN.

2. Metode
Pencarian database MEDLINE dilakukan dengan menggunakan
kata kunci “neoplasia skuamosa permukaan okular”, “karsinoma
konjungtiva in situ”, “karsinoma konjungtiva skuamosa”, dan “neoplasia
intraepitel konjungtiva”. Semua laporan yang diterbitkan dalam bahasa
Inggris hingga Mei 2020 disertakan.

3. Faktor Resiko dan Patogenesis

Faktor risiko untuk pengembangan OSSN termasuk merokok, paparan
sinar ultraviolet (UV), kekurangan vitamin A, trauma kronis atau peradangan,
imunosupresi sistemik dan lokal. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi
termasuk jenis kelamin dan usia pria. Sebuah studi longitudinal yang diterbitkan
di Amerika Serikat melaporkan bahwa pria Amerika memiliki tingkat kejadian 12
kali lipat lebih tinggi daripada wanita Amerika. Sebaliknya, pada populasi Afrika,
puncak prevalensi OSSN pada usia yang relatif lebih muda dan tidak ada
predileksi gender.
Seropositif human immunodeficiency virus (HIV) dan penyakit terkait
human papilloma virus (HPV) juga sangat terkait dengan OSSN. Infeksi HPV,
yang terkait dengan penghambatan protein penekan tumor retinoblastoma (Rb),
dapat mempotensiasi kerusakan DNA terkait radiasi UV dengan pembentukan
dimer pirimidin dan perubahan epigenetik padahal 16 promotor gen. Seropositif
HIV berpotensi bertindak sebagai penambah atau pembaur karsinogenisitas HPV.
Sebagai contoh, Ateenyi-Agaba dan rekan mendeteksi tipe HPV pada hampir
setengah dari kasus OSSN pada pasien HIV-positif, tetapi jarang pada pasien
HIV-negatif.
Tidak ada mutasi genetik definitif yang menunjukkan kausalitas dalam
pengembangan OSSN tetapi ada banyak bukti faktor potensial yang terkait dengan
patogenesisnya. Salah satu peristiwa penting dalam patogenesis OSSN adalah gen
supresor tumor mutasi dengan persentase perubahan CC > TT yang tinggi, yang
menegaskan peran kausatif paparan UV dalam perkembangan lesi ini. Selain itu,
Scholz dan rekan mengidentifikasi mutasi pada Telomerase Reverse Transcriptase
(TERT) promotor gen di 44% dari 48 sampel OSSN konjungtiva termasuk dalam
penelitian mereka. Ekspresi berlebihan dari ADAM3A dan amplifikasi kromosom
8p11.22 telah terdeteksi oleh hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) dalam subset
SCC konjungtiva dan lesi prekursor. Keuntungan didominasi pada lesi dengan
displasia setidaknya parah. Perubahan muncul pada lesi derajat tinggi sementara
konjungtiva non-neoplastik tidak ada.

4. Presentasi Klinis

Pada pemeriksaan klinis, OSSN biasanya muncul sebagai massa

vaskularisasi unilateral yang terletak di daerah limbal interpalpebra dan jarang
muncul sebagai massa bilateral atau multifokal. Fitur OSSN konjungtiva termasuk
papiler, agar-agar, leukoplakic, dan perubahan epitel nodular. Keterlibatan kornea
tampak opalescent. Gambar 1 menunjukkan lesi OSSN papiler dengan perubahan
kornea opalescent. Karena faktor risiko bersama dari paparan UV, OSSN dapat
dikaitkan dengan lesi permukaan mata lainnya termasuk pterigia dan pinguecula.
 Sementara OSSN biasanya merupakan tumor yang tumbuh lambat, Kaliki
dan rekan baru-baru ini menggambarkan varian agresif yang langka yang disebut
OSSN nodulo-ulseratif. Lesi ini ditandai dengan ulserasi dan nekrosis konjungtiva
dan sklera dengan konjungtiva dan sklera yang indurasi dan menebal di sekitarnya
serta sklera yang terkait dengan feeder vessel. Dalam serangkaian kasus enam
pasien, empat memiliki ekstensi tumor intraokular dan temuan ini dapat
menunjukkan bahwa OSSN nodulo-ulseratif mungkin memiliki tingkat penyakit
invasif yang lebih tinggi. OSSN nodulo-ulseratif sering salah didiagnosis sebagai
skleritis nekrotikans atau sklerokeratitis yang mengakibatkan keterlambatan
diagnosis dan salah urus. Selain itu, lesi nodular dan papilomatosa berhubungan
dengan derajat histopatologi yang lebih tinggi. Dalam kasus pasien HIV dengan
immunocompromised, lesi OSSN seringkali lebih besar, dengan ekstensi
forniceal.

