Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Pemberian Fruktosa Meningkatkan Resistensi Insulin tetapi Bukan Darah

Tekanan pada Tikus Sprague-Dawley
Gerard D'Angelo, Ahmed A. Elmarakby, David M. Pollock, David W. Stepp

Abstrak—Pemberian fruktosa telah dilaporkan secara luas menyebabkan hipertensi pada tikus, sebagaimana dinilai secara tidak langsung oleh manset ekor
plethysmography. Karena ada potensi kelemahan signifikan yang terkait dengan plethysmography, kami menentukan apakah
perubahan tekanan darah dapat dideteksi dengan pemantauan jangka panjang dengan telemetri pada tikus jantan Sprague-Dawley
jantan yang diberi makan diet normal atau tinggi fruktosa selama 8 minggu. Glukosa plasma puasa (171-10 versus 12-10 mg/dL), insulin
plasma (1,8-0,5 versus 0,7-0,1-g/L), dan trigliserida plasma (39-2 versus 30-2 mg/dL) sedikit meningkat tetapi signifikan pada hewan yang
diberi makan fruktosa. Menggunakan teknik klem euglikemik hiperinsulinemia, laju infus glukosa yang diperlukan untuk
mempertahankan glukosa plasma setara secara signifikan berkurang pada fruktosa-makan dibandingkan dengan hewan kontrol
(22,9-3,6 berbanding 41,5-2,9 mg/kg per menit;P-0,05). Namun, tekanan arteri rata-rata (24 jam) tidak berubah pada hewan yang diberi
makan fruktosa selama periode 8 minggu (111-1 versus 114-2 mm Hg; minggu 0 versus 8), juga tidak berbeda dari kontrol. hewan (109-2
mm Hg). Sebaliknya, tekanan darah sistolik yang diukur dengan plethysmography manset ekor pada akhir periode 8 minggu secara
signifikan lebih besar pada hewan yang diberi makan fruktosa dibandingkan hewan kontrol (162-5 berbanding 139-1 mm Hg;P-0,001).
Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa pemberian fruktosa jangka panjang menginduksi resistensi insulin ringan tetapi tidak
meningkatkan tekanan darah. Kami mengusulkan bahwa laporan sebelumnya tentang hipertensi yang diinduksi fruktosa
mencerminkan respons stres yang meningkat oleh tikus yang diberi makan fruktosa terkait dengan pengendalian dan inflasi manset
ekor.(Hipertensi. 2005;46:806-811.)

Kata Kunci:plethysmography

HAI kegemukan menimpa -30% dari semua orang Amerika dan

merupakan faktor risiko utama yang muncul untuk penyakit
Pemantauan 24 jam hewan yang tidak terkendali untuk jangka
waktu yang signifikan. Tujuan dari penelitian ini adalah
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022

kardiovaskular, termasuk hipertensi.1,2Terlepas dari prevalensi ini,
mekanisme yang menghubungkan obesitas dan penyakit
kardiovaskular masih kurang dipahami. Karena keadaan
pradiabetes dari resistensi insulin dan peningkatan tekanan darah
biasanya muncul bersamaan pada pasien obesitas,3-5banyak yang
berhipotesis bahwa resistensi insulin merupakan faktor penyebab
terjadinya hipertensi akibat obesitas. Untuk mendukung hipotesis
ini adalah kumpulan literatur yang signifikan di mana resistensi
insulin yang disebabkan oleh diet tinggi fruktosa telah dilaporkan
meningkatkan tekanan arteri tanpa adanya obesitas.6 –21Sebuah
peringatan dari sebagian besar pengamatan ini adalah bahwa
tekanan arteri diukur dengan plethysmography manset ekor,
ukuran noninvasif yang hanya melaporkan tekanan sistolik dan
memerlukan pengendalian dan vasodilatasi yang sebanding pada
ekor antar kelompok.6 –13,16 –20Pengukuran tekanan darah secara
langsung dengan kateter tetap tidak melaporkan peningkatan
tekanan darah selama periode -2 minggu22atau diperlukan -4
minggu pemberian fruktosa.21Dengan demikian, hipotesis bahwa
resistensi insulin independen dari obesitas menyebabkan
hipertensi tetap kontroversial dan belum diuji secara kritis.
Munculnya radiotelemetri resolusi tinggi mengurangi keterbatasan
manset ekor dan kateter yang ditambatkan dengan memungkinkan
menggunakan metode ini untuk menguji secara kritis hipotesis
bahwa resistensi insulin yang diinduksi fruktosa menyebabkan
peningkatan kronis tekanan arteri rata-rata (MAP). Tikus Sprague-
Dawley diberi makan diet fruktosa 66% selama 8 minggu untuk
menginduksi resistensi insulin, dan tekanan arteri dipantau
dengan implan telemetri terus menerus selama 9 minggu (1
minggu sebelumnya dan 8 minggu diet). Adanya resistensi insulin
diverifikasi oleh hyperinsulinemic euglycemic clamp (HEC) dan
pengukuran kadar glukosa plasma puasa, insulin, kolesterol, dan
trigliserida. Untuk referensi dan perbandingan, tekanan sistolik
dinilai dengan plethysmography manset ekor pada titik waktu 8
minggu.
Metode
Model Hewan
Tikus Sprague-Dawley jantan berumur sembilan minggu dibeli dari
Harlan Laboratories (Indianapolis, Ind). Tikus ditempatkan di fasilitas
perawatan hewan di Medical College of Georgia, yang disetujui oleh
Asosiasi Amerika untuk Akreditasi Perawatan Hewan Laboratorium.
Pada saat kedatangan, semua hewan menerima rat chow standar yang
mengandung 4% lemak, 4,5% serat, dan 24% protein (No. 8604;
Laboratorium Harlan Teklad). Hewan-hewan yang menerima telemetri

