Diterjemahkan dari bahasa Turki ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PENELITIAN / PENELITIAN
Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J I Med 2021;84D(4DIA
) :5Saya5:9satu-607.26650/IUITFD.2021.934957

Jurnal Fakultas Kedokteran Pertama 2021 / J Fakultas Kedokteran Pertama 2021

KARAKTERISTIK EPIDEMIOLOGI DAN KLINIS, OBAT PENYEBAB,

DAN TANTANGAN DIAGNOSTIK ERUPSI OBAT TETAP PADA PASIEN
LANSIA: APAKAH TIPE BULLOUS LEBIH UMUM FENOTIPE KLINIS?

KARAKTERISTIK EPIDEMIOLOGI DAN KLINIK, OBAT AKTIF, DAN TANTANGAN

DIAGNOSTIK ERUPSI OBAT TETAP PADA PASIEN LANSIA: APAKAH TIPE BUILLED
LEBIH FENOTIPE KLINIS?

Goncagul BABUNA KOBANERsatu , Esen OZKAYA2

satu Universitas Istanbul, Fakultas Kedokteran Istanbul, Departemen Dermatologi dan Kelamin, Istanbul, Turki

ID ORCID dari penulis:GBK 0000-0002-0985-5027; E.O. 0000-0002-9585-9509

Kutip artikel ini sebagai:Babuna Kobaner G, Ozkaya E. Karakteristik epidemiologis dan klinis, obat penyebab, dan tantangan diagnostik
erupsi obat tetap pada pasien usia lanjut: apakah tipe bulosa merupakan fenotipe klinis yang lebih umum? Fakultas Kedokteran Pertama
2021;84(4):559-67. doi: 10.26650/IUITFD.2021.934957

ABSTRAK RINGKASAN

Objektif:Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi gambaran
epidemiologi dan klinis, obat-obatan penyebab, dan tantangan
diagnostik erupsi obat tetap (FDE) pada pasien usia lanjut.
Bahan dan metode:Dalam penelitian single-center,
retrospektif, cross-sectional ini, kami mengevaluasi data dari
semua pasien dewasa berturut-turut (berusia >18 tahun)
dengan diagnosis FDE antara 1996-2018 di pusat rujukan tersier
kami di Turki. Pasien lanjut usia yang berusia 60 tahun pada
saat diagnosis dialokasikan untuk penelitian.
Hasil:Di antara 182 pasien FDE dewasa, 14 (7,7%) pasien (laki-laki/
perempuan=1/1,8) berada pada kelompok lanjut usia (usia rata-
rata=66,1±6,9 tahun). Erupsi obat fix diinduksi oleh obat yang diminum
secara intermiten pada semua pasien, 50% di antaranya memiliki
polifarmasi (penggunaan obat 5 secara bersamaan). Trimetoprim-
sulfametoksazol (42,9%) dan obat antiinflamasi nonsteroid (35,7%) adalah
obat penyebab utama, sedangkan ornidazole adalah penginduksi FDE
baru yang luar biasa sejak 2011. Erupsi obat fix sebagian besar terletak di
batang tubuh dan ekstremitas. Keterlibatan mukosa lebih jarang. Sepuluh
(71,4%) pasien memiliki FDE bulosa (BFDE). Tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik antara jenis kelamin dan usia rata-rata pasien
dengan dan tanpa BFDE.
Kesimpulan:Pengalaman jangka panjang kami menunjukkan bahwa FDE
juga dapat mempengaruhi pasien lanjut usia. Sebagian besar pasien
memiliki BFDE yang menimbulkan pertanyaan apakah tipe bulosa adalah
fenotipe klinis yang lebih umum pada pasien ini. Diantara yang penting
Tujuan:Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi gambaran
epidemiologi dan klinis, agen penyebab dan kesulitan diagnostik erupsi
obat tetap (FIE) pada pasien usia lanjut.
Bahan dan metode:Dalam studi cross-sectional retrospektif
pusat tunggal kami, file pasien dewasa (>18 tahun) yang
didiagnosis dengan FIE antara tahun 1996 dan 2018 di klinik
Alergi pusat referensi tersier di Turki diperiksa. Pasien lanjut
usia berusia 60 tahun dan lebih tua pada saat diagnosis FIE
dilibatkan dalam penelitian ini.
Hasil:Dari total 182 pasien FIE dewasa, 14 (7,7%) pasien (laki-laki/
perempuan=1/1,8) berada pada kelompok lanjut usia (usia rata-
rata=66,1±6,9). Erupsi obat tetap berkembang karena obat
intermiten yang digunakan pada semua pasien. Polifarmasi
(penggunaan obat 5 secara bersamaan) terjadi pada 50% pasien ini.
Meskipun trimetoprim-sulfametoksazol (42,9%) dan obat
antiinflamasi nonsteroid (35,7%) adalah penyebab paling umum dari
erupsi obat tetap, ornidazole telah muncul sebagai agen baru dan
luar biasa dari erupsi obat tetap sejak 2011. Lesi erupsi obat tetap
sering terletak di batang tubuh dan ekstremitas. Keterlibatan
mukosa kurang umum. Bullous FIE (BFIE) terdeteksi pada 10 (71,4%)
pasien. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
hal jenis kelamin dan usia rata-rata antara pasien dengan dan tanpa
FIE dengan bula.
Kesimpulan:Berdasarkan pengalaman klinis jangka panjang kami, FIE juga dapat
ditemukan pada orang tua dan pada sebagian besar pasien, terdapat bula.