Tanda dan gejala yang paling umum adalah mata merah, iritasi mata,
robekan terus-menerus, dan munculnya massa baru di mata. Dalam kasus yang
sangat lanjut, skleritis nekrotikans, terkait dengan nyeri parah dan kehilangan
penglihatan, telah dijelaskan. Pada tingkat mikroskopis, OSSN muncul sebagai
kisaran displasia seluler dari ringan hingga berat. Sel-sel neoplastik yang jelas
dengan membran basal yang utuh merupakan karakteristik dari karsinoma
konjungtiva in situ. SCC ditandai dengan invasi melalui membran basal ke dalam
substansia propria di mana tumor memiliki akses ke limfatik dan pembuluh darah
dengan potensi penyebaran lokal dan metastasis. Beberapa perubahan yang
menunjukkan transformasi ganas ini termasuk konfigurasi difus atau multifokal,
diameter basal median > 10 mm, dan ketebalan > 1 mm.

Varian histopatologi agresif seperti sel spindel, mucoepidermoid, dan

adenoid squamous OSSN memiliki peningkatan risiko untuk metastasis. Fitur
sugestif invasi intraokular OSSN termasuk sel ruang anterior, peningkatan
tekanan intraokular, massa hadir di sudut ruang anterior, dan ablasi retina koroid
atau eksudatif. Faktor tambahan yang terkait dengan lesi OSSN derajat yang lebih
tinggi termasuk jenis kelamin laki-laki, kurangnya keterlibatan kornea, lesi
papilomatosa dan nodular, multifokalitas mikroskopis, dan margin positif pada
biopsi.
5. Perbedaan Diagnosa
Beberapa lesi harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding OSSN
termasuk pterigium, pinguecula, pannus kornea, defisiensi vitamin A, degenerasi
nodular Salzmann, granuloma piogenik, papiloma, dan nevi terutama pada
pasien dengan kompleksi terkait melanosis. Proses neoplastik lain yang mungkin
menyamar sebagai OSSN termasuk karsinoma sel sebasea, melanoma
amelanotic, limfoma konjungtiva, dan keratoacanthoma.

6. Diagnosa
Biopsi insisional atau eksisi dengan evaluasi histopatologi
memungkinkan diagnosis definitif OSSN. Biopsi eksisi dapat menyebabkan
defisiensi sel induk limbal, symblepharon, jaringan parut pada lesi besar dan
yang melibatkan sebagian besar limbus, dan lesi berulang. Modalitas pencitraan
noninvasif yang inovatif telah dikembangkan untuk diagnosis OSSN, termasuk
tomografi koherensi optik segmen anterior resolusi tinggi (HR-OCT),
mikroskop confocal in vivo, dan angiografi OCT (OCT-A). HR-OCT membantu
dalam diagnosis dan pengobatan OSSN dan telah ditemukan sangat sensitif dan
spesifik. Temuan HR-OCT yang khas termasuk epitel yang menebal,
hiperreflektif dan transisi mendadak dari epitel sehat ke epitel berpenyakit. Ini
mencerminkan temuan morfologis yang terlihat pada histopatologi. Studi telah
menunjukkan bahwa temuan HR-OCT yang khas memungkinkan untuk
diagnosis OSSN dalam pengaturan penyakit permukaan mata yang menyertai,
termasuk pterygia, rosacea okular, degenerasi nodular Salzmann, dan defisiensi
sel induk limbal. HR-OCT adalah modalitas diagnosis non-invasif dan
nonkontak yang dapat dilakukan dalam pengaturan klinis dengan hasil yang
segera tersedia.
HR-OCT dapat digunakan untuk memandu manajemen medis topikal
OSSN untuk lesi dengan resolusi klinis yang jelas tetapi terus menunjukkan
penyakit subklinis. Ini mencegah penghentian dini intervensi farmakoterapi.
Pemantauan resolusi tumor dengan HR-OCT juga berpotensi mencegah
penggunaan terapi topikal yang berlebihan yang dapat menyebabkan toksisitas
okular dan peningkatan biaya bagi pasien. Keterbatasan dalam penggunaan HR-
OCT termasuk pengalaman teknisi dalam menentukan wilayah pemindaian,
bayangan optik yang dapat mengaburkan kedalaman penetrasi terutama pada
tumor tebal, dan kesulitan dalam mengevaluasi invasi ke substansia propria.
Mikroskop confocal adalah teknik pencitraan tambahan yang dapat
membantu membedakan kelainan pada tingkat sel termasuk rasio sitoplasma,
pleomorfisme, dan hyperreflectivity. Keuntungan mikroskop confocal termasuk
kemampuan untuk memeriksa jaringan neoplastik dan melihat rincian sitologi
pada tingkat mikroskopis dalam jaringan neoplastik di bagian 5-20 m.
Kekurangannya termasuk hanya sebagian kecil jaringan yang dapat
divisualisasikan, kurangnya visualisasi penampang, dan ketidakmampuan untuk
memvisualisasikan secara efektif melalui jaringan neoplastik yang mengalami
keratinisasi dan nekrotik. Interpretasi pencitraan confocal jaringan neoplastik
karena itu lebih menantang dibandingkan dengan jaringan kornea dan
konjungtiva yang sehat.
Modalitas pencitraan diagnostik lain, biomikroskopi ultrasound, sangat
membantu dalam mendeteksi perluasan intraokular dan infiltrasi ke dalam
struktur yang berdekatan karena penetrasi optiknya yang lebih tinggi dan
kemampuannya untuk mencapai resolusi yang lebih tinggi dari margin posterior
lesi ini. Itu tidak dapat memberikan detail epitel seperti yang terlihat pada HR-
OCT atau mikroskop confocal.
Tumor yang mungkin berisiko tinggi untuk invasi intraokular termasuk
tebal, lesi nodular lebih besar dari lima mm, lesi nodular atau ulseratif, dan
mereka yang menjalani intervensi bedah sebelumnya. OCT-A adalah teknologi
baru yang memungkinkan visualisasi pembuluh darah pada lesi OSSN. Liu dan
rekan menunjukkan bahwa kepadatan area pembuluh darah (VAD) adalah
penanda potensial untuk mengidentifikasi pembuluh "pengumpan" pada lesi
OSSN subklinis. OCT-A memiliki potensi untuk pemahaman yang lebih baik
tentang patofisiologi OSSN dan membantu dalam manajemen. Penanda
imunokimia potensial baru telah ditunjukkan dalam pemeriksaan histologis SCC
konjungtiva. Gen penekan tumorhal 16, yang banyak digunakan untuk
mendiagnosis neoplasia skuamosa serviks dan jaringan kepala dan leher terkait
HPV, baru-baru ini dijelaskan terkait dengan SCC konjungtiva invasif pada
pasien terinfeksi HIV. Ada juga potensi IL-6 menjadi penanda jaringan
konjungtiva displastik.