Diterima 21 Juni 2005; keputusan pertama 6 Juli 2005; revisi diterima 1 Agustus 2005.
Dari Pusat Biologi Vaskular (GD, AAE, DMP, DWS) dan Departemen Fisiologi (GD, DMP, DWS) dan Bedah (DMP), Medical College of
Georgia, Augusta.
Korespondensi dengan David W. Stepp, PhD, Pusat Biologi Vaskular, Medical College of Georgia, 1459 Laney Walker Blvd, Augusta, GA 30912-2500. Email
dstepp@mail.mcg.edu
© 2005 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Hipertensitersedia di http://www.hypertensionaha.org DOI: 10.1161/01.HYP.0000182697.39687.34

806
 D'Angelo dkk Diet Tinggi Fruktosa dan Tekanan Arteri Rata-rata 807

pemancar telah menjalani operasi 1 minggu setelah kedatangan mereka. TABEL 1. Parameter Metabolisme Dasar pada Tikus Sprague-Dawley yang
Pada usia 12 minggu, hewan dibagi menjadi 2 kelompok: mereka yang terus Dipertahankan pada Diet Normal atau Tinggi Fruktosa Selama 8 Minggu
menerima makanan tikus standar (kontrol) dan mereka yang beralih ke diet
tinggi fruktosa (diberi makan fruktosa). Diet kaya fruktosa mengandung, Variabel Kontrol Fruktosa-Fed

sebagai persentase dari total kalori, 66% fruktosa, 22% kasein, 12% lemak Berat badan (g) 417-12 411-8
babi, ditambah vitamin dan mineral esensial (No. 89247; formula diet
Glukosa darah puasa (mg/dL) 120-10 171 - 10*
fruktosa pelet TD). Seperti dicatat sebelumnya,23kandungan magnesium
berkurang dalam diet fruktosa (0,049% versus 0,28%). Semua protokol telah Kolesterol serum (mg/dL) 81-6 84-7
disetujui oleh komite perawatan dan penggunaan hewan institusional. Trigliserida serum (mg/dL) 28-2 37-3*
Insulin plasma (-g/L) 0,7-0,1 1,8-0,5*
*P-0,05 vs kontrol.
Pengukuran Tekanan Arteri
Pemancar telemetri (Data Sciences, Inc.) ditanamkan sesuai dengan spesifikasi pabrikan seperti

yang dijelaskan sebelumnya.24Tikus dibius dengan ketamin-xylazine (50 mg/kg dan 10 mg/kg IP).
Aorta perut kemudian diekspos dengan sayatan garis tengah dan dioklusi sebentar. Kateter
pemancar dimasukkan ke dalam lubang yang dibuat dengan jarum 21-gauge tepat di proksimal
bifurkasi iliaka dan diamankan dengan lem jaringan (Vetbond). Badan transmitter dilekatkan pada
dinding abdomen sepanjang garis insisi dengan jahitan prolin 4 – 0 saat insisi ditutup. Kulit ditutup
Analisis statistik
Data dinyatakan sebagai mean-SE. Semua tekanan dasar dan nilai
HR dilaporkan sebagai rata-rata 24 jam. MAP puncak dan nadir
ritme sirkadian dihitung sebagai tekanan rata-rata dari 11:00
PMke 1:00SAYAdan 11:00SAYAke 1:00PM, masing-masing. Analisis statistik

dengan staples yang dilepas 7 hari setelah sayatan sembuh. Tikus diizinkan untuk pulih dari operasi
dilakukan dengan 2-way ANOVA, dilanjutkan dengan uji Newman-Keuls
dan dikembalikan ke perumahan individu untuk pengumpulan data sebelum ditempatkan pada
untuk beberapa perbandingan. Perbedaan tekanan darah sistolik, laju
infus glukosa, glukosa plasma, insulin, dan lipid dianalisis dengan
protokol diet. Kandang tikus individu ditempatkan di atas penerima telemetri, dan MAP dan detak
metode unpairedtuji. Perbedaan dianggap signifikan pada P-0,05.
jantung (HR) direkam secara terus menerus selama penelitian menggunakan program Dataquest

Advanced Research Technologies Acquisition (Transoma Medical, Inc.). Semua hewan dipelihara

pada diet normal selama 1 minggu tambahan setelah periode pemulihan operasi yang ditentukan.

Setelah waktu ini (yaitu, pada usia 12 minggu), setengah dari hewan dipertahankan pada diet
normal (n 8), sedangkan separuh lainnya dialihkan ke diet fruktosa tinggi selama 8 minggu (n 8).
Setelah periode ini, tekanan arteri sistolik diukur dengan plethysmography manset ekor, seperti
yang dijelaskan sebelumnya, setengah dari hewan dipertahankan pada diet normal (n 8),
sedangkan setengah lainnya dialihkan ke diet fruktosa tinggi selama 8 minggu (n 8). Setelah
periode ini, tekanan arteri sistolik diukur dengan plethysmography manset ekor, seperti yang
dijelaskan sebelumnya, setengah dari hewan dipertahankan pada diet normal (n 8), sedangkan
Hasil
Hewan dipelihara pada diet kontrol atau ditempatkan pada diet
fruktosa tinggi selama 8 minggu. Tabel 1 mencantumkan fitur
metabolik terkait dari model yang diberi makan fruktosa. Pada akhir
periode 8 minggu, bobot badan serupa antara tikus kontrol dan tikus
yang diberi makan fruktosa. Hewan yang dipelihara dengan diet