Penulis/Penulis yang sesuai untuk menghubungi:profeo@istanbul.edu.tr

Dikirim/Aplikasi:08.05.2021 •Revisi Diminta:18.05.2021 •
Revisi Terakhir Diterima:04.06.2021 •Diterima:07.06.2021 •Diterbitkan Online:24.09.2021

Konten jurnal ini dilisensikan di bawah Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

559
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
tantangan diagnostik FDE pada kelompok usia ini, misalnya,
polifarmasi, multimorbiditas, masalah ingatan, gangguan kognitif,
kelemahan, dan imunosenesensi, BFDE juga harus diingat karena
mungkin secara klinis meniru sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis
epidermal toksik, dan bulosa autoimun penyakit.
Kata kunci:Erupsi obat, penuaan, penyakit kulit vesikulobulosa,
kombinasi obat trimetoprim-sulfametoksazol, agen
antiinflamasi nonsteroid, ornidazole
PENGANTAR
Penuaan populasi adalah fenomena global yang didorong oleh
penurunan tingkat kesuburan dan peningkatan luar biasa dalam
harapan hidup (1, 2). Menurut Perserikatan Bangsa-Bangsa, bagian
dari populasi dunia selama 60 tahun tumbuh pesat dan diperkirakan
akan mencapai hingga 21,2% pada tahun 2050 (3). Transformasi
demografi yang sedang berlangsung ini menimbulkan tantangan
khusus bagi dokter di seluruh dunia.
Dengan bertambahnya usia, penggunaan obat terus
meningkat pada orang tua, menyoroti kebutuhan untuk
penelitian lebih lanjut tentang reaksi obat kulit yang
merugikan (ACDRs) yang sering tidak dilaporkan pada
kelompok usia ini (4). Dibandingkan dengan orang dewasa
muda, orang tua berada pada peningkatan risiko untuk
mengembangkan ACDRs, karena tingginya prevalensi
multimorbiditas, polifarmasi, dan perubahan terkait usia
dalam farmakokinetik dan farmakodinamik (4-6). Selain itu,
evaluasi pasien lanjut usia dengan ACDRs mungkin
menantang, terutama mereka yang memiliki gangguan
kognitif, kelemahan, dan imunosenesen. Sebagian besar
ACDR tidak mengancam jiwa dan sembuh secara spontan
setelah penghentian agen yang bertanggung jawab.
Namun, keterlambatan diagnosis dapat mengakibatkan
kekambuhan yang merupakan sumber penting morbiditas,
Erupsi obat tetap (FDE) adalah salah satu letusan obat yang
paling umum di Turki (7). Ini adalah reaksi hipersensitivitas
yang dimediasi sel T (tipe IVc) yang ditandai dengan
kambuhnya lesi kulit dan/atau mukosa di tempat yang
sama, setelah setiap paparan obat penyebab (7, 8).
Spektrum klinisnya cukup luas, mulai dari plak soliter atau
multipel yang khas, berbatas tegas, eritematosa atau
keunguan hingga berbagai varian atipikal dan bahkan lesi
bulosa umum (7, 8). Penginduksi FDE menunjukkan variasi
geografis dan temporal yang signifikan tergantung pada
obat yang paling sering digunakan dalam periode waktu
tertentu (9). Memperbaiki letusan obat (FDE) dapat terjadi
sepanjang hidup; namun, selain beberapa laporan kasus
anekdot, ada kekurangan data mengenai karakteristiknya
pada populasi yang lebih tua (10-12).
560
Itu muncul sebagai ruam obat disertai dengan morfologi (BFIE). Hal
ini menimbulkan pertanyaan apakah BFIE adalah fenotipe klinis yang
umum pada kelompok usia ini. Diagnosis banding klinis BFIE dengan
sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik atau penyakit
bulosa autoimun dapat menyebabkan kesulitan dalam diagnosis. Di
antara kondisi yang dapat memperumit diagnosis, seperti
polifarmasi, multimorbiditas, masalah memori, gangguan kognitif,
kerapuhan, dan penuaan sistem kekebalan (imunosenescence), pada
pasien usia lanjut dengan dugaan erupsi obat tetap, BFIE juga harus
dipertimbangkan.
Kata kunci:Erupsi obat, lanjut usia, penyakit kulit bulosa,
trimetoprim-sulfametoksazol, obat antiinflamasi nonsteroid,
ornidazole
Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki gambaran
epidemiologis dan klinis, dan obat penyebab FDE pada
orang tua, dengan fokus khusus pada FDE bulosa (BFDE),
yang merupakan varian FDE yang langka, tetapi menantang
secara klinis meniru reaksi obat yang parah dan berpotensi
mengancam jiwa, seperti Stevens-Johnson sindrom dan
nekrolisis epidermal toksik, dan penyakit bulosa autoimun,
seperti pemfigus vulgaris dan pemfigoid bulosa.
BAHAN DAN METODE
Dalam studi cross-sectional, retrospektif, pusat tunggal ini,
kami mengevaluasi data semua pasien dewasa berturut-
turut (berusia >18 tahun) dengan FDE antara 1996 dan 2018
di unit Alergi kami, pusat rujukan tersier di Turki. Kriteria
eksklusi adalah pasien anak (berusia 18 tahun) dan pasien
yang tes provokasi oral/topikal tidak dapat dilakukan, atau
gagal mengidentifikasi obat penyebab.
Di antara total 182 pasien dewasa dengan diagnosis
FDE, hanya mereka yang berusia 60 tahun pada saat
diagnosis dialokasikan untuk penelitian. Pada semua
pasien, FDE didiagnosis berdasarkan hasil tes provokasi
oral/topikal yang dilakukan selama fase remisi FDE,
setelah persetujuan tertulis atau lisan diperoleh.
Untuk tes provokasi oral, dosis 1/8 dari obat tertentu
dimulai, secara bertahap meningkat menjadi 1/4, 1/2, dan
satu dosis penuh pada interval 12 hingga 24 jam. Hasil tes
positif ditunjukkan dengan melebarnya tempat FDE lama
yang menunjukkan eritema dan/atau edema dan disertai
gatal dan/atau rasa terbakar yang dimulai dalam 10-30
menit hingga beberapa jam setelah mengambil dosis uji
obat yang dicurigai (7 ). Di sisi lain, tes provokasi topikal
dilakukan dengan menerapkan obat yang dicurigai pada
konsentrasi 1-10% dalam petrolatum putih ke situs FDE
lama sebagai pengujian tambalan oklusif atau terbuka,
seperti yang dijelaskan sebelumnya (7). Perkembangan
eritema dengan/tanpa indurasi pada lesi FDE lama dalam 24
jam dan menetap selama minimal 6 jam dianggap sebagai
hasil tes positif (7).
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67

