Mengulas artikel
Flavonoid: tinjauan kemungkinan mekanisme aksi dan aplikasi potensial 1–3
Robert J Nijveldt, Els van Nood, Danny EC van Hoorn, Petra G Boelens, Klaske van Norren, dan Paul AM van Leeuwen
ABSTRAK Tujuan dari tinjauan ini, ringkasan dari puta-
Tive tindakan biologis flavonoid, adalah untuk mendapatkan pemahaman lebih
lanjut tentang efek kesehatan bermanfaat yang dilaporkan dari zat ini.
Flavonoid terjadi secara alami pada buah, sayuran, dan minuman seperti teh
dan anggur. Penelitian di bidang flavonoid mengalami peningkatan sejak
ditemukannya paradoks Prancis, yaitu rendahnya angka kematian akibat
kardiovaskular yang diamati pada populasi Mediterania terkait dengan
konsumsi anggur merah dan asupan lemak jenuh yang tinggi. Beberapa
khasiat potensial flavonoid lain yang bermanfaat telah dipastikan. Kami
meninjau berbagai kelompok flavonoid yang diketahui, kemungkinan
mekanisme kerjanya, dan aplikasi klinis potensial dari zat alami yang
menakjubkan ini.
Am J
Clin Nutr 2001; 74: 418–25.
KATA KUNCI Flavonoid, bioflavonoid, antioksidan,
Paradoks Prancis, ulasan, polifenol
PENGANTAR
Flavonoid termasuk dalam kelompok bahan alami dengan struktur fenolik
variabel dan ditemukan pada buah, sayuran, biji-bijian, kulit kayu, akar, batang,
bunga, teh, dan anggur (1). Produk alami ini dikenal karena efek
menguntungkannya pada kesehatan jauh sebelum flavonoid diisolasi sebagai
senyawa efektif. Lebih dari 4000 varietas flavonoid telah diidentifikasi, banyak di
antaranya yang bertanggung jawab atas warna bunga, buah, dan daun yang
menarik (2). Penelitian tentang flavonoid menerima dorongan tambahan dengan
penemuan paradoks Prancis, yaitu, tingkat kematian kardiovaskular yang rendah
yang diamati pada populasi Mediterania dalam kaitannya dengan konsumsi anggur
merah dan asupan lemak jenuh yang tinggi. Flavonoid dalam anggur merah
bertanggung jawab, setidaknya sebagian, untuk efek ini (3). Selanjutnya, studi
epidemiologi menunjukkan peran protektif dari flavonoid makanan terhadap
penyakit jantung koroner (2). Hubungan antara asupan flavonoid dan efek jangka
panjang pada kematian dipelajari kemudian (4) dan disarankan bahwa asupan
flavonoid berkorelasi terbalik dengan kematian akibat penyakit jantung koroner (5).
Hingga 50 tahun lalu, informasi tentang mekanisme kerja flavonoid masih
langka. Namun, selama berabad-abad telah diketahui secara luas bahwa
turunan yang berasal dari tumbuhan memiliki spektrum aktivitas biologis
yang luas (6). Pada tahun 1930 zat baru diisolasi dari jeruk, yang diyakini
sebagai anggota kelas vitamin baru, dan ditetapkan sebagai vitamin P.
418 Am J Clin Nutr 2001; 74: 418–25. Dicetak di USA. © 2001 American Society for Clinical Nutrition
Menjadi jelas bahwa zat ini adalah flavonoid (rutin), sebuah kesibukan penelitian
dimulai dengan upaya untuk mengisolasi berbagai flavonoid individu dan untuk
mempelajari mekanisme yang bekerja flavonoid.
Flavonoid dapat dibagi menjadi berbagai kelas berdasarkan struktur
molekulnya (7). 4 kelompok utama flavonoid terdaftar di Tabel 1, bersama dengan
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
anggota paling terkenal dari setiap kelompok dan sumber makanan di mana
mereka berada. Struktur molekul masing-masing kelompok flavonoid dijelaskan Gambar
1.
Flavon dicirikan oleh struktur planar karena adanya ikatan rangkap di cincin
aromatik pusat. Salah satu flavonoid dengan deskripsi terbaik, quercetin, adalah
anggota grup ini. Quercetin ditemukan berlimpah di bawang, apel, brokoli, dan
beri. Kelompok kedua adalah flavanon, yang banyak ditemukan pada buah
jeruk. Contoh flavonoid dari kelompok ini adalah narigin. Flavonoid yang
termasuk dalam katekin terutama ditemukan dalam teh hijau dan hitam dan
anggur merah (2), sedangkan antosianin ditemukan dalam stroberi dan buah
beri, anggur, anggur, dan teh lainnya.
Efek penting dari flavonoid adalah pembersihan radikal bebas yang
diturunkan dari oksigen. Sistem eksperimen in vitro juga menunjukkan
bahwa flavonoid memiliki sifat antiinflamasi, anti alergi, antivirus, dan
antikarsinogenik (1). Review ini bertujuan untuk memberikan gambaran
tentang penelitian di bidang flavonoid. Mekanisme kerja potensial flavonoid
yang berharga dibahas, diikuti dengan pengetahuan saat ini tentang
penyerapan, konjugasi, dan toksisitas zat ini. Pada bagian terakhir dari
tinjauan ini, aplikasi klinis potensial flavonoid dibahas.
MEKANISME KERJA
Efek antioksidan
Sifat paling baik yang dijelaskan dari hampir setiap kelompok flavonoid adalah kemampuannya
untuk bertindak sebagai antioksidan. Flavones dan katekin
1 Dari Departemen Bedah, Pusat Medis Vrije Universiteit, Amsterdam, dan Numico Research,
Wageningen, Belanda.
2 Didukung oleh Council for Medical Research of the Netherlands Organisation for Scientific
Research (fellowship to RJN).
3 Cetak ulang tidak tersedia. Alamat korespondensi ke PAM van Leeuwen, Departemen
Bedah, Vrije Universiteit Medical Center, PO Box 7057, 1007 MB Amsterdam, Belanda. E-mail:
pam.vleeuwen@azvu.nl.
Diterima 17 November 2000.
Diterima untuk publikasi 14 Mei 2001.
 TINJAUAN FLAVONOID 419