setengah lainnya dialihkan ke diet fruktosa tinggi selama 8 minggu (n 8). Setelah periode ini,
fruktosa tinggi menunjukkan hiperglikemia, hiperinsulinemia, dan
tekanan arteri sistolik diukur dengan plethysmography manset ekor, seperti yang dijelaskan hipertrigliseridemia yang sederhana namun signifikan dibandingkan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022

sebelumnya,25pada kedua kelompok hewan. Pelatihan dilakukan dengan menundukkan hewan dengan kelompok kontrol. Sebaliknya, kolesterol plasma tidak berbeda
untuk plethysmography 4 kali, dilakukan setiap hari; data yang dilaporkan berasal dari sesi manset antara kontrol dan hewan yang diberi makan fruktosa.
ekor terakhir.
Sebelum memulai diet tinggi fruktosa (minggu 0),
MAP 24 jam, seperti yang ditentukan oleh telemetri,
serupa pada hewan dari 2 kelompok (Gambar 1A). MAP
Klem Euglikemik Hiperinsulinemia
tidak berubah pada tikus yang dipelihara dengan diet
Resistensi insulin diukur menggunakan HEC pada tikus kontrol dan
tikus yang diberi diet fruktosa tinggi selama 8 minggu (n 8 untuk setiap
kontrol (112-2 versus 109-2 mm Hg; minggu 0 versus
kelompok). Semua hewan dipuasakan semalaman selama 16 jam minggu 8; NS) atau pada tikus yang diberi makan
sebelum semua percobaan dilakukan. Hewan dibius dengan isoflurane fruktosa selama periode 8 minggu (111-1 versus 114-2
(2%) dan dipertahankan pada suhu 37°C dengan bantalan pemanas mm Hg; minggu 0 versus minggu 8; NS). Tidak ada
yang dikendalikan termistor. Arteri karotis dikateterisasi untuk perbedaan yang signifikan dalam MAP antara hewan
mengambil sampel darah arteri, sedangkan vena jugularis dan
pada kontrol versus diet tinggi fruktosa. Selain itu, tidak
femoralis masing-masing dikateterisasi untuk infus insulin dan glukosa.
Dua sampel dasar diperoleh pada interval 5 menit, setelah itu infus
ada perbedaan HR (Gambar 1B), diastolik, sistolik, dan
insulin (Novolin; 30 mU/kg per menit; Novo Nordisk Pharmaceuticals) tekanan nadi (Tabel 2), dan variabilitas tekanan darah
dimulai. Infus glukosa (100-g/-L glukosa dalam saline) dimulai 5 menit (variasi diurnal; Tabel 3) antara 2 kelompok yang
kemudian, dan sampel selanjutnya diperoleh pada interval 5 menit. ditemukan selama penelitian. Pada akhir periode 8
Infus glukosa disesuaikan untuk mempertahankan kadar plasma 125 minggu, tekanan darah sistolik diukur menggunakan
mg/dL. Clamp dicapai dengan 60 menit dan dipertahankan selama 30
plethysmography manset ekor.P-0,001; Gambar 2).
menit. 7 sampel terakhir yang diperoleh selama periode 30 menit ini
Tingkat resistensi insulin yang disebabkan oleh diet tinggi fruktosa
dirata-ratakan dan dilaporkan sebagai laju infus glukosa (mg/kg per
menit) yang diperlukan untuk mempertahankan kondisi euglikemik ditentukan dengan menggunakan teknik HEC. Setelah infus insulin
dalam menghadapi hiperinsulinemia. bolus, glukosa plasma dijepit pada 125 mg/dL selama periode 30 menit
(60 hingga 90 menit setelah infus insulin; Gambar 3A). Tingkat infus
Analisis Plasma glukosa yang diperlukan untuk mempertahankan kadar plasma 125
Sampel darah batang diambil dari hewan yang dipuasakan mg/dL adalah 45% lebih sedikit pada tikus yang diberi makan fruktosa
semalaman. Sampel disentrifugasi pada 2000gselama 10 menit (22,9-3,6 berbanding 41,5-2,9 mg/kg per menit; yang diberi makan
pada 4 ° C, dan plasma telah dihapus dan aliquoted untuk
fruktosa versus kontrol;P-0,01; Gambar 3B).
penentuan analitis masing-masing. Glukosa plasma diukur dengan
glukometer standar (Precision Xtra) dan dinyatakan sebagai
miligram per desiliter. Kolesterol total plasma dan trigliserida Diskusi
diukur dengan kit individu (WakoUSA). Insulin plasma tikus diuji Kami menguji hipotesis bahwa resistensi insulin yang diinduksi fruktosa
dengan rat-specific enzyme immunoassay (Alpco). menyebabkan hipertensi. Bertentangan dengan hipotesis awal kami-
 808 Hipertensi Oktober 2005

TABEL 3. Irama Sirkadian pada Tikus Sprague-Dawley yang Dipertahankan

pada Diet Normal atau Tinggi Fruktosa Selama 8 Minggu

PETA puncak PETA Nadir

(mmHg) (mmHg)