File pasien dianalisis mengenai demografi, klinis, fitur persentase (%). Rata-rata dibandingkan dengan menggunakan
histopatologi, dan obat penyebab, dan untuk pasien uji-t Student (untuk distribusi normal) atau uji Mann-Whitney U
dengan FDE yang diinduksi trimetoprim- (untuk distribusi tidak normal), sedangkan frekuensi
sulfametoksazol, selain itu untuk keberadaan penanda dibandingkan menggunakan uji chi-kuadrat atau Fisher. Nilai P
genetik, yaitu, haplotipe HLA-A30 B13 Cw6, dan HLA- 2-ekor <0,05 diterima untuk signifikansi statistik.
Antigen B55 (pemisahan B22). Uji limfositotoksisitas
dilakukan untuk pengetikan HLA Kelas I (13). HASIL

FDE umum didefinisikan sebagai adanya lesi FDE luas yang
melibatkan 10% luas permukaan tubuh pada 3 dari 6 lokasi
anatomi yang berbeda, termasuk kepala dan leher, batang
anterior, batang posterior, ekstremitas atas, ekstremitas
bawah, dan genitalia (14) .
Studi ini telah disetujui oleh komite etik lokal (Tanggal:
18.03.2021, No: 139758), dan dilakukan sesuai dengan
standar etik Deklarasi Helsinki.
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS (Versi 22,
IBM). Data kuantitatif dinyatakan sebagai mean±standar deviasi
(SD) dan data kualitatif sebagai angka (n) dan
Dari 182 pasien dewasa dengan FDE, 14 (7,7%) pasien (laki-
laki/perempuan rasio 1/1,8) berada di kelompok lanjut usia.
Usia rata-rata pasien adalah 66,1±6,9 tahun. Dua (14,3%)
pasien memiliki riwayat rinokonjungtivitis alergi, sementara
tidak ada pasien yang memiliki riwayat keluarga FDE.
Gambaran karakteristik 14 pasien lanjut usia dengan FDE
disajikan pada Tabel 1.
Durasi penyakit berkisar antara 1 bulan sampai 240 bulan,
dengan median 18 bulan. Pada 12 (85,7%) pasien, durasi
penyakit adalah 1 tahun pada saat diagnosis. Jumlah serangan
berkisar dari 1 (n=1) hingga 10 (n=2), dengan median 3. Tujuh
(50%) pasien melaporkan peningkatan jumlah dan/atau ukuran
lesi FDE dengan serangan berikutnya.

Tabel 1:Gambaran karakteristik dari 14 pasien lanjut usia dengan diagnosis pasti erupsi obat tetap antara tahun 1996
dan 2018
No kasus (tahun

keterlibatan
Usia (tahun)
diagnosis)

kausatif

mukosa
Jenis kelamin

jumlah

plakat
atopi

khas

bula
luka
narkoba

1 (1996) 66 Pria Tidak. Trimetoprim-sul- 2-10 Ya Ya Tidak.

Famethoxazole
2 (1996) 60 Pria Tidak. Trimetoprim-sul- Tersendiri Ya Tidak. Tidak.

Famethoxazole
3 (1997) 62 Perempuan Tidak. naproxen 2-10 Ya Ya Lisan

4 (1997) 60 Perempuan Tidak. Trimetoprim-sul- Tersendiri Ya Tidak. Tidak.

Famethoxazole
5 (1999) 67 Perempuan AR Trimetoprim-sul- > 10 Ya Ya Tidak.

Famethoxazole
6 (1999) 60 Pria Tidak. Trimetoprim-sul- Tersendiri Ya Ya alat kelamin

Famethoxazole
7 (2004) 65 Perempuan Tidak. dipiron > 10 Ya Ya Tidak.

8 (2005) 60 Perempuan Tidak. Piroksikam 2-10 Ya Ya Lisan

9 (2008) 68 Pria Tidak. Trimetoprim-sul- 2-10 Ya Ya alat kelamin

Famethoxazole
10 (2008) 60 Pria AR Indometasin digeneralisasikan Ya Tidak. Tidak.

11 (2011) 77 Perempuan Tidak. ornidazole digeneralisasikan purpura Ya Tidak.

12 (2016) 72 Perempuan Tidak. naproxen > 10 Ya Ya Tidak.

13 (2017) 67 Perempuan Tidak. Dimenhidrinat > 10 Ya Ya alat kelamin

14 (2018) 82 Perempuan Tidak. ornidazole digeneralisasikan Ya Tidak. Tidak.