TABEL 1 Flavonoid dioksidasi oleh radikal, menghasilkan radikal yang lebih stabil
Kelompok utama flavonoid, senyawa individu, dan sumber makanan dan kurang reaktif. Dengan kata lain, flavonoid menstabilkan spesies
Kelompok Senyawa Sumber makanan
oksigen reaktif dengan bereaksi dengan senyawa radikal reaktif. Karena
reaktivitas yang tinggi dari gugus hidroksil flavonoid, radikal menjadi tidak
Flavon Apigenin Kulit apel
Chrysin Berries
aktif, menurut persamaan berikut (11):
Kaempferol Brokoli
Luteolin Seledri
Myricetin Kulit buah
Flavonoid (OH) + R •> flavonoid (O •) + RH ( 1)
Rutin Cranberry
dimana R • adalah radikal bebas dan O • adalah radikal bebas oksigen. Flavonoid yang
Sibelin Anggur
Quercetin Selada dipilih dapat langsung mengais superoksida, sedangkan flavonoid lain dapat mengais
Zaitun radikal oksigender yang sangat reaktif yang disebut peroksinitrit. Epicatechin dan rutin
Bawang juga merupakan pemulung radikal yang kuat (12). Kemampuan pemulungan rutin
Peterseli
mungkin karena aktivitas penghambatannya pada enzim xantin oksidase. Dengan
membersihkan radikal, flavonoid dapat menghambat oksidasi LDL secara in vitro (13).
Flavanones Fisetin Buah jeruk
Hesperetin Kulit jeruk Tindakan ini melindungi partikel LDL dan, secara teoritis, flavonoid mungkin memiliki
Narigin tindakan pencegahan terhadap aterosklerosis.
Naringenin
Taxifolin

Oksida nitrat
Katekin Catechin anggur merah
teh

Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012

Epicatechin Beberapa flavonoid, termasuk quercetin, menghasilkan pengurangan cedera reperfusi iskemia
Epigallocatechin gallate
dengan mengganggu aktivitas sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi (14). Oksida nitrat

diproduksi oleh beberapa jenis sel, termasuk sel endotel dan makrofag. Meskipun pelepasan awal
Antosianin Sianidin Berries oksida nitrat melalui aktivitas sintase nitrit-oksida konstitutif penting dalam menjaga pelebaran
Delphinidin Ceri
pembuluh darah (15), konsentrasi oksida nitrat yang jauh lebih tinggi yang dihasilkan oleh sintase
Malvidin Anggur
oksida nitrat yang dapat diinduksi dalam makrofag dapat menyebabkan kerusakan oksidatif. . Dalam
Pelargonidin Raspberi
Peonidin anggur merah keadaan ini, makrofag yang diaktifkan sangat meningkatkan produksi oksida nitrat dan anion
Petunidin anggur merah superoksida secara simultan. Oksida nitrat bereaksi dengan radikal bebas, sehingga menghasilkan
Stroberi peroksinitrit yang sangat merusak. Kerusakan oksida nitrat terjadi sebagian besar melalui rute
teh
peroksinitrit karena peroksinitrit dapat langsung mengoksidasi LDL, yang mengakibatkan kerusakan
Kulit buah dengan
permanen pada membran sel. Ketika flavonoid digunakan sebagai antioksidan, radikal bebas akan
pigmen gelap
terbuang dan oleh karena itu tidak dapat lagi bereaksi dengan oksida nitrat, menghasilkan lebih

sedikit kerusakan (16). Menariknya, oksida nitrat dapat dilihat sebagai radikal itu sendiri, dan

tampaknya menjadi flavonoid paling kuat untuk melindungi tubuh dari spesies oksigen reaktif. Sel dilaporkan bahwa molekul oksida nitrat secara langsung terbawa oleh flavonoid (17). Oleh karena itu,

dan jaringan tubuh terus menerus terancam oleh kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas dan telah berspekulasi bahwa pemulungan oksida nitrat berperan dalam efek terapeutik flavonoid (17).

spesies oksigen reaktif, yang diproduksi selama metabolisme oksigen normal atau diinduksi oleh Silibin adalah flavonoid yang dilaporkan dapat menghambat dosis oksida nitrat secara dependen

kerusakan eksogen (8, 9). Mekanisme dan urutan peristiwa di mana radikal bebas mengganggu (18). Ketika flavonoid digunakan sebagai antioksidan, radikal bebas terbuang dan oleh karena itu

fungsi seluler belum sepenuhnya dipahami, tetapi salah satu peristiwa terpenting tampaknya adalah tidak dapat lagi bereaksi dengan oksida nitrat, menghasilkan lebih sedikit kerusakan (16).