Pekan Kontrol Fruktosa tinggi Kontrol Fruktosa tinggi

0 115-2 115-1 109-2 108-1

8 112-2 116-2 106-3 110-2

Perbedaan penting dari penelitian ini adalah penggunaan telemetri

untuk memantau tekanan arteri untuk waktu yang lama dan dengan
demikian menilai efek kronis dari diet tinggi fruktosa. Sebagaimana
dicatat, kami menemukan bahwa tekanan harian rata-rata tidak
berubah selama periode 8 minggu dengan pemberian fruktosa. Tidak
seperti penelitian yang menggunakan kateter menetap, pengukuran
kami terus menerus selama 8 minggu, mulai -1 minggu setelah operasi
untuk menanamkan pemancar. Dengan demikian, tekanan darah tidak
dipengaruhi oleh trauma pascaoperasi dan pengukuran yang dilakukan
setiap hari.
Sebagai titik referensi ke literatur yang ada, kami juga mengukur
tekanan darah sistolik dengan plethysmography manset ekor pada
akhir periode makan. Tekanan sistolik adalah 23 mm Hg lebih tinggi
pada hewan yang diberi makan fruktosa dibandingkan dengan kontrol,
peningkatan yang sebanding dengan yang dilaporkan sebelumnya.6 –
13,16 –20 Karena hasil yang kontras dengan manset ekor dan
telemetri, hal ini menimbulkan pertanyaan apakah tekanan rata-
rata harian yang dilaporkan dengan telemetri menyembunyikan
perbedaan sesaat dalam tekanan darah yang mungkin disebabkan
oleh diet tinggi fruktosa. Oleh karena itu kami menganalisis indeks
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022

Gambar 1.Baseline MAP (A) dan HR (B) pada tikus Sprague-Dawley yang
dipelihara pada kontrol atau diet fruktosa tinggi selama 8 minggu. MAP
dan HR dipantau terus menerus dengan telemetri. Poin mewakili nilai rata-
rata selama periode 24 jam yang dinyatakan dalam interval mingguan.
sis, kami melaporkan bahwa diet fruktosa tinggi tidak menghasilkan
perubahan MAP awal pada tikus Sprague-Dawley yang dipantau terus
menerus dengan telemetri. Sebaliknya, tekanan darah sistolik yang diukur
dengan plethysmography manset ekor secara signifikan lebih besar pada
labilitas tekanan darah pada hewan yang diinstrumentasi
telemetri dan mengamati bahwa variasi diurnal tekanan darah dan
SD tekanan darah selama periode 24 jam tidak berbeda antara 2
kelompok hewan selama penelitian. Bersama-sama, data ini
menentang kemungkinan bahwa rata-rata 24 jam yang dilaporkan
menutupi perbedaan tekanan darah antara 2 kelompok yang telah
ditemukan sebelumnya dengan plethysmography.
Telemetri memberikan keuntungan yang signifikan untuk pemantauan

tikus yang diberi makan fruktosa dibandingkan dengan hewan yang diberi tekanan darah jangka panjang; Namun demikian, ada beberapa peringatan

diet kontrol. Meskipun tidak ada perubahan dalam MAP awal menggunakan untuk penelitian kami. Beberapa,10,20,21tapi tidak semua,18,19penelitian telah

telemetri, seperti yang diharapkan, tikus yang diberi makan fruktosa menemukan ada latensi sebelum tekanan darah

menunjukkan resistensi insulin ringan, hiperglikemia, hiperinsulinemia, dan

hipertrigliseridemia. Jadi, sementara hasil kami sesuai dengan laporan
sebelumnya yang mendokumentasikan kelainan metabolisme yang
dihasilkan oleh pemberian fruktosa, kami menunjukkan bahwa diet fruktosa
tinggi tidak meningkatkan tekanan darah pada jenis tikus normotensif yang
umum.

TABEL 2. Tekanan Diastolik, Sistolik, dan Nadi pada Tikus Sprague-Dawley

yang Dipertahankan pada Diet Normal atau Tinggi Fruktosa selama 8
Minggu

Tekanan Darah Diastolik Tekanan darah sistolik Tekanan nadi

(mmHg) (mmHg) (mmHg)