7. Perlakuan
Eksisi bedah telah dianggap sebagai standar perawatan untuk OSSN.
Namun, pembedahan memiliki potensi kerugian termasuk defisiensi sel induk
limbal dan jaringan parut konjungtiva. Penyakit sisa, karena eksisi yang tidak
lengkap, dapat menyebabkan kekambuhan tumor. Dengan demikian, perawatan
medis topikal telah menjadi lebih umum sebagai alternatif untuk operasi.
Beberapa agen topikal telah digunakan sebagai adjuvant dan pengobatan
topikal primer, termasuk kemoterapi, agen imunomodulator, obat antivirus, dan
terapi fotodinamik. Terapi imunomodulator topikal, interferon 2b (IFNα−2b),
dan kemoterapi, mitomycin C (MMC) dan fluorouracil (5-FU), telah
mendapatkan popularitas sebagai terapi primer dan adjuvant. Agen ini biasanya
digunakan sebagai adjuvant dengan adanya margin bedah positif atau untuk
pengobatan tumor berulang. Metode tanpa sentuhan paling sering digunakan
untuk eksisi bedah. Margin bebas tumor yang divisualisasikan setidaknya empat
mm pada saat operasi meningkatkan kemungkinan pengangkatan tumor lengkap.
Cryotherapy kemudian diterapkan pada margin konjungtiva dan limbal dalam
teknik "double freeze slow thaw", yang mencapai pecahnya membran sel tumor
dan oklusi pembuluh darah yang berhubungan dengan makanan.
Jika evaluasi histopatologi menunjukkan margin bedah positif, operasi
tambahan atau agen kemoterapi topikal tambahan pasca operasi dapat
diterapkan, termasuk IFNα−2b, 5-FU, dan MMC. MMC juga telah digunakan
sebagai pengobatan tambahan intraoperatif. IFNα−2b semakin disukai karena
toksisitasnya yang rendah dan kemanjurannya yang serupa dengan eksisi bedah.
Interferon, termasuk IFNα−2b, adalah protein turunan leukosit yang dapat
meningkatkan mekanisme fagositosis dan sitotoksik, menghambat enzim
biosintetik, menurunkan proliferasi pembuluh darah, menginduksi apoptosis,
dan menonaktifkan RNA virus. Injeksi intralesi IFNα −2b meningkatkan
produksi IL-2 dan IFN-γ mRNA oleh sistem kekebalan tubuh dan menurunkan
produksi IL-10 yang membantu dalam pengenalan dan penargetan sel
neoplastik. IFNα−2b digunakan untuk OSSN sebagai obat tetes mata topikal,
injeksi subkonjungtiva, atau kombinasi keduanya untuk pengobatan primer atau
adjuvant. Dosis topikal IFNα−2b yang paling sering diresepkan adalah 1 juta
IU/ml.
Biasanya, obat digunakan empat kali sehari, tanpa gangguan sampai
resolusi klinis. Waktu rata-rata untuk resolusi klinis adalah sekitar 4 bulan. Drop
biasanya digunakan untuk satu atau dua bulan lagi setelah resolusi klinis. Efek
samping dari injeksi subkonjungtiva, termasuk gejala seperti flu, lebih umum
daripada obat tetes topikal tetapi memiliki manfaat dari penurunan biaya,
resolusi yang lebih cepat, aksesibilitas yang lebih mudah, dan kepatuhan pasien
yang terjamin. IFNα −2b adalah agen imunoterapi yang efektif untuk tumor
OSSN dan berfungsi sebagai agen debulking tumor untuk tumor yang lebih
besar pada 26% kasus. Imunosupresi merupakan faktor risiko yang mungkin
untuk interferon nonresponse dari lesi OSSN.
Banyak penelitian telah meneliti kemanjuran IFNα−2b sebagai
pengobatan utama untuk OSSN. Dalam sebuah penelitian terhadap 98 mata,
IFNα−2b topikal (n = 49) dibandingkan dengan eksisi bedah (n = 49). Dari 49
mata yang menerima IFNα−2b, 40 mata diobati dengan IFNα−2b topikal, satu
menerima suntikan subkonjungtiva, dan delapan mata menerima kedua
modalitas. Tingkat kekambuhan serupa antara kelompok dengan tingkat
kekambuhan OSSN satu tahun sebesar 3% pada kelompok IFNα−2b dan 5%
pada kelompok eksisi bedah. Tidak ada peningkatan risiko kekambuhan
sehubungan dengan klasifikasi tumor AJCC. Analisis berbasis literatur yang
membandingkan pembedahan versus pengobatan IFNα −2b menunjukkan bahwa
biopsi eksisi diikuti oleh IFNα−2b untuk margin positif adalah modalitas terbaik
untuk meminimalkan kekambuhan tumor. Sementara IFNα−2b ditoleransi
dengan baik, itu hanya tersedia melalui apotek peracikan, membutuhkan
pendinginan, dan mahal untuk pasien. Biaya IFNα−2b di Amerika Serikat
adalah sekitar $800 untuk persediaan satu bulan. Di beberapa belahan dunia
seperti India, obat ini sangat murah. Agen kemoterapi topikal, 5-FU dan MMC,
memiliki tingkat keberhasilan yang tinggi dalam pengobatan OSSN. 5- FU
adalah analog pirimidin yang menghambat sintase timidin, mengakibatkan