AR: Rhinokonjungtivitis alergi

561
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
Sebelum dirujuk ke klinik kami, lesi FDE dari tujuh pasien
telah didiagnosis secara klinis sebagai erupsi obat yang
tidak diketahui sifatnya (n=2), eksim (n=1), selulitis
eosinofilik (n=1), sindrom Sweet (n=1) , pemfigus dan
eritema multiforme (n=1), dan mikosis fungoides (n=1).
Pada semua pasien, diagnosis FDE didasarkan pada hasil
tes provokasi oral yang menunjukkan reaksi lesi lama
antara 30 menit dan 12 jam, setelah asupan obat yang
bertanggung jawab. Enam pasien juga menjalani tes
provokasi topikal yang positif hanya pada satu dari
mereka. Pemeriksaan histopatologi dilakukan pada
delapan pasien dan menunjukkan temuan yang
konsisten dengan FDE, termasuk dermatitis antarmuka
yang ditandai dengan diskeratosis, degenerasi vakuolar
sel basal, melanofag di dermis bagian atas, dan infiltrasi
inflamasi mononuklear perivaskular.
Penyebab utama FDE pada pasien usia lanjut adalah
trimetoprim sulfametoksazol (n=6) yang digunakan
untuk pengobatan infeksi (infeksi saluran kemih,
bronkitis, dan infeksi gigi) atau pasca operasi.
Gambar 1:Lesi plak tipikal dari erupsi obat tetap pada
batang tubuh
Gambar 2:Lesi plak tipikal dari erupsi obat tetap pada
ekstremitas atas
562
profilaksis infeksi. Penyebab paling umum kedua adalah
obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang terdiri dari
naproxen (n=2), dipyrone (n=1), piroxicam (n=1), dan
indometasin (n=1), terutama diberikan untuk sakit kepala
dan artralgia. . Penyebab lainnya termasuk ornidazole (n=2)
dan dimenhydrinate (n=1), yang masing-masing digunakan
untuk mengobati infeksi saluran kemih dan divertikulitis,
dan mabuk perjalanan. Antara tahun 1996 dan 2003, obat
penyebab utama adalah trimetoprimsulfametoksazol
(5/6=83,3%) yang digantikan oleh NSAID (4/8=50%) antara
tahun 2004 dan 2018.
Lebih dari setengah (n=4/6; 66,7%) pasien dengan FDE yang
diinduksi trimetoprim-sulfametoksazol adalah laki-laki,
sementara lebih dari 3/4 (n=4/5; 80,0%) pasien dengan FDE yang
diinduksi NSAID adalah perempuan. Namun, perbedaan ini
tidak menunjukkan signifikansi statistik.
Tiga pasien memiliki lesi soliter yang terletak di pipi,
kaki, dan penis, masing-masing, yang disebabkan oleh
trimetoprim-sulfametoksazol. Di sisi lain, tiga pasien
memiliki FDE umum yang disebabkan oleh ornidazole
(n=2) dan indometasin (n=1).
FDE disajikan dengan lesi plak eritematosa yang berbatas
tegas dan khas pada semua pasien (Gambar 1 dan Gambar
2), kecuali untuk satu pasien yang memiliki purpura.
Gambar 3:Erupsi obat tetap purpura di paha kiri atas
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
plak rik (Gambar 3). Semua pasien menderita pruritus
yang disertai rasa terbakar pada 12 pasien. Pada hampir
semua pasien (n=13), lesi FDE sembuh dengan
hiperpigmentasi postlesi.
Lesi kulit bulosa di atas plak (Gambar 4) diamati pada 10
(71,4%) pasien. Bullae hadir sejak serangan pertama
(n=8), atau berkembang selama serangan berikutnya
(n=2). Obat penyebab utama adalah trimetoprim-
sulfametoksazol (n=4) dan NSAID (n=4), diikuti oleh
dimenhidrinat (n=1) dan ornidazole (n=1). Bula umum
terlihat hanya pada satu pasien dengan
Gambar 4:Erupsi obat tetap bulosa di paha kiri atas
Meja 2:Karakteristik pasien lanjut usia dengan dan tanpa erupsi obat tetap bulosa
Karakteristik pasien
Usia (tahun), rata-rata±SD
Pria/wanita, n (%)
Atopi, n (%)
SD: Standar deviasi, *Uji Mann-Whitney U, **Uji eksak Fisher
563
FDE yang diinduksi ornidazole. Dua pasien dengan BFDE
memiliki lesi mukosa oral bulosa/erosi yang bersamaan. Tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien
dengan dan tanpa BFDE sehubungan dengan usia rata-rata,
jenis kelamin, dan adanya atopi (Tabel 2).
Sembilan pasien (64,3%) hanya memiliki lesi kulit, sementara 4
(28,6%) pasien memiliki lesi kulit dan mukosa yang hidup
berdampingan, dan satu pasien (7,1%) hanya memiliki lesi mukosa.
Lokalisasi dan obat penyebab FDE disajikan pada Tabel 3.
Berkenaan dengan keterlibatan kulit (n=13), tempat yang
paling sering terlibat adalah batang tubuh dan ekstremitas
(n=7) dengan keterlibatan yang signifikan pada tangan (n=7)
dan kaki (n=4). Beberapa pasien menunjukkan pola spesifik
dari keterlibatan kulit, seperti jaring jari/jari kaki karena
trimetoprim-sulfametoksazol (n=3), naproksen (n=1), dan
dipiron (n=1), batas bibir merah karena trimetoprim-
sulfametoksazol (n=1) dan naproxen (n=1), nasal philtrum
karena dipyrone (n=1), kelopak mata karena trimethoprim-
sulfamethoxazole (n=1), dan canthus mata bagian dalam
karena dipyrone (n=1).
FDE genital diamati pada tiga pasien. Dua pasien memiliki
keterlibatan penis karena trimetoprimsulfametoksazol,
sedangkan satu pasien memiliki keterlibatan vulva karena
dimenhidrinat. Keterlibatan penis adalah satu-satunya
presentasi FDE pada satu pasien. Di sisi lain, FDE mukosa
mulut diamati pada dua pasien wanita dengan lesi bulosa/
erosi multipel. Satu pasien memiliki keterlibatan mukosa
bukal karena naproxen, sedangkan pasien lainnya memiliki
mukosa bukal, palatum durum, dan lidah karena
piroksikam.
Berkenaan dengan hasil pengetikan HLA Kelas I, tidak
ada pasien dengan FDE yang diinduksi trimetoprim-
sulfametoksazol positif untuk haplotipe HLA-A30 B13
Cw6, atau antigen HLA-B55.
DISKUSI
Sampai saat ini, belum ada penelitian yang secara khusus berfokus
pada FDE pada populasi lansia. Dengan demikian, pengalaman klinis
kami selama 23 tahun yang disajikan di sini dapat berkontribusi
untuk menjelaskan fitur karakteristik FDE dalam kelompok usia
khusus ini dengan tantangan dan kebutuhan yang unik.
Jenis erupsi obat tetap
bulosa non bulosa
nilai-p
n=10 n=4
66.4±5.3 65.5±11 0.311*
3/7 (30/70) 2/2 (50/50) 0,580**
1 (10) 1 (25) 0,505**
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67

Tabel 3:Lokalisasi dan obat penyebab FDE pada pasien usia lanjut
Karakteristik Jumlah n=14

Distribusi lesi FDE Lesi Hanya kulit (9), kulit dan mukosa (4), hanya mukosa (1)

kulit (n=13)
* Lokalisasi (n) Obat penyebab (n)
Batang tubuh dan ekstremitas (7) Ornidazole (2)/dipyrone (1)/trimethoprim-sulfamethoxazole (1)/
piroxicam (1)/indomethacin (1)/dimenhydrinate (1)
tangan (7) Trimethoprim-sulfamethoxazole (3)/naproxen (2)/piroxicam (1)/
ornidazole (1)
kaki (4) Trimethoprim-sulfamethoxazole (3)/ornidazole (1)
bibir (2) Trimethoprim-sulfamethoxazole (1)/naproxen (1)
leher (1) Ornidazol (1)
pola tertentu (n) Obat penyebab (n)
Jari/jari kaki (5) Trimethoprim-sulfamethoxazole (3)/naproxen (1)/dipyrone (1)
perbatasan merah terang (2) Trimethoprim-sulfamethoxazole (1)/naproxen (1)
filtrum hidung (1) dipiron (1)
Kelopak mata (1) Trimetoprim-sulfametoksazol (1)
Kantus mata bagian dalam (1) Dipiron (1)
Lesi mukosa genital (n=3)
lokalisasi (n) Obat penyebab (n)
penis (2) Trimetoprim-sulfametoksazol (2)
Vulva (1) Dimenhidrinat (1)
Lesi mukosa mulut (n=2)
lokalisasi (n) Obat penyebab (n)
Mukosa bukal (1) Naproxen (1)
Mukosa bukal dan palatum durum dan lidah (1) Piroksikam (1)

* Jumlah totalnya adalah >13 karena lebih dari satu bagian kulit terlibat pada sebagian besar pasien.