Tinggi- Tinggi- Tinggi-

Pekan Kontrol fruktosa Kontrol fruktosa Kontrol fruktosa

0 95-1 94-1 131-2 131-1 36-1 37-1 Gambar 2.Perbandingan tekanan darah sistolik (SBP) ditentukan oleh
plethysmography manset ekor pada tikus Sprague-Dawley setelah 8 minggu
8 90-2 95-2 131-3 136-2 41-2 40-1
diberi makan baik kontrol atau diet tinggi fruktosa.
 D'Angelo dkk
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022
Gambar 3.Konsentrasi glukosa plasma (A) dan laju infus glukosa
(B) selama HEC pada tikus Sprague-Dawley. Hewan dipelihara
pada kontrol atau diet tinggi fruktosa selama 8 minggu.
*P-0,05 vs kontrol.
efek dari diet fruktosa tinggi terdeteksi. Dalam penelitian ini, hewan
dipelihara pada diet fruktosa tinggi selama 8 minggu, sehingga
memperpanjang periode pemantauan yang digunakan dalam
penelitian sebelumnya.10,20,21Terlepas dari periode pengamatan yang
diperpanjang ini, kami tidak menemukan perubahan dalam MAP 24
jam selama periode ini. Masih mungkin bahwa di beberapa titik di luar
periode pemantauan 8 minggu kami, MAP dasar dapat meningkat
secara signifikan pada hewan yang diberi makan fruktosa. Selain itu,
kami menguji efek diet fruktosa tinggi hanya pada tikus jantan
Sprague-Dawley, di mana hewan diberikan diet mulai usia 12 minggu.
Dengan demikian, temuan kami tidak menghalangi kemungkinan
bahwa faktor-faktor lain seperti ketegangan, jenis kelamin, usia pada
awal diet, dan penambahan rejimen diet fruktosa seperti garam, lemak,
atau elemen dapat membuat hewan lebih rentan untuk
mengembangkan fruktosa. -hipertensi yang diinduksi
Resistensi Insulin dan Hipertensi
Terlepas dari kenyataan bahwa MAP awal tidak berubah, kami
menemukan bahwa diet tinggi fruktosa menghasilkan kelainan
metabolisme yang serupa dengan yang dilaporkan sebelumnya,
meskipun dengan perbedaan kecil. Penilaian derajat resistensi
6,16,18,26,27
insulin yang paling akurat diperoleh dengan menggunakan teknik HEC.
Hasil kami menggunakan teknik ini menunjukkan bahwa makan
fruktosa menyebabkan resistensi insulin moderat sesuai dengan yang
dilaporkan sebelumnya.28,29Oleh karena itu,
Diet Tinggi Fruktosa dan Tekanan Arteri Rata-rata 809
tidak dapat dikatakan bahwa kegagalan untuk mendeteksi peningkatan
MAP awal disebabkan oleh kurangnya efek keseluruhan dari diet. Di sisi
lain, kita tidak dapat menyimpulkan bahwa resistensi insulin tidak
menyebabkan atau berkontribusi terhadap hipertensi dalam semua
kondisi.
Satu penjelasan untuk pemisahan yang jelas antara resistensi insulin dan
tekanan darah yang dilaporkan di sini adalah bahwa tingkat disfungsi
metabolik pada tikus yang diberi diet fruktosa tinggi tidak cukup untuk
menghasilkan efek pada tekanan darah. Secara khusus, kami menemukan
bahwa insulin plasma dan trigliserida masing-masing 2,5 dan 1,3 kali lipat
lebih besar, pada tikus yang diberi makan fruktosa dibandingkan dengan
tikus yang diberi diet kontrol. Selain itu, tingkat infus glukosa yang
diperlukan untuk mempertahankan euglikemia selama klem
hiperinsulinemia adalah 45% lebih sedikit pada hewan yang diberi diet tinggi
fruktosa. Sebaliknya, penelitian sebelumnya telah melaporkan bahwa insulin
plasma30 –33dan trigliserida30,32masing-masing 5 hingga 10 kali lipat dan 2,3
hingga 3,6 kali lipat lebih tinggi, dan laju infus glukosa 85% lebih rendah33
pada tikus Zucker yang obesitas, model hewan dari sindrom metabolik yang
telah ditunjukkan menggunakan telemetri untuk mengembangkan
hipertensi sedang.34Bersama-sama, data ini menunjukkan kelainan
metabolisme yang ditemukan oleh kami dan yang lainnya ringan
dibandingkan dengan yang terlihat pada tikus Zucker yang obesitas. Karena
tikus Zucker yang obesitas menunjukkan peningkatan yang signifikan pada
tekanan arteri awal, oleh karena itu tetap ada kemungkinan bahwa resistensi
insulin yang lebih parah dapat menyebabkan hipertensi.
Namun demikian, banyak penelitian yang menggunakan tikus yang
diberi makan fruktosa telah menunjukkan bahwa resistensi insulin
menyebabkan disfungsi vaskular yang nyata, termasuk peningkatan
sensitivitas vasokonstriktor,35penekanan relaksasi yang bergantung
pada endotel8,9,15–17,21,35–38dan fungsi saluran kalium,38 – 40dan peningkatan
produksi superoksida vaskular.16,17,35Mengingat temuan kami bahwa
MAP awal tidak berubah dengan pemberian fruktosa, ini akan
menunjukkan bahwa perubahan fungsi vaskular terjadi terlepas dari
hipertensi dan kemungkinan besar terkait dengan kelainan metabolik.
Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa perubahan ini
menjelaskan peningkatan respons pressor yang dimediasi stres
menggunakan plethysmography manset ekor namun tidak memainkan