penghambatan pembentukan DNA dan apoptosis [74]. 5-FU ditoleransi dengan
baik dan merupakan agen yang efektif dalam pengobatan primer dan adjuvant
OSSN.
Dalam sebuah penelitian terhadap 44 mata, 5-FU 1% digunakan sebagai
terapi utama untuk pengobatan OSSN, diberikan 4 kali sehari selama seminggu
diikuti oleh 3 minggu tanpa pengobatan selama rata-rata 4 siklus. Dengan terapi
ini, 36 mata (82%) memiliki resolusi tumor lengkap, 4 (9%) memiliki resolusi
parsial, dan 4 (9%) tidak memiliki respon. Sebuah penelitian besar
membandingkan 5-FU 1% topikal dengan IFNα−2b topikal untuk pengobatan
utama OSSN pada lebih dari 100 pasien dan menemukan resolusi tumor yang
sebanding dan tingkat kekambuhan yang rendah antara kedua kelompok. 52 dari
54 mata (96%) memiliki resolusi lengkap dengan 5-FU 1% dibandingkan
dengan 39 dari 48 mata (81%) dengan IFNα−2b. Dibandingkan dengan
IFNα−2b, 5-FU lebih hemat biaya untuk pasien. Namun, 5-FU memiliki lebih
banyak efek samping daripada IFNα−2b yang meliputi nyeri, kemerahan,
pembengkakan kelopak mata, keratitis filamen, dan pencairan stroma superfisial
yang jarang. 5-FU memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada MMC.
Sebuah pasokan satu bulan 5-FU biaya sekitar $50 di Amerika Serikat.
Mitomycin (MMC) adalah agen alkilasi dengan sifat antineoplastik dan
antibiotik yang menyebabkan penghambatan sintesis DNA. MMC menginduksi
apoptosis dan penghambatan migrasi fibroblas. Ketika digunakan sebagai
pengobatan utama untuk OSSN, MMC biasanya diperparah menjadi konsentrasi
antara 0,02-0,04%. MMC memiliki efek samping yang lebih sering dan parah
bila dibandingkan dengan IFNα−2b atau 5-FU, termasuk nyeri okular dan
epiteliopati. Selain itu, konjungtivitis alergi, hiperemia, ektropion, dan stenosis
punctal semuanya telah dijelaskan. Ketika MMC digunakan sebagai satu-
satunya pengobatan, tingkat kekambuhan dengan evaluasi histopatologi adalah
0% untuk neoplasia intraepitel konjungtiva (CIN) sedangkan 67% untuk SCC.
Ketika digunakan sebagai tambahan untuk eksisi bedah, kekambuhan jangka
panjang dari OSSN lokal jarang terjadi dengan penggunaan MMC topikal atau
5-FU. Karena efek samping MMC termasuk nyeri, hiperemia, konjungtivitis,
dan toksisitas kornea, 5-FU dan IFNα−2b lebih sering digunakan sebagai
modalitas pengobatan awal. Dengan demikian, MMC sering dicadangkan untuk
kasus OSSN bandel yang telah gagal terapi alternatif. MMC memerlukan
pendinginan dan biasanya berharga $ 100-190 per siklus perawatan di Amerika
Serikat tetapi tidak mahal di negara lain.
Terapi radiasi, seperti brakiterapi plak dan terapi radiasi sinar proton,
dilakukan pada kasus dengan invasi sklera, penyakit bandel, atau ketika lesi
tidak dapat dieksisi. Radioterapi plak memberikan terapi yang ditargetkan untuk
struktur yang terkena dengan penurunan dosis ke jaringan di sekitarnya dan
dosis yang relatif rendah untuk jaringan normal yang lebih jauh. Dimensi tumor
penting dalam konfigurasi plak dan orientasi benih. Brachytherapy plak
diberikan selama rata-rata tiga hari dan dapat menjadi alternatif yang efektif
untuk enukleasi untuk SCC konjungtiva invasif scleral residual. Dalam
serangkaian kasus 15 mata, kontrol tumor lokal dicapai dalam semua kasus.
Graue dan rekan memanfaatkan terapi radiasi berkas elektron untuk SCC
konjungtiva berulang dengan tingkat 75% dari kontrol tumor lokal.
Namun, faktor pertumbuhan endotel anti-vaskular subkonjungtiva,
seperti ranibizumab, juga telah dicoba dengan hasil yang bervariasi. Vitamin A
dan asam retinoat terlibat dalam berbagai proses seluler seperti diferensiasi dan
pertumbuhan. Retinoid memiliki efek antineoplastik yang kuat, termasuk
regulasi pertumbuhan sel dengan menghalangi pematangan sel dan memodulasi
apoptosis. Dalam penelitian terbatas, asam retinoat telah digunakan sendiri atau
sebagai terapi kombinasi dengan IFNα −2b untuk pengobatan OSSN. Cidofovir
adalah analog nukleotida monofosfat yang menunjukkan aktivitas in vitro
terhadap beberapa virus DNA. Studi terbatas dari sidofovir antivirus telah
menunjukkan hasil yang menggembirakan ketika digunakan sebagai pengobatan
sekunder di OSSN multi refrakter. Karena HPV telah terlibat dalam etiologi
OSSN, efek antivirus dari cidofovir mungkin mendasari kemanjuran yang
terlihat dalam kasus ini.