Studi kami adalah yang pertama menunjukkan bahwa FDE, bahwa 7,3% dari semua individu lanjut usia berusia >60 tahun memenuhi
meskipun terutama dilaporkan pada orang dewasa muda, juga setidaknya satu resep NSAID dalam periode satu tahun (16).
merupakan jenis erupsi obat yang umum di antara orang tua.
Dalam pengalaman kami, ornidazole adalah penginduksi
Bagian pasien lanjut usia hampir 8% (n = 14/182) dalam penelitian
FDE baru yang luar biasa sejak tahun 2011, sesuai
kami. Kami berasumsi bahwa nilai ini dapat meningkat lebih lanjut
dengan temuan penelitian sebelumnya dari klinik kami
dalam waktu dekat, karena populasi yang lebih tua terus tumbuh di
(9). Prevalensi FDE yang diinduksi ornidazole dalam seri
Turki juga. Selain itu, meskipun FDE biasanya tidak memiliki
ini adalah 14,3% (n=2). Namun demikian, penting untuk
preferensi gender, dominasi perempuan dalam penelitian kami
dicatat bahwa itu bertanggung jawab untuk 66,7% dari
(n=9/14; 64,3%) serta dalam kasus lansia yang dilaporkan
semua kasus FDE umum (GFDE), termasuk kasus FDE
sebelumnya (n=3/4; 75%) sangat luar biasa (7, 10 ) -12).
bulosa umum (GBFDE) disertai dengan plak purpura
Trimetoprim-sulfametoksazol (42,9%) dan NSAID (35,7%)
atipikal. FDE yang diinduksi ornidazole telah dilaporkan
terutama dari India dan Turki sejak tahun 2005,
adalah obat penyebab FDE yang paling umum pada pasien
mencerminkan penggunaannya yang luas di negara-
lanjut usia kami. Meskipun trimetoprimsulfametoksazol
negara ini untuk infeksi genitourinari dan amoebiasis
adalah penyebab utama di tahun-tahun awal penelitian, itu
usus, masing-masing (9, 17-22). Dibandingkan dengan
digantikan oleh NSAID sejak tahun 2004, menyusul
kasus ini, pasien kami (berusia 77 dan 82 tahun) adalah
penurunan penggunaan trimetoprimsulfametoksazol di
yang tertua. Meskipun ornidazole adalah turunan 5-
Turki, seperti yang dilaporkan sebelumnya (9). Tingginya
nitroimidazole yang relatif baru dengan profil keamanan
prevalensi FDE yang diinduksi NSAID tidak mengejutkan,
yang tinggi,
karena NSAID adalah salah satu obat yang paling sering
diresepkan untuk pengelolaan nyeri dan peradangan pada
kelompok usia ini (15). Sebuah studi berdasarkan data dari Polifarmasi adalah salah satu tantangan terbesar dalam
Database Resep Norwegia menunjukkan identifikasi obat penyebab FDE di antara

564
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
tua. Meskipun demikian, definisinya masih menjadi bahan
perdebatan. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (2019),
polifarmasi sering didefinisikan sebagai penggunaan rutin lima
obat atau lebih, termasuk obat bebas, resep, dan/atau obat
tradisional dan komplementer (23). Sebuah tinjauan
komprehensif baru-baru ini menunjukkan bahwa prevalensi
polifarmasi pada orang dewasa yang lebih tua berkisar dari 4%
hingga lebih dari 96,5% di berbagai penelitian, menurut definisi,
kelompok usia, pengaturan perawatan kesehatan, dan wilayah
(24). Namun, semua penelitian yang termasuk dalam tinjauan
tersebut menunjukkan peningkatan prevalensi polifarmasi pada
orang dewasa yang lebih tua dari waktu ke waktu (24). Dalam
penelitian ini, di sisi lain, setengah dari pasien (n=7)
menggunakan 5 obat dan 21. 4% pasien (n=3) bahkan 10 obat
(termasuk obat yang biasa digunakan untuk komorbiditas dan
obat yang digunakan sebentar-sebentar untuk infeksi,
manajemen nyeri, dll.). Menariknya, pada semua pasien, FDE
diinduksi oleh antibiotik, NSAID, atau dimenhidrinat yang
diminum secara intermiten. Kami percaya bahwa ini adalah
temuan penting yang dapat memandu dokter ketika melakukan
tinjauan pengobatan. Penggunaan intermiten dari obat yang
diresepkan atau yang dijual bebas harus selalu dipertanyakan
pada pasien lanjut usia dengan dugaan FDE.
Dalam penelitian ini, lesi FDE sebagian besar terletak
pada batang tubuh dan ekstremitas (50%) dengan
keterlibatan akral (tangan dan/atau kaki) yang sering. Di
sisi lain, keterlibatan genital (21,4%) dan mukosa mulut
(14,3%) relatif rendah bila dibandingkan dengan hasil
penelitian sebelumnya dari klinik kami pada pasien FDE
termasuk dewasa muda (25, 26). Semua pasien
menderita pruritus yang mengganggu, disertai dengan
sensasi terbakar di sebagian besar dari mereka. Xerosis
dan perubahan terkait usia lainnya pada kulit juga dapat
berkontribusi pada pruritus parah pada pasien ini (27).
Sebagian besar pasien memiliki durasi penyakit 1 tahun
pada saat diagnosis, dan mengalami serangan berulang
yang menyebabkan peningkatan jumlah dan/atau
ukuran lesi FDE pada separuh pasien. diambil bersama-
sama,
Sebagai temuan yang mencolok, sebagian besar pasien dalam
penelitian ini memiliki BFDE. Bullae telah hadir sejak serangan
pertama pada mayoritas, dan berkembang selama serangan
berikutnya pada dua pasien. BFDE adalah jenis FDE yang langka
dan parah yang secara klinis muncul dengan lepuh lokal atau
umum atau erosi di atas lesi plak pada kulit (28). Frekuensi BFDE
berkisar antara 29,6% hingga 36,6% di berbagai penelitian
termasuk kelompok usia heterogen dari Tunisia, India, dan
Korea, sedangkan 50,8% dalam studi multisentrik retrospektif
nasional dari Prancis (28-32). Dibandingkan dengan data
literatur ini, penelitian kami menyajikan frekuensi tertinggi
(71,4%) BFDE, menimbulkan pertanyaan apakah tipe bulosa
adalah subtipe klinis yang lebih umum di antara orang tua. lebih
lanjut pro-
565
studi besar spektif pada pasien lanjut usia dengan FDE
diperlukan untuk mengkonfirmasi hubungan potensial antara
BFDE dan usia yang lebih tua.
Mendiagnosis FDE biasanya mudah karena sifat klinisnya yang
unik. Kekambuhan lesi spesifik lokasi adalah ciri diagnostik FDE.
Namun, tipe bulosa, khususnya GBFDE, dapat menimbulkan
tantangan diagnostik yang besar pada pasien usia lanjut karena
dapat meniru reaksi obat yang parah dan berpotensi
mengancam jiwa, seperti sindrom Stevens-Johnson dan
nekrolisis epidermal toksik, dan penyakit bulosa autoimun,
seperti pemfigus vulgaris. dan pemfigoid bulosa (28, 33).
Sampai saat ini, empat kasus lansia dengan FDE telah
dilaporkan dalam literatur (10-12). Mereka disajikan hampir
secara eksklusif dengan GBFDE, kecuali laki-laki berusia 75
tahun dengan beberapa lesi plak karena ivermectin (10). GBFDE
diinduksi oleh vaksin influenza pada wanita berusia 67 tahun,
sedangkan metamizole adalah obat penyebab pada dua pasien
wanita, berusia 83 dan 91 tahun, berturut-turut (11, 12). Data ini
bersama dengan temuan kami menyoroti bahwa FDE dapat
muncul dengan lesi bulosa atau bulosa umum bahkan pada
lanjut usia. Dengan demikian, kesadaran akan heterogenitas
klinis FDE ini tetap penting dalam mencegah kesalahan
diagnosis yang dapat menyebabkan serangan berulang,
investigasi yang tidak relevan, dan perawatan berlebihan pada
kelompok usia yang rapuh ini.
Evaluasi pasien lanjut usia dengan FDE memiliki kesulitan
khusus. Pertama-tama, memperoleh riwayat pengobatan
yang komprehensif mungkin menjadi tantangan dalam
kelompok usia ini, karena prevalensi pengobatan sendiri
yang relatif tinggi (termasuk obat bebas atau herbal),
polifarmasi, masalah ingatan, dan gangguan kognitif, mulai
dari gangguan ringan sampai demensia berat (4-6). Dalam
keadaan tertentu, mungkin berguna untuk meminta pasien
membawa semua obat yang mereka konsumsi secara
teratur atau sewaktu-waktu, dan meninjau label (5). Selain
itu, penggunaan tes provokasi narkoba memiliki beberapa
tantangan pada orang tua. Meskipun tes provokasi topikal
menawarkan metode alternatif yang lebih aman daripada
provokasi sistemik, itu juga merupakan alat diagnostik yang
kurang dapat diandalkan karena hasil negatif palsu (7).
Karena orang tua memiliki penurunan fungsi kekebalan
yang berkaitan dengan usia, yang disebut
immunosenescence, kehati-hatian harus diberikan ketika
menafsirkan hasil tes negatif pada pasien ini (4, 30). Di sisi
lain, penetrasi obat yang berlebihan melalui kulit karena
atrofi kulit terkait usia dapat menyebabkan iritasi dan reaksi
tes positif palsu (4). Tes provokasi obat sistemik (oral) adalah