peran dalam pemeliharaan tekanan arteri jangka panjang.
Telemetri Versus Plethysmography
Temuan kami bahwa pemberian fruktosa tidak berpengaruh pada
tekanan arteri secara langsung bertentangan dengan banyak literatur
yang menyatakan bahwa tekanan meningkat.6 –21Karena kami
menemukan hasil yang kontras menggunakan metode yang berbeda
untuk mengukur tekanan darah, ini menyoroti potensi untuk menarik
kesimpulan yang kontras berdasarkan telemetri versus
plethysmography manset ekor, yang memerlukan diskusi tentang
kelebihan dan kekurangan masing-masing. Perbedaan-perbedaan ini
dirinci baru-baru ini dalam laporan dari Subkomite Pendidikan
Profesional dan Publik dari American Heart Association Council of High
Blood Pressure Research.41
Keuntungan utama telemetri adalah bahwa hal itu melibatkan
transmisi data nirkabel dan oleh karena itu meniadakan kebutuhan
untuk penanganan hewan atau penambatan. Dalam penelitian ini,
selain dari peternakan normal, aktivitas di ruang penyimpanan dijaga
seminimal mungkin untuk menghindari gangguan pada hewan. Jadi,
setiap varian tentang rata-rata 24 jam yang dilaporkan
 810 Hipertensi Oktober 2005
kemungkinan besar disebabkan oleh variasi diurnal normal dan bukan
karena gangguan pengamat. Di sisi lain, kelemahan utama yang terkait
dengan pengukuran manset ekor adalah pengekangan dan tekanan
termal yang dikenakan pada hewan, yang menyebabkan peningkatan
output simpatik, dan akibatnya, peningkatan MAP. Bahwa teknik
manset ekor itu sendiri dapat menimbulkan respon pressor
ditunjukkan oleh Palaez et al.42Para penulis ini menemukan bahwa
pengukuran simultan tekanan darah sistolik dengan telemetri dan
plethysmography menghasilkan nilai yang sama, tetapi ini meningkat
dibandingkan dengan telemetri saja. Karena diet tinggi karbohidrat
telah didokumentasikan untuk meningkatkan aktivitas saraf simpatis
basal,11,43,44penjelasan yang lebih masuk akal untuk hipertensi yang
dilaporkan menggunakan pengukuran manset ekor adalah respons
stres yang berlebihan atau gangguan kontrol resistensi vaskular.
Plethysmography manset ekor mengukur tekanan darah sistolik
dalam jangka waktu yang singkat. Namun, nilai ini umumnya diambil
untuk mencerminkan efek keseluruhan yang dihasilkan dari kondisi
eksperimental, meskipun kesalahan signifikan dapat disebabkan oleh
fluktuasi tekanan darah dari waktu ke waktu. Dalam beberapa
penelitian, kanulasi langsung menghasilkan tekanan darah yang
sebanding dengan yang ditentukan oleh plethysmography; dengan
demikian, penulis berpendapat ini berfungsi untuk memvalidasi
pengukuran yang dilakukan dengan pendekatan manset ekor.8,9
Demikian pula, pengukuran yang dilakukan secara langsung dengan
kateter arteri pada hewan sadar selama periode awal yang singkat
menunjukkan bahwa tekanan lebih tinggi pada hewan yang diberi
makan fruktosa.14,21Namun, dalam studi ini, pengukuran dilakukan -3
hari setelah operasi untuk menanamkan kateter. Karena ini tidak cukup
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022
untuk membangun kembali ritme sirkadian normal (DM Pollock,
pengamatan tidak dipublikasikan, 2000), hewan belum pulih
sepenuhnya dari operasi. Namun demikian, hasil ini, seperti data yang
diperoleh dengan menggunakan metode manset ekor, memberikan
sampel dalam periode waktu yang singkat. Titik perbedaan utama
antara penelitian ini dan kami adalah dengan instrumentasi
pemantauan terus menerus untuk memantau untuk waktu yang lama.
Demikian pula, Brands et al22melihat tidak ada efek dari diet fruktosa
tinggi pada MAP, dilaporkan sebagai MAP rata-rata harian selama
periode 11 hari menggunakan kateter.
Perspektif
Menggunakan plethysmography manset ekor atau
pengukuran tekanan darah jangka pendek, sejumlah besar
literatur telah muncul menunjukkan bahwa resistensi insulin,
seperti yang disebabkan oleh diet tinggi gula, dapat
menyebabkan hipertensi terlepas dari obesitas. Menggunakan
teknik standar emas untuk menilai tekanan darah dan
resistensi insulin, data kami bertentangan dengan dogma
berdiri. Meskipun resistensi insulin sedang, hemodinamik
seluruh tubuh pada hewan dengan instrumen telemetri tidak
terpengaruh oleh diet tinggi fruktosa. Perbedaan tekanan
sistolik yang ditemukan dalam penelitian sebelumnya dan
data manset ekor kami sendiri mungkin mencerminkan
respons yang berbeda terhadap stres; dengan demikian,
kesimpulan berdasarkan manset ekor pada hewan resisten
insulin harus konservatif.
Ucapan Terima Kasih
Studi ini didukung oleh hibah dari National Heart, Lung, and
Blood Institute (HL-67303 kepada DWS dan HL-64776 dan