8. Prognosa
Secara keseluruhan, OSSN memiliki prognosis yang baik, dengan
kecenderungan metastasis yang rendah dan angka kematian yang rendah. Namun,
jika OSSN tidak diobati, dapat menyebabkan gangguan visual, batang limbal
defisiensi sel, dan invasi ke sklera atau orbit. Lesi OSSN yang dieksisi secara
bedah memiliki tingkat kekambuhan satu tahun sebesar 10% dan tingkat
kekambuhan lima tahun sebesar 21%.
` SCC konjungtiva memiliki tingkat kekambuhan hingga 39% seperti yang
dilaporkan dalam lima penelitian. Tingkat kekambuhan setelah eksisi bedah
dengan margin bedah positif telah dilaporkan sebesar 56%. Kekambuhan paling
sering terjadi dalam enam bulan pertama setelah reseksi bedah dan berhubungan
dengan adanya margin bedah yang positif, adanya feeder vessel, status infeksi
HIV, dan derajat histopatologi. Lesi derajat tinggi berhubungan dengan kurangnya
keterlibatan kornea, lokasi temporal dan superior, gambaran papilomatosa dan
nodular, dan margin biopsi positif.
Pada pasien dengan margin positif, SCC konjungtiva cenderung lebih
invasif lokal daripada menyebar melalui metastasis. Serangkaian besar
menunjukkan tingkat invasi orbital SCC konjungtiva sekitar 10%, dan tingkat
metastasis kurang dari 1%. Keterlibatan tumor intraokular dari OSSN terjadi
melalui ekstensi langsung tumor melalui sklera, inokulasi dari insisi bedah
intraokular, atau ekstensi sepanjang pembuluh silia anterior. Literatur terbaru
menunjukkan bahwa SCC konjungtiva mungkin lebih agresif daripada yang
dijelaskan sebelumnya. Serangkaian kasus dari 26 pasien dengan SCC
konjungtiva metastatik menunjukkan tingkat kematian 8%. Selain itu, serangkaian
kasus 1661 pasien di Amerika Serikat melaporkan tingkat kematian SCC
konjungtiva metastatik hingga 24%. Sangat jarang, regresi spontan OSSN telah
dilaporkan setelah biopsi insisional. Hipotesis di balik kejadian langka ini disebut
"model bahaya", yang mendalilkan bahwa trauma pada dasar tumor dapat
mengakibatkan respons imunogenik yang mengarah pada regresi tumor.