metode yang paling dapat diandalkan untuk mendiagnosis
FDE dan menetapkan obat penyebab (7). Namun demikian,
menurut pedoman European Network on Drug Allergy
(ENDA), itu tidak boleh dilakukan pada pasien dengan
komorbiditas seperti penyakit jantung, hati, ginjal, atau
penyakit lain, di mana paparan dapat memicu situasi yang
berada di luar kendali medis (35) .
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
penurunan dalam banyak sistem fisiologis (36).
Kerapuhan mengacu pada peningkatan kerentanan
terhadap resolusi homeostasis yang buruk setelah
peristiwa stresor, yang meningkatkan risiko hasil negatif
terkait kesehatan (36, 37). Oleh karena itu, tes provokasi
obat oral harus dilakukan dengan hati-hati khusus pada
pasien ini, mengikuti evaluasi sistemik yang cermat dan
penilaian rasio risiko-manfaat (4). Dalam pengalaman
klinis jangka panjang kami, di sisi lain, tes provokasi oral
dilakukan pada semua pasien berusia antara 60 dan 82
tahun, tanpa komplikasi. Yang penting, provokasi topikal
tidak dapat mengidentifikasi obat penyebab pada
sebagian besar pasien, yang kemudian diuji menurut
hasil positif tes provokasi oral dengan obat yang sama.
Temuan kami menunjukkan bahwa,
Penatalaksanaan pasien lanjut usia dengan FDE memerlukan
pendekatan multidisiplin. Dermatologis dan klinisi dari spesialisasi
lain harus bekerja sama untuk mencegah serangan lebih lanjut dan
mengembangkan jadwal pengobatan alternatif yang tidak termasuk
obat yang terlibat. Selain itu, baik pasien dan pengasuh mereka
harus diberi tahu dan diberi konseling tentang penghindaran obat
penyebab untuk meningkatkan kepatuhan.
Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah sifat retrospektifnya.
KESIMPULAN
Penelitian ini adalah yang pertama untuk menyelidiki fitur
karakteristik FDE pada pasien usia lanjut, sejauh
pengetahuan kami. Temuan kami menyoroti bahwa FDE,
meskipun terutama dilaporkan pada orang dewasa muda,
mungkin juga mempengaruhi orang tua. FDE diinduksi oleh
obat yang diminum secara intermiten pada semua pasien,
setengahnya memiliki beban polifarmasi yang tinggi.
Trimetoprim-sulfametoksazol dan NSAID adalah obat
penyebab yang paling umum, sementara ornidazole adalah
penginduksi FDE baru yang luar biasa sejak tahun 2011.
Sebagai temuan yang mencolok, sebagian besar pasien
memiliki BFDE yang menimbulkan pertanyaan apakah tipe
bulosa adalah klinis yang lebih umum. fenotipe pada
kelompok usia ini. BFDE, terutama bila digeneralisasi, dapat
menimbulkan tantangan diagnostik yang besar karena
secara klinis dapat meniru reaksi obat yang parah dan
berpotensi mengancam jiwa,
Evaluasi pasien lanjut usia dengan FDE memiliki tantangan unik
seperti polifarmasi, multimorbiditas, masalah ingatan,
gangguan kognitif, kelemahan, dan imunosenesensi. Oleh
karena itu, kesadaran akan heterogenitas, obat penyebab, dan
tantangan diagnostik FDE tetap penting dalam mencegah
keterlambatan diagnosis atau kesalahan diagnosis yang dapat
menyebabkan serangan berulang, investigasi yang tidak
relevan, perawatan berlebihan, dan penurunan kualitas hidup
lebih lanjut pada populasi pasien yang rapuh ini.
566
Persetujuan Komite Etik:Penelitian ini telah disetujui oleh
Komite Etik Universitas Istanbul, Fakultas Kedokteran Istanbul
(Tanggal: 18.03.2021, No: 139758).
Penjelasan dan persetujuan:Persetujuan tertulis atau lisan
diperoleh dari para peserta.
Ulasan Sesama:Ditinjau secara eksternal.
Kontribusi Penulis:Konsepsi/Desain Studi-GBK, E.O.; Akuisisi
Data- GBK, E.O.; Analisis/Interpretasi Data-GBK, E.O.;
Penyusunan Naskah- GBK, E.O.; Revisi Naskah Kritis- GBK, E.O.;
Persetujuan Akhir dan Pertanggungjawaban- GBK, E.Ö.
Konflik kepentingan:Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Pengungkapan Keuangan:Penulis menyatakan tidak ada dukungan keuangan.
Persetujuan Komite Etik:Persetujuan komite etik telah diterima untuk
penelitian ini dari Komite Etik Universitas Istanbul, Fakultas Kedokteran Istanbul
(Tanggal: 18.03.2021, No: 139758).
Penjelasan dan persetujuan:Informed consent diperoleh dari para
peserta.
Evaluasi Wasit:independen eksternal.
Kontribusi Penulis:Konsep/Desain Kerja- GBK, E.Ö.; Pengumpulan
Data- GBK, E.O.; Analisis/Interpretasi Data- GBK, E.Ö.; Naskah Draft-
GBK, E.O.; Tinjauan Kritis Konten- GBK, E.Ö.; Persetujuan dan
Tanggung Jawab Akhir- GBK, E.Ö.
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Dukungan keuangan:Para penulis telah menyatakan tidak ada dukungan keuangan.
REFERENSI
1. Organisasi Kesehatan Dunia (2011). Kesehatan Global dan
Penuaan. Tersedia dari: URL: https://www.who.int/ageing/
publications/global_health.pdf
2. Perserikatan Bangsa-Bangsa, Departemen Ekonomi dan
Sosial, Divisi Kependudukan (2019). Penuaan Populasi
Dunia 2019: Sorotan. (ST/ESA/SER.A/430). Tersedia dari:
URL: https://www.un.org/en/development/desa/
population/publications/pdf/ageing/
WorldPopulationAgeing2019- Highlights.pdf
3. Perserikatan Bangsa-Bangsa, Departemen Ekonomi dan
Sosial, Divisi Kependudukan (2013). Penuaan Populasi
Dunia 2013. (ST/ESA/SER.A/348.). Tersedia dari: URL:
https://www. un.org/en/development/desa/population/
publications/pdf/ageing/WorldPopulationAgeing2013.pdf
4. Heng YK, Lim YL. Reaksi obat yang merugikan kulit pada
orang tua. Curr Opin Alergi Klinik Immunol
2015;15(4):300-7. [CrossRef]
5. Davies EA, O'Mahony MS. Reaksi obat yang merugikan pada
populasi khusus - orang tua. Br J Clin Pharmacol
2015;80(4):796-807.[CrossRef]
6. Carneiro SC, Azevedo-e-Silva MC, Ramos-e-Silva M. Erupsi
obat pada orang tua. Clin Dermatol 2011;29(1):43-8.
[CrossRef]
 Memperbaiki erupsi obat pada pasien lanjut usia
Jurnal Fakultas Kedokteran Istanbul • Fakultas J Pertama Med 2021;84(4):559-67
7. zkaya E. Erupsi obat tetap: canggih. J Dtsch Dermatol Ges
2008;6(3):181-8.[CrossRef]
8. Patel S, John AM, Handler MZ, Schwartz RA. Erupsi obat tetap:
pembaruan, menekankan erupsi obat tetap bulosa umum
yang berpotensi mematikan. Am J Clin Dermatol
2020;21(3):393-9.[CrossRef]
9. Özkaya E. Mengubah tren obat penginduksi erupsi obat tetap:
studi cross-sectional 20 tahun dari Turki. J Dtsch Dermatol
Ges 2018;16(4):474-6.[CrossRef]
10. Ngwasiri CA, Abanda MH, Aminde LN. Erupsi obat tetap yang
diinduksi ivermectin pada orang tua Kamerun: laporan
kasus. J Med Case Rep 2018;12(1):254.[CrossRef]
11. Byrd RC, Mournighan KJ, Chimney-Atlas M, Helton MR, Sun
NZ, Siegel MB. Erupsi obat tetap bulosa umum sekunder
untuk vaksin influenza. Perwakilan Kasus JAAD
2018;4(9):953-5.[CrossRef]
12. Paulmann M, Mockenhaupt M. Unfreiwillige Eksposisi ulang:
Generalisiertes bullöses perbaikan Arzneiexanthem bei 2 lteren
Patientinnen [Rechallenge yang tidak disengaja: erupsi obat
tetap bulosa umum pada dua wanita tua]. Hautarzt
2017;68(1):59-63.[CrossRef]
13. Ozkaya-Bayazit E, Akar U. Erupsi obat tetap yang diinduksi
oleh trimetoprim-sulfametoksazol: bukti tautan ke
haplotipe HLA-A30 B13 Cw6. J Am Acad Dermatol
2001;45(5):712-7.[CrossRef]
14. Cho YT, Lin JW, Chen YC, Chang CY, Hsiao CH, Chung WH,
dkk. Erupsi obat tetap bulosa umum berbeda dari sindrom
Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik berdasarkan
gambaran imunohistopatologi. J Am Acad Dermatol
2014;70(3):539-48.[CrossRef]
15. Wongrakpanich S, Wongrakpanich A, Melhado K,
Rangaswami J. Sebuah tinjauan komprehensif penggunaan
obat anti-inflamasi non-steroid pada orang tua. Aging Dis
2018;9(1):143-150.[CrossRef]
16. Vandraas KF, Spigset O, Mahic M, Slørdal L. Obat antiinflamasi
nonsteroid: penggunaan dan pengobatan bersama dengan
obat yang berpotensi berinteraksi pada orang tua. Eur J Clin
Pharmacol 2010;66(8):823-9.[CrossRef]
17. Gupta S, Jain VK, Aggarwal K, Gupta S, Mahendra A. Erupsi obat
tetap yang disebabkan oleh ornidazole. Dermatitis Kontak
2005;53(5):300-1.[CrossRef]
18. Gupta S, Mahendra A, Gupta S, Kaur S. Beberapa erupsi obat tetap
yang disebabkan oleh ornidazole. Dermatitis 2010;21(6):330-3.
[CrossRef]
19. Sanmukhani J, Shah V, Baxi S, Tripathi C. Erupsi obat tetap dengan
ornidazole yang memiliki sensitivitas silang terhadap secnidazole
tetapi tidak terhadap senyawa nitro-imidazol lainnya: laporan kasus.
Br J Clin Pharmacol 2010;69(6):703-4.[CrossRef]
20. Marya CM, Sharma G, Parashar VP, Dahiya V. Erupsi obat tetap
mukosa pada pasien yang diobati dengan ornidazole. J
Dermatol Case Rep 2012;6(1):21-4.[CrossRef]
21. Gupta R. Erupsi obat tetap karena ornidazole. Indian J
Dermatol 2014;59(6):635.[CrossRef]
22. Emre S, Ahsen H, Aktaş A. reaksi obat tetap yang diinduksi
Ornidazole pada satu-satunya: laporan kasus dan tinjauan
literatur. Cutan Ocul Toxicol 2017;36(3):294-6.[CrossRef]
567
23. Organisasi Kesehatan Dunia (2019). Keamanan Obat di
Polifarmasi. (WHO/UHC/SDS/2019.11).Tersedia dari:URL:
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325454/
WHO-UHC-SDS-2019.11-eng.pdf?ua=1
24. Pazan F, Wehling M. Polifarmasi pada orang dewasa yang
lebih tua: tinjauan naratif definisi, epidemiologi dan
konsekuensi. Eur Geriatr Med 2021 10 Mar.[CrossRef]
25. Ozkaya-Bayazit E. Keterlibatan situs spesifik dalam erupsi obat
tetap. J Am Acad Dermatol 2003;49(6)::1003-7.[CrossRef]
26. zkaya E. Erupsi obat tetap pada mukosa mulut: karakteristik
dan diagnosis banding. J Am Acad Dermatol
2013;69(2):e51-8.[CrossRef]
27. Fourzali KM, Yosipovitch G. Manajemen gatal pada orang
tua: review. Dermatol Ada (Heidelb) 2019;9(4):639-53.
[CrossRef]
28. Zaouak A, Ben SalemF, Ben Jannet S, Hammami H, Fenniche
S. Erupsi obat tetap bulosa: Sebuah perangkap diagnostik potensial:
studi dari 18 kasus. Terapi 2019;74(5):527-30.[CrossRef]
29. Ben Fadhel N, Chaabane A, Ammar H, Ben Romdhane
H, Soua Y, Chadli Z, dkk. Gambaran klinis, obat penyebab,
dan pemeriksaan alergi pada 41 kasus erupsi obat tetap.
Dermatitis Kontak 2019;81(5):336-40.[CrossRef]
30. Pai VV, Kikkeri NN, Athanikar SB, Shukla P, Bhandari P, Rai
V. Analisis retrospektif erupsi obat tetap di antara pasien
yang menghadiri pusat perawatan tersier di India Selatan.
Indian J Dermatol Venereol Leprol 2014;80(2):194.
[CrossRef]
31. Jung JW, Cho SH, Kim KH, Min KU, Kang HR. Gambaran klinis
erupsi obat tetap di rumah sakit tersier di Korea. Alergi
Asma Immunol Res 2014;6(5):415-20. [CrossRef]
32. Brahimi N, Routier E, Raison-Peyron N, Tronquoy AF, Pouget-
Jasson C, Amarger S, dkk. Analisis tiga tahun dari erupsi
obat tetap di pengaturan rumah sakit di Prancis. Eur J
Dermatol 2010;20(4):461-4.[CrossRef]
33. Cho YT, Lin JW, Chen YC, Chang CY, Hsiao CH, Chung WH,
dkk. Erupsi obat tetap bulosa umum berbeda dari sindrom
Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik berdasarkan
gambaran imunohistopatologi. J Am Acad Dermatol
2014;70(3):539-48.[CrossRef]
34. Weiskopf D, Weinberger B, Grubeck-Loebenstein B. Penuaan
sistem kekebalan tubuh. Transpl Int 2009;22(11):1041-50.
[CrossRef]
35. Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P,
Fernandez J, dkk. Jaringan Eropa untuk Alergi Obat (ENDA);
Kelompok minat EAACI pada hipersensitivitas obat. Tes
provokasi obat dalam diagnosis reaksi hipersensitivitas
obat: pertimbangan umum. Alergi 2003;58(9):854-63.
[CrossRef]
36. Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K. Kelemahan
pada orang tua. Lancet 2013;381(9868):752-62.[CrossRef]
37. Cesari M, Calvani R, Marzetti E. Kelemahan pada orang tua. Clin
Geriatr Med 2017;33(3):293-303.[CrossRef]