HL-69999 ke DMP) dan dari American Heart Association (Hibah
Pengembangan Ilmuwan 0530361N ke GD, Hibah Pengembangan
Ilmuwan 0030370Z ke DWS, dan Penyelidik Didirikan 0340443N ke
DMP). Para penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan teknis
yang sangat baik dari Hiram Ocasio, James Mintz, dan Julie
Campbell.
Referensi
1. Mokdad AH, Bowman BA, Ford ES, Vinicor F, Marks JS, Koplan JP. Epidemi
obesitas dan diabetes yang terus berlanjut di Amerika Serikat.
J Am Med Assoc. 2001;286:1195–1200.
2. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Dietz WH, Vinicor F, Bales VS, Marks JS.
Prevalensi obesitas, diabetes, dan faktor risiko kesehatan terkait
obesitas, 2001.J Am Med Assoc. 2003;289:76 –79.
3. Lucas CP, Estigarribia JA, Darga LL, Reaven GM. Insulin dan tekanan
darah pada obesitas.Hipertensi. 1985; 7:702–706.
4. Modan M, Halkin H, Almog S, Lusky A, Eshkol A, Shefi M, Shitrit A, Fuchs Z.
Hiperinsulinemia. Hubungan antara hipertensi obesitas dan intoleransi
glukosa.J Clin Invest. 1985;75:809 – 817.
5. Marigliano A, Tedde R, Sechi LA, Pala A, Pisanu G, Pacifico A. Insulinemia
dan tekanan darah: hubungan pada pasien dengan hipertensi primer
dan sekunder, dan dengan atau tanpa gangguan metabolisme glukosa.
Apakah J Hipertensi?. 1990;3:521–526.
6. Hwang IS, Ho H, Hoffman BB, Reaven G. Fruktosa yang diinduksi
resistensi insulin dan hipertensi pada tikus.Hipertensi. 1987;10:512–516.
7. Navarro-Cid J, Maeso R, Perez-Vizcaino F, Cachofeiro V, Ruilope LM,
Tamargo J, Lahera V. Efek losartan pada tekanan darah, perubahan
metabolisme, dan reaktivitas vaskular pada tikus hipertensi yang
diinduksi fruktosa.Hipertensi. 1995;26:1074 –1078.
8. Verma S, Bhanot S, Yao L, McNeill JH. Relaksasi tergantung endotelium
yang rusak pada tikus hipertensifruktosa.Apakah J Hipertensi?. 1996;
9:370 –376.
9. Verma S, Skarsgard P, Bhanot S, Yao L, Laher I, McNeill JH. Reaktivitas
arteri mesenterika dari tikus hipertensi fruktosa ke endotelin-1. Apakah J
Hipertensi?. 1997;10:1010 –1019.
10. Juan CC, Fang VS, Hsu YP, Huang YJ, Hsia DB, Yu PC, Kwok CF, Ho LT.
Ekspresi berlebih dari reseptor endotelin-1 dan endotelin-A vaskular
dalam model tikus hipertensi yang diinduksi fruktosa.J. Hipertensi. 1998;
16:1775-1782.
11. Verma S, Bhanot S, McNeill JH. Simpatektomi mencegah hiperinsulinemia
dan hipertensi yang diinduksi fruktosa.Eur J Pharmacol. 1999;373: R1–R4.
12. Katovich MJ, Reaves PY, Francis SC, Pachori AS, Wang HW, Raizada MK.
Terapi gen melemahkan tekanan darah tinggi dan intoleransi glukosa
dalam model hipertensi yang resistan terhadap insulin.J Hipertensi.
2001;19:1553–1558.
13. Catena C, Giacchetti G, Novello M, Colussi G, Cavarape A, Sechi LA. Mekanisme
seluler resistensi insulin pada tikus dengan hipertensi yang diinduksi fruktosa.
Apakah J Hipertensi?. 2003; 16:973–978.
14. Hsieh PS. Atenuasi efek pressor yang dimediasi insulin dan pelepasan oksida
nitrat pada tikus dengan hipertensi yang diinduksi fruktosa.Apakah J
Hipertensi. 2004;17:707–711.
15. Katakam PVG, Ujhelyi MR, Hoenig M, Miller AW. Metformin meningkatkan
fungsi pembuluh darah pada tikus resisten insulin.Hipertensi. 2000;35: 108
-112.
16. Shinozaki K, Nishio Y, Okamura T, Yoshida Y, Maegawa H, Kojima H,
Masada M, Toda N, Kikkawa R, Kashiwagi A. Pemberian
tetrahydrabiopterin secara oral mencegah disfungsi endotel dan stres
oksidatif vaskular di aorta yang resisten terhadap insulin tikus.Lingkaran
Res. 2000;87: 566 – 576.
17. Shinozaki K, Kashiwagi A, Nishio Y, Okamura T, Yoshida Y, Masada M, Toda N,
Kikkawa R. Metabolisme biopterin yang tidak normal adalah penyebab utama
gangguan relaksasi yang bergantung pada endotel melalui nitric oxide/O-
2
ketidakseimbangan dalam aorta tikus resisten insulin.Diabetes. 1999;48:2437–2445.
18. Dai S, McNeill JH. Hipertensi yang diinduksi fruktosa pada tikus
bergantung pada konsentrasi dan durasi.Metode J Pharmacol Toxicol.
1995;33:101–107.
19. Cosenzi A, Bernobich E, Plazzotta N, Seculin P, Bellini G. Bosentan mengurangi
tekanan darah dan kerusakan organ target yang disebabkan oleh diet tinggi
fruktosa pada tikus.J Hipertensi. 1999;17:1843–1848.
20. Galipeau D, Arikawa E, Sekirov I, McNeill JH. Penghambatan tromboksan
sintase kronis mencegah hipertensi yang diinduksi fruktosa.Hipertensi.
2001;38:872– 876.
 D'Angelo dkk
21. Katakam PVG, Ujhelyi MR, Hoenig ME, Miller AW. Disfungsi endotel
mendahului hipertensi pada resistensi insulin yang diinduksi diet.Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1998;275:R788 –R792.
22. Merk MW, Garrity CA, Holman MG, Keen HL, Alonso-Galicia M, Hall JE. Diet tinggi
fruktosa tidak meningkatkan tekanan arteri rata-rata 24 jam pada tikus.
Apakah J Hipertensi?. 1994;7:104 –109.
23. Balon TW, Jasman A, Scott S, Meehan WP, Rude RK, Nadler JL. Magnesium diet
mencegah ketidakpekaan insulin yang diinduksi fruktosa pada tikus.Hipertensi
. 1994;23:1036 –1039.
24. Pollock DM, Pollock JS. Bukti keterlibatan endotelin dalam respons
terhadap garam tinggi.Am J Physiol Renal Physiol. 2001;281:F144 –F150.
25. Pollock DM, Rekito A. Respon hipertensi terhadap inhibisi NO sintase
kronis berbeda pada tikus Sprague-Dawley dari dua pemasok.Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1998;275:R1719 –R1723.
26. Zavaroni I, Sander S, Scott S, Reaven GM. Pengaruh makan fruktosa pada
sekresi insulin dan aksi insulin pada tikus.Metabolisme. 1980;29: 970 –
973.
27. Tobey TA, Mondon CE, Zavaroni I, Reaven GM. Mekanisme resistensi insulin pada tikus
yang diberi makan fruktosa.Metabolisme. 1982;31:608 – 612.
28. Higashiura K, Ura N, Takada T, Li Y, Torii T, Togashi N, Takada M, Takizawa H,
Shimamoto K. Efek penghambat enzim pengubah angiotensin dan antagonis
reseptor angiotensin II pada resistensi insulin pada makanan yang diberi
fruktosa tikus.Apakah J Hipertensi?. 2000; 13:290 –297.
29. Takada M, Ura N, Higashiura K, Murakami H, Togashi N, Shimamoto K. Efek
cilnidipine pada komposisi serat otot, kepadatan kapiler dan aliran darah otot
pada tikus yang diberi makan fruktosa.Hipertensi Res. 2001;24:565–572.
30. Ogawa Y, Masuzaki H, Isse N, Okazaki T, Mori K, Shigemoto M, Satoh
N, Tamura N, Hosoda K, Yoshimasa Y, Jingami H, Kawada T, Nakao K. Kloning
molekuler tikusGendutcDNA dan ekspresi gen yang ditingkatkan pada lemak
Zucker yang secara genetik obesitas (fa/fa) tikus.J Clin Invest. 1995;96: 1647–
1652.
31. Hevener AL, Reichert D, Olefsky J. Latihan dan terapi thiazolidinedione
menormalkan aksi insulin pada tikus gemuk Zucker yang gemuk.Diabetes.
2000;49:2154 –2159.
32. Ljung B, Bamberg K, Dahllof B, Kjellstedt A, Oakes ND, Ostling J, Svensson L,
Camejo G. AZ 242, PPAR / agonis baru dengan efek menguntungkan pada
resistensi insulin dan metabolisme karbohidrat dan lipid pada tikus ob/ob dan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 28 September 2022
tikus Zucker yang gemuk.J Lipid Res. 2002;43:1855–1863.
Diet Tinggi Fruktosa dan Tekanan Arteri Rata-rata 811
33. Litherland GJ, Hajduch E, Gould GW, Hundal HS. Transportasi fruktosa dan
metabolisme dalam jaringan adiposa tikus Zucker: aktivitas GLUT5 berkurang
selama obesitas dan resistensi insulin.Biokimia Sel Mol. 2004;261:23–33.
34. Carlson SH, Shelton J, CR Putih, Wyss JM. Peningkatan aktivitas simpatik
berkontribusi terhadap hipertensi dan sensitivitas garam pada tikus Zucker
obesitas diabetes.Hipertensi. 2000;35:403– 408.
35. Shinozaki K, Ayajiki K, Nishio Y, Sugaya T, Kashiwagi A, Okamura T. Bukti
untuk peran kausal dari sistem renin-angiotensin dalam disfungsi
vaskular yang terkait dengan resistensi insulin.Hipertensi. 2004;43: 255–
262.
36. Erdös B, Miller AW, Busija DW. Gangguan relaksasi yang dimediasi endotelium
di arteri terisolasi dari tikus yang resisten terhadap insulin.Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2002;282:H2060 –H2065.
37. Takagawa Y, Berger ME, Hori MT, Tuck ML, Golub MS. Pemberian fruktosa
jangka panjang merusak relaksasi pembuluh darah di arteri mesenterika tikus.
Apakah J Hipertensi?. 2001; 14:811– 817.
38. Katakam PVG, Ujhelyi MR, Miller AW. Relaksasi yang dimediasi EDHF terganggu
pada tikus yang diberi makan fruktosa.J Cardiovasc Pharmacol. 1999;34: 461–
467.
39. Erdös B, Miller AW, Busija DW. Perubahan dalam KATPdan KCafungsi
saluran di arteri serebral pada tikus resisten insulin.Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2002;283:H2472–H2472.
40. Erdös B, Simandle SA, Snipes JA, Miller AW, Busija DW. Disfungsi
saluran kalium di arteri serebral tikus resisten insulin dimediasi
oleh spesies oksigen reaktif.Pukulan. 2004;35:964 –969.
41. Kurtz TW, Griffin KA, Bidani AK, Davisson RL, Hall JE. Rekomendasi untuk
pengukuran tekanan darah pada manusia dan hewan percobaan.
Bagian 2: Pengukuran tekanan darah pada hewan percobaan. Hipertensi
. 2005;45:299 –310.
42. Pelaez LI, Manriquez MC, Nath KA, Romero JC, Juncos LA. Angiotensin II dosis
rendah meningkatkan respons pressor dengan menyebabkan hipertensi
berkelanjutan.Hipertensi. 2003;42:798 – 801.
43. Bunag RD, Tomita T, Sasaki S. Konsumsi sukrosa kronis menginduksi hipertensi
ringan dan takikardia pada tikus.Hipertensi. 1983;5:218 –225.
44. Muda JB, Landsberg L. Stimulasi sistem saraf simpatik selama
makan sukrosa.Alam. 1977;269:615– 617.