9. Kesimpulan
Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan pembaruan tentang
perkembangan terbaru dalam diagnosis dan manajemen medis OSSN. HR-OCT
semakin banyak digunakan untuk diagnosis dan pemantauan lesi OSSN klinis dan
subklinis. Ada potensi OCT-A untuk memberikan informasi pencitraan yang
berguna dalam penilaian lesi OSSN. IFNα−2b, 5-FU, dan MMC adalah
farmakoterapi topikal efektif yang semakin banyak digunakan baik sebagai terapi
primer maupun terapi tambahan. Farmakoterapi topikal lebih disukai dengan lesi
multifokal yang besar, dan lesi limbal yang memungkinkan perawatan permukaan
okular yang memadai sambil mengurangi risiko defisiensi sel induk limbal.
Dokter harus mempertimbangkan biaya, akses ke perawatan kesehatan, profil efek
samping, dan preferensi pasien ketika memutuskan rejimen pengobatan yang tepat
untuk pasien mereka.

Gambar 1. Lesi neoplasia skuamosa permukaan okular papiler hidung di

mata kiri pria kulit putih.

A. Lesi papiler yang meninggi pada konjungtiva dengan pembuluh

pengumpan yang meluas ke kornea dari pukul 7 hingga 9:30.

B. Tomografi koherensi optik resolusi tinggi (HR-OCT) menunjukkan

hiperreflektif, epitel menebal sesuai dengan jaringan displastik (tanda
bintang) dengan transisi mendadak dari normal ke abnormal (panah).

C. Pemeriksaan mengungkapkan transisi (panah) dari biasa-biasa saja,

tipis, epitel konjungtiva ke displastik, epitel menebal (tanda bintang) yang
sesuai dengan gambar HR-OCT (Hematoxylin eosin; perbesaran asli x 40).

D. Pembesaran yang lebih tinggi menunjukkan urutan maturasi epitel yang

salah yang meluas hingga ketebalan penuh di atas inti fibrovaskular
(panah) (Hematoxylin-eosin; perbesaran asli x 100).
 E. Resolusi klinis lesi konjungtiva setelah enam siklus pengobatan topikal
5-fluorouracil 1%.

F. HR-OCT mengkonfirmasi epitel yang dinormalisasi dan tipis setelah

enam siklus pengobatan topikal 5-fluorouracil 1% (panah).