peroksidasi lipid, yang mengakibatkan kerusakan membran seluler. Kerusakan sel ini menyebabkan Menariknya, oksida nitrat dapat dipandang sebagai radikal itu sendiri, dan dilaporkan bahwa molekul

pergeseran muatan bersih sel, mengubah tekanan osmotik, menyebabkan pembengkakan dan oksida nitrat secara langsung terbawa oleh flavonoid (17). Oleh karena itu, telah berspekulasi bahwa

akhirnya kematian sel. Radikal bebas dapat menarik berbagai mediator inflamasi, berkontribusi pada pemulungan oksida nitrat berperan dalam efek terapeutik flavonoid (17). Silibin adalah flavonoid

respon inflamasi umum dan kerusakan jaringan. Untuk melindungi diri dari spesies oksigen reaktif, yang dilaporkan dapat menghambat dosis oksida nitrat secara dependen (18). Ketika flavonoid

organisme hidup telah mengembangkan beberapa mekanisme yang efektif (10). Mekanisme digunakan sebagai antioksidan, radikal bebas terbuang dan oleh karena itu tidak dapat lagi bereaksi

pertahanan antioksidan tubuh termasuk enzim seperti superoksida dismutase, katalase, dan dengan oksida nitrat, menghasilkan lebih sedikit kerusakan (16). Menariknya, oksida nitrat dapat dipandang sebagai radikal itu sen

glutatione peroksidase, tetapi juga rekan nonenzimatik seperti glutathione, asam askorbat, dan
Xantin oksidase
-tocopherol. Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif selama cedera mengakibatkan konsumsi

dan penipisan senyawa pemulung endogen. Flavonoid mungkin memiliki efek aditif terhadap
senyawa pemulung endogen. Flavonoid bisa mengganggu asam askorbat, dan -tocopherol.
Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif selama cedera mengakibatkan konsumsi dan
penipisan senyawa pemulung endogen. Flavonoid mungkin memiliki efek aditif terhadap senyawa
pemulung endogen. Flavonoid bisa mengganggu asam askorbat, dan -tokoferol. Peningkatan
produksi spesies oksigen reaktif selama cedera mengakibatkan konsumsi dan penipisan senyawa
pemulung endogen. Flavonoid mungkin memiliki efek aditif terhadap senyawa pemulung endogen.
Flavonoid bisa mengganggu ≥ 3 sistem penghasil radikal bebas yang berbeda, yang dijelaskan di
bawah ini, tetapi juga dapat meningkatkan fungsi antioksidan endogen.
Pemulungan radikal langsung
Jalur xantin oksidase telah terlibat sebagai rute penting dalam cedera
oksidatif ke jaringan, terutama setelah reperfusi iskemia (19). Baik xantin
dehidrogenase dan xantin oksidase terlibat dalam metabolisme xantin
menjadi asam urat. Xantin dehidrogenase adalah bentuk enzim yang ada
dalam kondisi fisiologis, tetapi konfigurasinya diubah menjadi xantin
oksidase selama kondisi iskemik. Xanthine oksidase adalah sumber radikal
bebas oksigen. Dalam fase reperfusi (yaitu, reoksigenasi), xantin oksidase
bereaksi dengan molekul oksigen, sehingga melepaskan radikal bebas
superoksida. Setidaknya 2 flavonoid, quercetin dan silibin, menghambat
aktivitas xantin oksidase, sehingga mengakibatkan penurunan cedera
oksidatif (14, 20, 21). Cos et al (22) melakukan studi tentang hubungan
struktur-fungsi di mana luteolin (3, 4 5,

Flavonoid dapat mencegah cedera akibat radikal bebas dengan berbagai cara. Salah satu

caranya adalah dengan pembasmi radikal bebas secara langsung.

420 NIJVELDT ET AL
GAMBAR 1. Struktur molekul setiap kelompok flavonoid.
Imobilisasi leukosit
Imobilisasi dan adhesi yang kuat dari leukosit ke dinding endotel adalah
mekanisme utama lain yang bertanggung jawab untuk pembentukan radikal
bebas yang diturunkan dari oksigen, tetapi juga untuk pelepasan oksidan
sitotoksik dan mediator inflamasi dan aktivasi lebih lanjut dari sistem
komplemen. Dalam kondisi normal, leukosit bergerak bebas di sepanjang
dinding endotel. Namun, selama iskemia dan inflamasi, berbagai mediator dan
faktor komplemen yang terutama berasal dari endotel dapat menyebabkan
adhesi leukosit ke dinding endotel, sehingga melumpuhkannya dan
merangsang degranulasi neutrofil. Akibatnya, oksidan dan mediator inflamasi
dilepaskan, mengakibatkan cedera pada jaringan. Pemberian oral fraksi
flavonoid termikronisasi yang dimurnikan dilaporkan dapat menurunkan jumlah
leukosit yang tidak dapat bergerak selama reperfusi (23). Penurunan jumlah
leukosit amobil oleh flavonoid mungkin terkait dengan penurunan komplemen
serum total dan merupakan mekanisme perlindungan terhadap kondisi seperti
peradangan yang terkait dengan, misalnya, cedera reperfusi (23, 24). Beberapa
flavonoid dapat menghambat degranulasi neutrofil tanpa mempengaruhi
produksi superoksida (25). Efek penghambatan beberapa flavonoid pada
degranulasi sel mast terbukti karena modulasi Ca yang diarahkan reseptor. 2+ saluran flavonoid sifat antiinflamasi dan antitrombogenik. Pelepasan asam
di membran plasma (26).
Interaksi dengan sistem enzim lain
Dibandingkan dengan penelitian tentang kapasitas antioksidan flavonoid,
hanya ada sedikit penelitian tentang efek menguntungkan lain dari flavonoid.
Efek utama flavonoid (misalnya, efek anti alergi) mungkin disebabkan oleh
pembersihan radikal. Mekanisme lain yang memungkinkan flavonoid bekerja
adalah melalui interaksi dengan berbagai sistem enzim. Selain itu, beberapa
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
efek mungkin merupakan hasil dari kombinasi pembersihan radikal dan
interaksi dengan fungsi enzim.
Ketika spesies oksigen reaktif berada di hadapan besi, hasil peroksidasi lipid
(27). Flavonoid spesifik diketahui mengandung besi kelat (28), sehingga
menghilangkan faktor penyebab perkembangan radikal bebas. Quercetin
khususnya dikenal karena sifat pengkhelat besi dan penstabil zat besi.
Penghambatan langsung peroksidasi lipid adalah tindakan perlindungan lainnya
(29).
Flavonoid yang dipilih dapat mengurangi aktivasi komplemen, sehingga
mengurangi adhesi sel inflamasi ke endotel (24) dan secara umum
menghasilkan respons inflamasi yang berkurang. Ciri lain flavonoid adalah
penurunan pelepasan peroksidase. Pengurangan ini menghambat produksi
reaktif
spesies oksigen oleh neutrofil dengan mengganggu 1- antitripsin
pengaktifan. Inaktivasi progresif dari enzim proteolitik adalah
dijelaskan dalam neutrofil (30).
Efek menarik lain dari flavonoid pada sistem enzim adalah
penghambatan metabolisme asam arakidonat (31). Fitur ini memberi
arakidonat merupakan titik awal untuk respons inflamasi umum. Neutrofil
yang mengandung lipoksigenase membuat senyawa kemotaktik dari asam
arakidonat. Mereka juga memicu pelepasan sitokin.
ASUPAN, PENYERAPAN, KONJUGASI, DAN TOKSISITAS FLAVONOID
Pemasukan
Asupan flavonoid harian rata-rata di Belanda diperkirakan 23 mg / hari
(32). Asupan flavonoid melebihi dari
 TINJAUAN FLAVONOID
GAMBAR 2. Hipotesis hubungan antara mekanisme kerja flavonoid dan efeknya pada penyakit. TIDAK, dinitrogen oksida.
vitamin E dan-karoten, sedangkan rata-rata asupan vitamin C 3 kali lebih
tinggi dari asupan flavonoid. Asupan flavonoid tampaknya sangat bervariasi
antar negara; asupan terendah (2,6 mg / hari) di Finlandia dan asupan
tertinggi (68,2 mg / hari) di Jepang (4, 24, 33). Quercetin merupakan
penyumbang terpenting perkiraan asupan flavonoid, terutama dari konsumsi
apel dan bawang bombay (34). Masalah utama dalam studi kohort tentang
asupan flavonoid adalah bahwa hanya sejumlah kecil flavonoid yang dapat
diukur dalam sampel biologis, dan yang lebih penting, hanya sejumlah kecil
buah dan sayuran yang digunakan untuk membuat perkiraan yang akurat.
Penyerapan
Data tentang penyerapan, metabolisme, dan ekskresi flavonoid pada manusia
sangat kontradiktif dan langka (35-40). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
flavonoid diet yang paling banyak dipelajari, quercetin, diserap dalam jumlah yang
signifikan (35, 41). Flavon yang terjadi secara alami ada terutama dalam bentuk
glikosilasi daripada dalam bentuk aglikonnya. Bentuk flavonoid tampaknya
memengaruhi kecepatan absorpsi. Hollman dan Katan (39) menyarankan bahwa
bentuk glikosilasi dari quercetin lebih mudah diserap daripada bentuk aglikon;
Namun, ini telah dipertanyakan oleh peneliti lain (40). Peran glikosilasi flavonoid
dalam memfasilitasi absorpsi dipertanyakan oleh fakta bahwa katekin, yang pada
dasarnya tidak terglikosilasi, diserap secara relatif efisien (42).
Konjugasi
Secara umum diterima bahwa jalur konjugasi untuk flavonoid (katekin)
dimulai dengan konjugasi bagian glukuronida dalam sel usus. Flavonoid
kemudian diikat ke albumin dan diangkut ke hati (43, 44). Hati dapat
memperpanjang konjugasi flavonoid dengan menambahkan gugus sulfat,
gugus metil, atau keduanya. Penambahan kelompok ini meningkatkan waktu
eliminasi peredaran darah dan mungkin juga menurunkan toksisitas.
Ada beberapa kemungkinan lokasi konjugat pada kerangka flavonoid.
Jenis konjugat dan lokasinya pada kerangka flavonoid kemungkinan
menentukan kapasitas penghambat enzim, aktivitas antioksidan, atau
keduanya dari flavonoid. Baru
421
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
Data menunjukkan bahwa asupan flavonoid secara teratur menghasilkan
pembentukan beberapa konjugat yang lebih dominan, yang mungkin menghasilkan
aktivitas yang lebih besar. Contoh rinci diberikan dalam penelitian oleh Manach et al
(43), di mana quercetin dosis tinggi diberikan kepada sekelompok tikus yang
disesuaikan dengan asupan flavonoid dan kelompok yang tidak disesuaikan. Hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa isorhamnetin senyawa terkonjugasi terbentuk dalam
jumlah yang lebih tinggi pada kelompok yang disesuaikan, yang penting karena
dikenal lebih aktif daripada bentuk aglikon dari quercetin pada penghambatan xantin
oksidase (45).
Konsentrasi flavonoid individu dan konjugat yang aktif secara biologis mungkin
tidak cukup tinggi setelah asupan sesekali untuk menjelaskan tingkat kematian yang
rendah dari penyakit kardiovaskular di negara-negara Mediterania. Namun, karena
waktu paruh dari flavonoid terkonjugasi agak lama (23-28 jam) (41), akumulasi dapat
terjadi dengan asupan teratur, yang pada gilirannya dapat menghasilkan konsentrasi
flavonoid yang cukup aktif.
Toksisitas
Ada banyak kontroversi mengenai konon sifat toksik atau bahkan mutagenik
quercetin. Formica dan Regelson (3) memberikan gambaran menarik tentang studi in
vitro dan vivo tentang quercetin. Data awal tentang efek samping toksik terutama berasal
dari penelitian in vitro. Pada konferensi Federasi Masyarakat Amerika untuk Biologi
Eksperimental pada tahun 1984 tentang flavonoid makanan mutagenik, karsinogenisitas
dilaporkan hanya dalam 1 dari 17 studi pemberian makan yang dilakukan pada hewan
laboratorium (46, 47). Dunnick dan Hailey (48) melaporkan bahwa quercetin dosis tinggi
selama beberapa tahun dapat menyebabkan pembentukan tumor pada tikus. Namun,
dalam penelitian jangka panjang lainnya, tidak ditemukan karsinogenisitas (49). Berbeda
dengan potensi efek mutagenik flavonoid dalam penelitian sebelumnya, beberapa
laporan terbaru menunjukkan bahwa flavonoid, termasuk quercetin, tampaknya
antimutagenik in vivo (3, 50, 51). Sebuah studi klinis besar oleh Knekt et al (34), di mana
9959 pria dan wanita diikuti selama 24 tahun, menunjukkan hubungan terbalik antara
asupan flavonoid (misalnya, quercetin) dan kanker paru. Satu penjelasan yang mungkin
untuk data yang bertentangan ini adalah bahwa flavonoid beracun bagi sel kanker atau
sel yang diabadikan, tetapi tidak beracun atau kurang
422 NIJVELDT ET AL
beracun bagi sel normal. Jika ini benar, flavonoid mungkin berperan dalam
pencegahan kanker yang perlu diteliti lebih lanjut.
EFEK KLINIS
Gambaran dari hubungan hipotetis antara mekanisme kerja dan efek
klinis flavonoid diberikan di Gambar 2.
Efek klinis flavonoid yang berbeda dibahas secara lebih rinci di bawah ini.
Efek antaterosklerotik
Karena sifat antioksidannya, flavonoid cenderung memiliki pengaruh
besar pada sistem vaskular. Radikal oksigen dapat mengoksidasi LDL, yang
melukai dinding endotel dan dengan demikian mendorong perubahan
aterosklerotik. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa asupan flavonoid
melindungi dari penyakit jantung koroner (4, 52). Hertog et al (4)
menyatakan bahwa flavonoid dalam makanan yang dikonsumsi secara rutin
dapat menurunkan risiko kematian akibat penyakit jantung koroner pada pria
lanjut usia. Selain itu, sebuah penelitian di Jepang melaporkan korelasi
terbalik antara asupan flavonoid dan konsentrasi kolesterol plasma total (53).
Stres oksidatif dan kerusakan vaskuler didalilkan untuk memainkan peran
kunci dalam demensia, dan asupan anggur merah dilaporkan untuk
mencegah perkembangan demensia (54).
Efek antiradang
Siklooksigenase dan lipoksigenase berperan penting sebagai mediator
inflamasi. Mereka terlibat dalam pelepasan asam arakidonat, yang
merupakan titik awal untuk respons peradangan umum. Neutrofil yang
mengandung lipoksigenase membuat senyawa kemotaktik dari asam
arakidonat. Mereka juga memicu pelepasan sitokin. Senyawa fenol yang
dipilih terbukti menghambat jalur siklooksigenase dan 5-lipoksigenase (31, 56,
57). Penghambatan ini mengurangi pelepasan asam arakidonat (58).
Mekanisme pasti bagaimana flavonoid menghambat enzim ini masih belum
jelas. Quercetin, khususnya, menghambat aktivitas siklooksigenase dan
lipoksigenase, sehingga mengurangi pembentukan metabolit inflamasi ini (6,
59).
Fitur antiinflamasi lainnya adalah kemampuan flavonoid untuk menghambat
biosintesis eicosanoid (3, 60). Eikosanoid, seperti prostaglandin, terlibat dalam
berbagai respon imunologi (61) dan merupakan produk akhir dari jalur
siklooksigenase dan lipoksigenase. Flavonoid juga menghambat sitosol dan
membranal tirosin kinase (3). Protein membran integral, seperti tirosin
3-monooksigenase kinase, terlibat dalam berbagai fungsi, seperti katalisis
enzim, transportasi melintasi membran, transduksi sinyal yang berfungsi
sebagai reseptor hormon dan faktor pertumbuhan, dan transfer energi dalam
sintesis ATP. Penghambatan protein ini menghasilkan penghambatan
pertumbuhan dan proliferasi sel yang tidak terkendali. Substrat tirosin kinase
tampaknya memainkan peran kunci dalam jalur transduksi sinyal yang
mengatur proliferasi sel. Sifat antiinflamasi lain dari flavonoid adalah
kemampuannya untuk menghambat degranulasi neutrofil. Ini adalah cara
langsung untuk mengurangi pelepasan asam arakidonat oleh neutrofil dan sel
kekebalan lainnya (62, 63).
Efek antitumor
Aktivitas antitumor flavonoid masih menjadi bahan diskusi. Sistem
antioksidan seringkali tidak memadai, dan rusak
dari spesies oksigen reaktif diusulkan untuk terlibat dalam karsinogenesis (64, 65).
Spesies oksigen reaktif dapat merusak DNA, dan pembelahan sel dengan kerusakan yang
tidak diperbaiki atau tidak dapat diperbaiki menyebabkan mutasi. Jika perubahan ini
muncul pada gen kritis, seperti onkogen atau gen penekan tumor, inisiasi atau
perkembangan dapat terjadi. Spesies oksigen reaktif dapat mengganggu pensinyalan dan
pertumbuhan sel secara langsung. Kerusakan sel yang disebabkan oleh spesies oksigen
reaktif dapat menyebabkan mitosis, meningkatkan risiko kerusakan DNA yang akan
menyebabkan mutasi, dan dapat meningkatkan paparan DNA terhadap mutagen.
Flavonoid, sebagai antioksidan, dapat menghambat karsinogenesis (66). Beberapa flavonoid —
seperti fisetin, apigenin, dan luteolin — dinyatakan sebagai penghambat yang kuat dari proliferasi sel
(67). Sebuah studi klinis besar menunjukkan adanya hubungan terbalik antara asupan flavonoid dan
kejadian selanjutnya dari kanker paru (34). Efek ini terutama dianggap berasal dari quercetin, yang
menyediakan> 95% dari total asupan flavonoid dalam penelitian tersebut. Quercetin dan apigenin
menghambat pertumbuhan melanoma dan mempengaruhi potensi invasif dan metastasis pada tikus
(68). Temuan ini mungkin menawarkan wawasan baru tentang kemungkinan terapi untuk penyakit
metastasis. Selain itu, flavonoid dapat menghambat angiogenesis (67). Angiogenesis biasanya
merupakan proses yang dikontrol ketat dalam tubuh manusia. Proses angiogenesis diatur oleh
berbagai faktor angiogenik dan angiostatik endogen. Ini diaktifkan, misalnya, selama penyembuhan
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
luka. Angiogenesis patologis dan tidak diatur terjadi pada kanker (69). Inhibitor angiogenesis dapat
mengganggu berbagai tahapan angiogenesis, seperti proliferasi dan migrasi sel endotel dan
pembentukan lumen. Di antara inhibitor angiogenesis yang diketahui, flavonoid tampaknya
memainkan peran penting (67, 70). Namun, mekanisme di balik efek antiangiogenetik flavonoid
masih belum jelas. Mekanisme yang mungkin adalah penghambatan protein kinase (71). Enzim ini
terlibat untuk memainkan peran penting dalam transduksi sinyal dan dikenal karena pengaruhnya
terhadap angiogenesis. selama penyembuhan luka. Angiogenesis patologis dan tidak diatur terjadi
pada kanker (69). Inhibitor angiogenesis dapat mengganggu berbagai tahapan angiogenesis, seperti
proliferasi dan migrasi sel endotel dan pembentukan lumen. Di antara inhibitor angiogenesis yang
diketahui, flavonoid tampaknya memainkan peran penting (67, 70). Namun, mekanisme di balik efek
antiangiogenetik flavonoid masih belum jelas. Mekanisme yang mungkin adalah penghambatan
protein kinase (71). Enzim ini terlibat untuk memainkan peran penting dalam transduksi sinyal dan
dikenal karena pengaruhnya terhadap angiogenesis. selama penyembuhan luka. Angiogenesis
patologis dan tidak diatur terjadi pada kanker (69). Inhibitor angiogenesis dapat mengganggu
berbagai tahapan angiogenesis, seperti proliferasi dan migrasi sel endotel serta pembentukan lumen. Di antara inhibitor angiogene
Efek antitrombogenik
Agregasi trombosit berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis dan
pembentukan trombus trombosit akut, diikuti oleh embolisasi arteri stenosis.
Trombosit teraktivasi yang menempel pada endotel vaskular menghasilkan
peroksida lipid dan radikal bebas oksigen, yang menghambat pembentukan
prostasiklin dan nitrous oksida endotel. Hal ini ditunjukkan pada tahun 1960 bahwa
pigmen teh dapat mengurangi koagulabilitas darah, meningkatkan fibrinolisis, dan
mencegah adhesi dan agregasi platelet (72). Flavonoid yang dipilih, seperti
quercetin, kaempferol, dan myricetin terbukti menjadi penghambat efektif agregasi
platelet pada anjing dan monyet (73). Flavonol khususnya antitrombotik karena
mereka secara langsung mengais radikal bebas, dengan demikian
mempertahankan konsentrasi yang tepat dari prostasiklin endotel dan oksida nitrat
(74). Satu studi menunjukkan bahwa flavonoid adalah agen antitrombotik yang
kuat secara in vitro dan in vivo karena penghambatan aktivitas jalur
siklooksigenase dan lipoksigenase (75). Diketahui bahwa asam arakidonat, yang
dilepaskan dalam kondisi inflamasi, dimetabolisme oleh trombosit untuk
membentuk prostaglandin,
endoperoksida, dan tromboksan A 2, mengarah ke aktivasi dan agregasi
trombosit (76). Efek antiagregasi utama dari
flavonoid diduga disebabkan oleh penghambatan tromboksan A. 2
pembentukan. Flavonoid mempengaruhi metabolisme asam arakidonat di berbagai
cara yang berbeda. Beberapa flavonoid secara khusus memblokir siklooksigenase atau
lipoksigenase, sedangkan yang lain memblokir kedua enzim (77). Di
 TINJAUAN FLAVONOID
penelitian vitro menunjukkan bahwa flavonoid mengikat membran trombosit
dan karena itu mungkin memiliki efek akumulatif dari waktu ke waktu (78).
Efek antiosteoporosis
Dalam sebuah penelitian di Inggris, kepadatan mineral tulang dibandingkan antara
wanita yang lebih tua yang mengonsumsi teh dan mereka yang tidak. Wanita dalam
penelitian yang minum teh memiliki ukuran kepadatan mineral tulang yang lebih tinggi
dibandingkan mereka yang tidak minum teh. Flavonoid dalam teh mungkin bertanggung
jawab untuk pencegahan osteoporosis (79).
Efek antivirus
Aktivitas antivirus dari flavonoid ditunjukkan dalam sebuah penelitian
oleh Wang et al (80). Beberapa virus yang dilaporkan terkena flavonoid
adalah virus herpes simplex, virus pernapasan syncytial, virus
parainfluenza, dan adenovirus. Quercetin dilaporkan menunjukkan
kemampuan anti infeksi dan antireplikatif. Interaksi flavonoid dengan
berbagai tahapan dalam siklus replikasi virus telah dijelaskan sebelumnya
(81). Misalnya, beberapa flavonoid bekerja pada replikasi virus intraseluler,
sedangkan yang lain menghambat sifat infeksi virus. Sejauh ini, sebagian
besar penelitian tentang efek pada virus dilakukan secara in vitro dan
sedikit yang diketahui tentang efek antivirus dari flavonoid in vivo.
Karena penyebaran HIV di seluruh dunia sejak 1980-an, penyelidikan aktivitas
antivirus dari flavonoid terutama difokuskan pada HIV. Banyak produk alami dapat
menghambat berbagai tahapan siklus replikasi virus. Penemuan dan
pengembangan flavonoid sebagai agen anti-HIV telah berkembang dalam 2
dekade terakhir. Sebagian besar studi ini berfokus pada aktivitas penghambatan
reverse transcriptase, atau DNA polymerase yang diarahkan oleh RNA (83), tetapi
aktivitas antiintegrase dan antiprotease juga dijelaskan (1). Sekali lagi, flavonoid
terutama telah dipelajari dalam percobaan in vitro; Oleh karena itu, belum ada
kontribusi yang jelas dari flavonoid untuk pengobatan pasien yang terinfeksi HIV
(84).
IMPLIKASI MASA DEPAN
Beberapa studi epidemiologi menunjukkan peran kardioprotektif flavonoid
terhadap penyakit jantung koroner. Satu studi klinis besar menunjukkan bahwa
flavonoid dapat mengurangi kematian akibat penyakit jantung koroner (52).
Berbagai studi kohort menunjukkan hubungan terbalik antara asupan flavonoid dan
mortalitas penyakit jantung koroner (4, 5, 85). Studi ini menjanjikan dan
menunjukkan bahwa flavonoid mungkin merupakan senyawa makanan yang
berguna. Flavonoid telah mendapat banyak perhatian dalam literatur selama 10
tahun terakhir dan berbagai potensi efek menguntungkan telah dijelaskan. Namun,
sebagian besar penelitian melibatkan studi in vitro; Oleh karena itu, sulit untuk
menarik kesimpulan pasti tentang kegunaan flavonoid dalam makanan.
Studi tentang flavonoid bersifat kompleks karena heterogenitas struktur molekul
yang berbeda dan kelangkaan data tentang ketersediaan hayati. Selain itu, metode
yang tidak memadai tersedia untuk mengukur kerusakan oksidatif in vivo dan
pengukuran titik akhir objektif tetap sulit. Ada kebutuhan untuk meningkatkan
teknik analitik untuk memungkinkan pengumpulan lebih banyak data tentang
penyerapan dan ekskresi. Data tentang konsekuensi jangka panjang dari konsumsi
flavonoid kronis sangat langka. Kesimpulannya, studi in vivo yang telah dilakukan
memang memberikan harapan
423
gambaran untuk masa depan. Saat ini asupan buah, sayur,
dan minuman (misalnya, teh dan anggur merah dalam jumlah sedang)
Dianjurkan untuk mencelupkan flavonoid, meskipun masih terlalu dini
membuat rekomendasi tentang asupan flavonoid harian.
REFERENSI
1. Middleton EJ. Pengaruh flavonoid tanaman pada fungsi sel kekebalan dan inflamasi.
Adv Exp Med berbagai 1998; 439: 175–82.
2. de Groot H, Rauen U. Cedera jaringan oleh spesies oksigen reaktif dan efek
perlindungan dari flavonoid. Fundam Clin Pharmacol 1998; 12: 249–55.
3. Formika JV, Regelson W. Review tentang biologi quercetin dan bioflavonoid terkait.
Makanan Chem Toxicol 199; 33: 1061–80.
4. Hertog MG, Kromhout D, Aravanis C, dkk. Asupan flavonoid dan risiko jangka
panjang penyakit jantung koroner dan kanker di tujuh negara studi itu. Arch Intern
Med 199; 155: 381–6.
5. Knekt P, Jarvinen R, Reunanen A, Asupan Flavonoid Maatela J. dan kematian koroner
di Finlandia: studi kohort. BMJ 199; 312: 478–81.
6. Robak J, Gryglewski RJ. Bioaktivitas flavonoid. Pol J Pharmacol 199; 48: 555–64.
7. Rice-Evans CA, Miller NJ, Paganga G. Hubungan aktivitas struktur-antioksidan dari
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
flavonoid dan asam fenolik. Berbagai Medik Radik Bebas 199; 20: 933–56.
8. de Groot H. Spesies oksigen reaktif pada cedera jaringan. Hepatogastroenterologi
199; 41: 328-32.
9. Grace PA. Cedera reperfusi iskemia. Br J Surg 1994; 81: 637–47.
10. Halliwell B. Cara mencirikan antioksidan: pembaruan. Biochem Soc Symp 199;
61: 73–101.
11. Korkina LG, Afanas'ev IB. Sifat antioksidan dan pengkelat flavonoid. Adv
Pharmacol 199; 38: 151–63.
12. Hanasaki Y, Ogawa S, Fukui S. Korelasi antara pemulungan oksigen aktif dan
efek antioksidan flavonoid. Berbagai Radic Bebas Med 1994; 16: 845–50.
13. Kerry NL, Abbey M. Anggur merah dan senyawa fenolik fraksinasi yang dibuat dari anggur
merah menghambat oksidasi lipoprotein densitas rendah secara in vitro. Aterosklerosis
199; 135: 93-102.
14. Shoskes DA. Pengaruh quercetin bioflavonoid dan kurkumin pada cedera ginjal
iskemik: kelas baru agen renoprotektif. Transplantasi 199; 66: 147–52.
15. Huk I, Brovkovych V, Nanobash VJ, dkk. Quercetin bioflavonoid mengais superoksida
dan meningkatkan konsentrasi oksida nitrat pada cedera reperfusi iskemia: sebuah
studi eksperimental. Br J Surg 1998; 85: 1080–5.
16. Shutenko Z, Henry Y, Pinard E, dkk. Pengaruh antioksidan quercetin in vivo
terhadap kadar oksida nitrat ditentukan oleh resonansi paramagnetik elektron di
otak tikus selama iskemia global dan reperfusi. Biochem Pharmacol 199; 57:
199-208.
17. van Acker SA, Tromp MN, Haenen GR, van der Vijgh WJ, Bast A. Flavonoid sebagai
pemulung radikal oksida nitrat. Biochem Biophys Res Commun 199; 214: 755–9.
18. Dehmlow C, Erhard J, de Groot H. Penghambatan sel Kupffer berfungsi sebagai
penjelasan sifat hepatoprotektif dari silibinin. Hepatologi 199; 23: 749–54.
19. Sanhueza J, Valdes J, Campos R, Garrido A, Valenzuela A. Perubahan rasio xantin
dehidrogenase / xantin oksidase di ginjal tikus mengalami stres reperfusi iskemia:
efek pencegahan dari beberapa flavonoid. Res Commun Chem Pathol Pharmacol
199; 78: 211–8.
20. Chang WS, Lee YJ, Lu FJ, Chiang HC. Efek penghambatan flavonoid pada xantin
oksidase. Antikanker Res 1993; 13: 2165–70.
21. Iio M, OnoY, Kai S, Fukumoto M.Efek flavonoid pada oksidasi xantin dan juga
pada sitokrom c reduksi oleh susu xantin oksidase. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo)
1986; 32: 635–42.
22. Cos P, Ying L, Calomme M, dkk. Hubungan struktur-aktivitas dan klasifikasi
flavonoid sebagai inhibitor pemulung xantin oksidase dan superoksida. J Nat
Prod 199; 61: 71–6.
424 NIJVELDT ET AL
23. Friesenecker B, Tsai AG, Allegra C, Intaglietta M. Pemberian oral fraksi flavonoid
termikronisasi yang dimurnikan menekan adhesi leukosit pada cedera reperfusi
iskemia: pengamatan in vivo pada lipatan kulit hamster. Int J Microcirc Clin Exp
199; 14: 50–5.
24. Friesenecker B, Tsai AG, Intaglietta M. Seluler dasar peradangan, edema dan
aktivitas Daflon 500 mg. Int J Microcirc Clin Exp 1995; 15 (suppl): 17-21.
25. Ferrandiz ML, Gil B, Sanz MJ, dkk. Pengaruh bakuchiol pada fungsi leukosit dan
beberapa respon inflamasi pada tikus. J Pharm Pharmacol 199; 48: 975–80.
26. Bennett JP, Gomperts BD, Wollenweber E. Efek penghambatan flavonoid alami
pada sekresi dari sel mast dan neutrofil. Arzneimittelforschung 1981; 31: 433–7.
27. Nelson CW, Wei EP, Povlishock JT, Kontos HA, Moskowitz MA. Radikal oksigen dalam
iskemia serebral. Am J Physiol 1992; 263: H1356–62.
28. Ferrali M, Signorini C, Caciotti B, dkk. