RESUME JURNAL

Judul Jurnal Topical Chemotherapy and the Evolving Role of Biopsy for Ocular
Surface Squamous Neoplasia

Kemoterapi Topikal dan Peran Biopsi Untuk Neoplasia Epitel

Squamous Okular

Christine Greer, MDa, Ashley Polski, BSa, Jesse L. Berry, MDa,b

a. Roski Eye Institute, Department of Ophthalmology, University of
Southern California Keck School of Medicine
b. The Vision Center, Department of Ophthalmology, Children’s
Hospital Los Angeles

Advances in Ophtalmology and Optometry (2018) 3(1): 115-137 by

ELSEVIER
Tipe jurnal: Literature Review
Pendahuluan Ocular surface squamous neoplasia (OSSN) merupakan diagnosis pada
ocular surface meliputi displasia, karsinoma in situ, dan karsinoma sel
squamous invasif. Tumor ini sering muncul didekat limbus kornea,
beberapa bagian konjungtiva dan/atau kornea. OSSN sangat sering pada
dewasa dengan insidensi 0.02-3.5 per 100,000 tergantung pada lokasi.
Faktor risiko meningkat dengan bertambahnya usia, jenis kelamin laki-
laki, perokok, pajanan radiasi ultraviolet-B dan orang dengan
immunosupresi. Meskipun mortalitas dari konjungtiva SCC agak rendah,
gejala sisa yang serius, termasuk invasi lokal ke ruang intraokular atau
orbita atau keterlibatan kelenjar getah bening preauricular, serviks, atau
submandibular, dapat terjadi. Dengan demikian, diagnosis yang cepat dan
efisien, manajemen yang tepat pada OSSN sangat penting.
Tatalaksana OSSN berupa biopsi eksisi dengan cryotherapy, kemoterapi
topikal (termasuk interferon [IFN] -α2b, 5-fluorouracil [5-FU], dan
mitomycin-C [MMC]), atau, jarang, pada kasus berat, berupa enukleasi
atau eviserasi total atau subtotal
Pembahasan Bedah biopsi dan manajemen OSSN

Bedah biopsi dalam sejarah merupakan gold standard secara akurat untuk
diagnosis dan tatalaksana dari OSSN. Simple exicision saja dapat
menyebabkan resiko tinggi rekurensi akibat tidak cukupnya reseksi margin
tumor. Sehingga metode dengan cryotherapy pada margin konjungtiva
berkembang untuk memperbaiki outcome dari simple eksisi. Kemoterapi
topikal dan subkonjungtiva sering digunakan setelah pembedahan sebagai
adjuvant terapi yang dapat meningkatkan outcome dari pembedaan OSSN.
Teknik biopsi menggunakan “no touch technique” dengan melibatkan
insisi konjungtiva sejauh 4mm batas normal epitel terhadap tumor.
Menggunakan forceps untuk mengangkat konjungtiva 4 mm dari batas
tumor dan gunting untuk insisi sekeliling tumor. Untuk kasus dengan
suspek invasi, dilakukan reseksi dengan “partial thickness” scleral flap
pada dasar tumor. Metode ini dilakukan dengan cara mencegah kontak
antara instrumen bedah dengan tumor. Pada tumor yang terdapat invasi
pada kornea, digunakan alkohol absolut yang diletakkan 2 mm dari margin
tumor kemudian dilakukan debridement daerah yang terkena tanpa
menyentuh membran bowman karena dapat menyebabkan invasi
intraokular.

Metode cryotherapy dan peletakkan membran amnion digunakan untuk

mengurangi rekurensi tumor post surgical dan memfasilitasi penyembuhan
konjungtiva. Dengan metode double freeze pada batas konjungtiva bulbar
dibekukan dengan nitrous oxide cryoprobe. Cryotherapy dapat juga
dilakukan pada sklera apabila terdapat kecurigaan terkena sklera.
Peletakan amniotic membrane dapat digunakan untuk eksisi ekstensif agar
dapat mencapai rekonstruksi yang dapat diterima pada permukaan okular
serta meminimalisir defek dan scar.

Keuntungan biopsi konjungtiva pada OSSN

- Waktu yang lebih pendek untuk resolusi dibandingkan

chemotherapy
- Lebih sedikit waktu kunjung ke klinik
- Analisis histopatologi secara langsung setelah eksisi sehingga dapat
mendiagnosis secara akurat dan spesifik seberapa jauh invasi dan
karakteristik tumor.
Kerugian biopsi konjunctiva pada OSSN

- Tingkat rekurensi yang tinggi pada biopsi eksisi. Pada simple eksisi
dengan tingkat rekurensi 24-50% akibat reseksi inadekuat pada
margin tumor dan terdapat residu subklinik berupa nidus of
proliferation and reestablishment dari proses neoplastik. Pada
cryotherapy tingkat rekurensi sebesar 7-12%
- Karena eksisi biopsi dengan cryotherapy tidak mengenai seluruh
permukaan ocular, pembedahan tidak dapat digunakan pada OSSN
yang sangat lebar dan difus. Meskipun pernah berhasil untuk
menghilangkan OSSN yang difus, namun semakin besar tingkat
rekurensi pada lesi yang besar daripada yang lebih kecil. (T2 dan
T3 lebih sering terjadi rekurensi daripada T1)
- Eksisi konjungtiva menyebabkan ketidaknyamanan pada
konjungtiva, sekuel visus akibat keterlibataan kornea, Simbelfaron,
sikatrik kornea, dan hipotonus oculer.

Apakah biopsi diperlukan?

80% physician mendukung standar perawatan OSSN dengan monoterapi

topikal tanpa biopsi untuk mengembangkan modalitas diagnostik dan
terapi noninvasif

Diagnosis non bedah pada OSSN

Selain menggunaan biopsi konjungtiva, beberapa metode diagnostik yang

dapat digunakan yakni impresio citology, in vivo confocal microscopy, dan
AS-OCT (anterior segment ocular coherence tomography) dimana secara
noninvasif menghasilkan gambaran resolusi tinggi dari cross sectional
oculer surface seperti kornea, konjungtiva, dan sklera tanpa kontak
langsung ke mata (gambar 1). 3 karakteristik OSSN pada OCT adalah

- Lapisan epitel yang relatif menebal daripada normal

- Hipereflektivitas dari epitel yang terkena
- Transisi yang curam diantara daerah yang terkena, hipereflekif
epitel dan epitel yang tidak terkena

Tiga hal ini berkurang seiring dengan pengobatan kemoterapi (gambar 1).
OCT berhubungan secara signifikan dengan histopatologi post excisi pada
tempat OSSN dengan hasil yang sama (gambar 2). Sehingga AS-OCT
dapat digunakan untuk modalitas diagnostik yang noninvasif, easy
operation, dan proses laboratorium yang sedikit meskipun detail dari
pemeriksaan mikroskopik tidak dapat dikalahkan.

Tatalaksana non bedah pada OSSN

Kemoterapi topikal pada tatalaksana OSSN yaitu IFN-α2b, MMC dan 5-

FU digunakan sebagai terapi primer, adjuvant atau OSSN rekuren dengan
tingkat keberhasilan yang tinggi. Keuntungan kemoterapi topikal termasuk
mengobati pada seluruh permukaan okular, dan memberikan tatalaksana
pada OSSN yang bukan kandidat pembedahan dimana eksisi secara
komplit tidak dapat dilakukan. Indikasi relatif kemoterapi adalah
keterlibatan >2 kuadran konjungtiva, >1800 keterlibatan limbus, perluasan
kedalah kornea melipti axis pupil, batas tumor yang tersisa setelah eksisi,
atau pasien yang tidak dapat menjalani pembedahan. Obat yang sering
digunakan adalah sebagai berikut (tabel 1):

1. Mitomycin-C (MMC)
MMC menghambat sintesis DNA dengan memindahkan grup alkyl ke
molekul lain, dengan target sel yang mengalami proliferasi yang
cepat. Dosis regimen bervariasi: 0,02% atau 0,04% dosis 4 kali sehari
dengan siklus 1 minggu on dan 1 minggu off sampai terjadi resolusi.
Beberapa menggunakan siklus 2 minggu on dan 2 minggu off atau 1
minggu pengobatan 3 minggu off pada dosis tinggi. Pengobatan
dengan MMC membutuhkan penutup punctal karena dapat
menyebabkan punctal stenosis.
Bukti ilmiah
- Sebagai neoadjuvant. Pada case report dengan SCC konjungtiva
ekstensif MMC 0,04% efektif dalam penipisan tumor dan
dinyatakan bebas tumor selama 14 dan 22 minggu pengobatan.
- Terapi adjuvant. MMC menurunkan secara signifikan tingkat
rekurensi OSSN pada terapi adjuvant 32 pasien dengan
cryotherapy dan eksisi.
 - Terapi primer. Pada review retrospektif 23 pasien dengan OSSN
primer atau rekuren diberikan MMC 0,02% 4 kali sehari selama 28
hari. 22 pasien mengalami resolusi komplit pada follow up 46
bulan. Pada RCT 48 pasien dengan bukti biopsi dilakukan
pengobatan dengan MMC 0,04% 4 kali perhari 3 minggu
dibandingkan dengan placebo. Hasil pengukuran didapatkan
resolusi pada minggu ke 6-8.
Efek samping MMC berupa hiperemi 62,5%-100%, kemosis, alergi,
iritasi, keratopati epitel pungtate dan erosi kornea. Efek samping dapat
dikurangi dengan steroid dan air mata buatan. MMC digunakan
sebagai lini kedua atau ketiga pada kemoterapi topikal.
2. 5 Fluorouracil (5-FU)
5-FU telah lama digunakan pada penyakit epitel premalignant dan
malignant pada kulit. 5-FU merupakan analog thymin yang
menghambat pembentukan DNA dengan menghambat enzim
thymidilate synthetase. Penghambatan ini dilakukan pada
pertumbuhan sel yang tidak seimbang dan kematian sel. Dosis 5 FU
1% digunakan secara topikal 4 kali sehari dalam 1 minggu dan 3
minggu off atau 2 minggu on 2 minggu off.
Bukti ilmiah:
- Sebagai neoadjuvant. Topikal 5-FU mengurangi tumor pada OSSN
difus
- Sebagai adjuvant. Hasil pada penelitian pemberian 5-FU 1% pada
185 pasien setelah eksisi bedah 4 kali sehari selama 14-21 hari
dengan resolusi 100%, tingkat rekurensi 1.5-7% pada 12 bulan
follow up. Hal ini menunjukkan penggunaan 5-FU sebagai
adjuvant dapat meningkatkan tingkat resolusi dibandingkan dengan
eksisi saja dan menurunkan tingkat rekurensi.
- Terapi primer. 5-FU telah terbukti efektif dalam tatalaksana primer
OSSN dengan tingkat rekurensi 6-15% pada 1-2 tahun follow up.
Efek samping 5-FU berupa nyeri dan iritasi (48-88%), edema kelopak
mata transien (8-62%), hiperemi konjungtiva, keratitis superfisial,
defek epitel, ektropion, fotofobia, dan infeksi.
3. Interferon α2b (IFN- α2b)
 Interferon merupakan glikoprotein alami, IFN- α2b merupakan tipe
interferon 1 berupa sitokin imunomodulator. IFN- α2b mengikat pada
reseptor sel permukaan dan mengaktivasi efektor protein yang
menghambat virus, meregulasi onkogen, serta mendorong respon sel
T antitumor dan membatasi pertumbuhan tumor. Dosis IFN- α2b
topikal 1 juta IU/mL dan 3 juta IU/mL 4 kali sehari. Dosis IFN- α2b
injeksi perilesi 3 juta IU/0,5ml yang diinjeksi setiap minggu.
Bukti ilmiah:
- Sebagai neoadjuvant. Intralesi IFN- α2b 3mIU telah sukses
menipiskan tumor. Dengan tingkat rekurensi 5% pada 9 bulan
follow up.
- Sebagai adjuvant. Pada kasus masih terdapat sisa batas tumor
setelah eksisi dengan penambahan IFN- α2b menurunkan tingkat
rekurensi dari 13% ke 4% baik pada sediaan topikal atau injeksi.
- Terapi primer. IFN- α2b sebagai terapi primer dibandingkan
dengan eksisi menghasilkan tingkat rekurensi lebih rendah.
Efek samping berupa hiperemia (5-12%), ketidanyamanan pada mata
(1-10%), konjungtivitis (1-12%), keratitis pungtat superfisial (4%), dan
defek epitel kornea. Pasien yang diberikan injeksi akan mengalami flu
like syndrome yang dapat diberikan acetaminophen sebelumnya.
Kesimpulan Biopsi eksisi merupakan gold standard dari tatalaksana OSSN baik untuk
modalitas diagnostik atau terapetik, seiring berkembangnya literatur
banyak mendukung adanya penggunaan chemotherapy topical sebagai
terapi primer dari OSSN. Dalam menentukan staging yang tepat menurut
AJCC membutuhkan pemeriksaan histopatologi, namun peran biopsi pada
manajemen OSSN tidak lagi dibutuhkan untuk semua kasus. Semua
literatur menunjukkan tingkat resolusi terapi primer medikamentosa dapat
dibandingkan dengan eksisi dengan cryotherapy.
Keputusan mengenai terapi mana yang digunakan tergantung pasien dan
ahli bedah, karena tidak ada randomized-control trial yang dilakukan dan
tingkat penyembuhannya adalah sama. Dalam pengalaman penulis, IFN-
α2b lebih ditoleransi dalam sedian drop dan injeksi daripada 5-FU atau
MMC dan lebih disukai karena dalam pengobatan jangka panjang obat-
 obatan campuran lain lebih mahal. Tatalaksana yang tepat harus
disesuaikan untuk masing-masing kasus sesuai dengan karakteristik tumor
(misalnya, kemampuan untuk reseksi) dan keinginan pasien (termasuk
keinginan untuk terapi bedah atau medis). Waktu, biaya, kepatuhan, dan
kondisi medis dan okular yang mendasari merupakan faktor penting yang
harus dipertimbangkan dalam keputusan. Saat ini keduanya bedah primer
dan terapi medis adalah praktik yang diterima dengan baik tanpa kelebihan
signifikan diatas satu dengan yang lain
Lampiran

Gambar 1. (A) Lesi putih sessile gelatin memanjang 4 mm di luar

superonasal limbus ke kornea. (B) Gambaran AS-OCT sesuai dengan (A),
menunjukkan karakteristik OSSN seperti penebalan epitel dan hiper-
reflektifitas, serta garis demarkasi yang jelas antara epitel yang terlibat dan
epitel normal (panah) dan membayangi bawah lesi (tanda bintang). (C)
Mata yang sama dari (A) setelah 2 siklus 5-FU topikal primer,
menunjukkan pannus kornea di area OSSN sebelumnya tanpa elevasi atau
tanda-tanda kekambuhan. (D) gambaran AS-OCT yang sesuai dengan (C),
menunjukkan penurunan perubahan epitel hiper-reflektif dan resolusi
OSSN dengan pannus subepithelial di tempat.
Gambar 2. (A) Lesi gelatin yang ekstensif pada konjungtiva dan kornea
temporal dari 7 sampai 11 kemudian dikonfirmasi menjadi OSSN pada
biopsi. (B) Histologi (H & E, perbesaran asli 40x) dari lesi dibiopsi dari
(A), menunjukkan SCC dangkal invasif (dengan stage T3NXM0). (C)
gambaran AS-OCT lesi di (A) dan (B), menunjukkan penebalan epitel dan
hiper-reflektif memanjang hingga melibatkan limbus, dengan garis
demarkasi jelas di tepi kornea lesi (panah) dan terdapat bayangan yang
mendasari (tanda bintang).
Tabel 1. Ringkasan agen trapeutik OSSN