DAFTAR PUSTAKA

1. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Survey of
Ophthalmology. 2004;49(1):3–24. 10.1016/j.survophthal.2003.10.008. [PubMed:
2. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Survey of
ophthalmology. 1995;39(6):429– 50. 10.1016/s0039-6257(05)80054-2. [PubMed:
7660300]
3. Lee GA, Hirst LW. Incidence of ocular surface epithelial dysplasia in
metropolitan Brisbane. A 10-year survey. Archives of ophthalmology (Chicago,
Ill : 1960). 1992;110(4):525–7. 10.1001/ archopht.1992.01080160103042.
4. Shields CL, Chien JL, Surakiatchanukul T, Sioufi K, Lally SE, Shields JA.
Conjunctival Tumors: Review of Clinical Features, Risks, Biomarkers, and
Outcomes--The 2017 J. Donald M. Gass Lecture. Asia-Pacific journal of
ophthalmology (Philadelphia, Pa). 2017;6(2):109–20. 10.22608/ apo.201710.
5. Sayed-Ahmed IO, Palioura S, Galor A, Karp CL. Diagnosis and Medical
Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia. Expert review of
ophthalmology. 2017;12(1):11–9. 10.1080/17469899.2017.1263567. [PubMed:
28184236]
6. Klaassen I, Braakhuis BJM. Anticancer activity and mechanism of action of
retinoids in oral and pharyngeal cancer. Oral Oncology. 2002;38(6):532–42.
10.1016/s1368-8375(01)00118-x. [PubMed: 12167430]
7. Gichuhi S, Sagoo MS, Weiss HA, Burton MJ. Epidemiology of ocular surface
squamous neoplasia in Africa. Tropical medicine & international health : TM &
IH. 2013;18(12):1424–43. 10.1111/ tmi.12203. [PubMed: 24237784] 14711437]
8. Lee GA, Hirst LW. Retrospective study of ocular surface squamous neoplasia.
Australian and New Zealand journal of ophthalmology. 1997;25(4):269–76.
10.1111/j.1442-9071.1997.tb01514.x. [PubMed: 9395829]
9. Napora C, Cohen EJ, Genvert GI, Presson AC, Arentsen JJ, Eagle RC, et al.
FACTORS ASSOCIATED WITH CONJUNCTIVAL INTRAEPITHELIAL
NEOPLASIA - A CASE CONTROL STUDY. Ophthalmic Surgery and Lasers.
1990;21(1):27–30.
10. Gichuhi S, Macharia E, Kabiru J, Zindamoyen AMb, Rono H, Ollando E, et al.
Risk factors for ocular surface squamous neoplasia in Kenya: a case-control study.
Tropical medicine & international health : TM & IH. 2016;21(12):1522–30.
10.1111/tmi.12792. [PubMed: 27714903]
11. Dalvin LA, Salomao DR, Patel SV. Population-based incidence of conjunctival
 tumours in Olmsted County, Minnesota. The British journal of ophthalmology.
2018;102(12):1728–34. 10.1136/bjophthalmol-2017-311530. [PubMed:
29511061]
12. Pola EC, Masanganise R, Rusakaniko S. The trend of ocular surface squamous
neoplasia among ocular surface tumour biopsies submitted for histology from
Sekuru Kaguvi Eye Unit, Harare between 1996 and 2000. The Central African
journal of medicine. 2003;49(1–2):1–4. [PubMed: 14562592]
13. Makupa II, Swai B, Makupa WU, White VA, Lewallen S. Clinical factors
associated with malignancy and HIV status in patients with ocular surface
squamous neoplasia at Kilimanjaro Christian Medical Centre, Tanzania. The
British journal of ophthalmology. 2012;96(4):482–4. 10.1136/bjophthalmol-2011-
300485. [PubMed: 22075543]
14. McClellan AJ, McClellan AL, Pezon CF, Karp CL, Feuer W, Galor A.
Epidemiology of Ocular Surface Squamous Neoplasia in a Veterans Affairs
Population. Cornea. 2013;32(10):1354–8. 10.1097/ICO.0b013e31829e3c80.
[PubMed: 23974890]
15. McDonnell JM, McDonnell PJ, Sun YY. Human papillomavirus DNA in tissues
and ocular surface swabs of patients with conjunctival epithelial neoplasia.
Investigative ophthalmology & visual science. 1992;33(1):184–9. [PubMed:
1309728]
16. Sen S, Sharma A, Panda A. Immunohistochemical localization of human
papilloma virus in conjunctival neoplasias: a retrospective study. Indian journal of
ophthalmology. 2007;55(5):361–3. [PubMed: 17699945]
17. de Koning MN, Waddell K, Magyezi J, Purdie K, Proby C, Harwood C, et al.
Genital and cutaneous human papillomavirus (HPV) types in relation to
conjunctival squamous cell neoplasia: a case-control study in Uganda. Infectious
agents and cancer. 2008;3:12. 10.1186/1750-9378-3-12. [PubMed: 18783604]
18. Ateenyi-Agaba C, Franceschi S, Wabwire-Mangen F, Arslan A, Othieno E, Binta-
Kahwa J, et al. Human papillomavirus infection and squamous cell carcinoma of
the conjunctiva. British journal of cancer. 2010;102(2):262–7.
10.1038/sj.bjc.6605466. [PubMed: 19997105]
19. Chauhan S, Sen S, Sharma A, Kashyap S, Tandon R, Bajaj MS, et al. p16INK4a
 overexpression as a predictor of survival in ocular surface squamous neoplasia.
The British journal of ophthalmology. 2018;102(6):840–7. 10.1136/bjophthalmol-
2017-311276. [PubMed: 29511060] Potential of p16 as marker for ocular surface
squamous neoplasia
20. Chalkia AK, Bontzos G, Spandidos DA, Detorakis ET. Human papillomavirus
infection and ocular surface disease (Review). International journal of oncology.
2019;54(5):1503–10. 10.3892/ ijo.2019.4755. [PubMed: 30896784]
21. Ateenyi-Agaba C, Dai M, Le Calvez F, Katongole-Mbidde E, Smet A,
Tommasino M, et al. TP53 mutations in squamous-cell carcinomas of the
conjunctiva: evidence for UV-induced mutagenesis. Mutagenesis.
2004;19(5):399–401. 10.1093/mutage/geh048. [PubMed: 15388813]
22. Scholz SL, Thomasen H, Reis H, Moller I, Darawsha R, Muller B, et al. Frequent
TERT Promoter Mutations in Ocular Surface Squamous Neoplasia. Investigative
ophthalmology & visual science. 2015;56(10):5854–61. 10.1167/iovs.15-17469.
[PubMed: 26348634]
23. Vizcaino MA, Tabbarah AZ, Asnaghi L, Maktabi A, Eghrari AO, Srikumaran D,
et al. ADAM3A copy number gains occur in a subset of conjunctival squamous
cell carcinoma and its high grade precursors. Human pathology. 2019;94:92–7.
10.1016/j.humpath.2019.08.020. [PubMed: 31493427] Potential of ADAM3A as
marker for ocular surface squamous neoplasia
24. Asnaghi L, Alkatan H, Mahale A, Othman M, Alwadani S, Al-Hussain H, et al.
Identification of Multiple DNA Copy Number Alterations Including Frequent
8p11.22 Amplification in Conjunctival Squamous Cell Carcinoma. Investigative
Ophthalmology & Visual Science. 2014;55(12):8604–13. 10.1167/iovs.14-14920.
[PubMed: 25491297]
25. Oellers P, Karp CL, Sheth A, Kao AA, Abdelaziz A, Matthews JL, et al.
Prevalence, treatment, and outcomes of coexistent ocular surface squamous
neoplasia and pterygium. Ophthalmology. 2013;120(3):445–50.
10.1016/j.ophtha.2012.08.010. [PubMed: 23107578]
26. Kaliki S, Freitag SK, Chodosh J. Nodulo-Ulcerative Ocular Surface Squamous
Neoplasia in 6 Patients: A Rare Presentation. Cornea. 2017;36(3):322–6.
10.1097/ico.0000000000001031. [PubMed: 27749454]
27. Mahmood MA, Al-Rajhi A, Riley F, Karcioglu ZA. Sclerokeratitis - An unusual
presentation of squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Ophthalmology.
2001;108(3):553–8. 10.1016/ s0161-6420(00)00585-6. [PubMed: 11237910]
28. Lindenmuth KA, Sugar A, Kincaid MC, Nelson CC, Comstock CP. INVASIVE
SQUAMOUSCELL CARCINOMA OF THE CONJUNCTIVA PRESENTING
AS NECROTIZING SCLERITIS WITH SCLERAL PERFORATION AND
UVEAL PROLAPSE. Survey of Ophthalmology. 1988;33(1):50–4.
10.1016/0039-6257(88)90072–0. [PubMed: 3051469]
29. Kao AA, Galor A, Karp CL, Abdelaziz A, Feuer WJ, Dubovy SR.
Clinicopathologic correlation of ocular surface squamous neoplasms at Bascom
Palmer Eye Institute: 2001 to 2010. Ophthalmology. 2012;119(9):1773–6.
10.1016/j.ophtha.2012.02.049. [PubMed: 22771047]
30. Kabra RC, Khaitan IA. Comparative Analysis of Clinical Factors Associated with
Ocular Surface Squamous Neoplasia in HIV Infected and Non HIV Patients.
Journal of clinical and diagnostic research : JCDR. 2015;9(5):NC01–3.
10.7860/jcdr/2015/13236.5932.
31. Gichuhi S, Irlam JH. Interventions for squamous cell carcinoma of the
conjunctiva in HIV-infected individuals. The Cochrane database of systematic
reviews. 2013(2):CD005643.
32. Kim RY, Seiff SR, Howes EL, Odonnell JJ. NECROTIZING SCLERITIS
SECONDARY TO CONJUNCTIVAL SQUAMOUS-CELL CARCINOMA IN
ACQUIREDIMMUNODEFICIENCY-SYNDROME. American Journal of
Ophthalmology. 1990;109(2):231–3. 10.1016/s0002-9394(14)75997-5. [PubMed:
2301539]
33. Shields CL, Alset AE, Boal NS, Casey MG, Knapp AN, Sugarman JA, et al.
Conjunctival Tumors in 5002 Cases. Comparative Analysis of Benign Versus
Malignant Counterparts. The 2016 James D. Allen Lecture. American Journal of
Ophthalmology. 2017;173:106–33. 10.1016/ j.ajo.2016.09.034. [PubMed:
27725148]
34. Tabbara KF, Kersten R, Daouk N, Blodi FC. Metastatic squamous cell carcinoma
of the conjunctiva. Ophthalmology. 1988;95(3):318–21. [PubMed: 3173999]
35. Cohen BH, Green WR, Iliff NT, Taxy JB, Schwab LT, de la Cruz Z. Spindle cell
 carcinoma of the conjunctiva. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960).
1980;98(10):1809–13.
36. Mauriello JA Jr., Abdelsalam A, McLean IW. Adenoid squamous carcinoma of
the conjunctiva--a clinicopathological study of 14 cases. The British journal of
ophthalmology. 1997;81(11):1001–5. 10.1136/bjo.81.11.1001. [PubMed:
9505827]
37. Shields JA, Shields CL, Gunduz K, Eagle RC Jr. The 1998 Pan American Lecture.
Intraocular invasion of conjunctival squamous cell carcinoma in five patients.
Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. 1999;15(3):153–60.
10.1097/00002341-199905000-00003. [PubMed: 10355832]
38. Hirst LW, Axelsen RA, Schwab I. Pterygium and associated ocular surface
squamous neoplasia. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960).
2009;127(1):31–2. 10.1001/ archophthalmol.2008.531.
39. Thomas BJ, Galor A, Nanji AA, El Sayyad F, Wang J, Dubovy SR, et al. Ultra
high-resolution anterior segment optical coherence tomography in the diagnosis
and management of ocular surface squamous neoplasia. The ocular surface.
2014;12(1):46–58. 10.1016/j.jtos.2013.11.001. [PubMed: 24439046]
40. Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, Karp CL. Update
on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye and vision
(London, England). 2019;6:24-. 10.1186/s40662-019-0150-5.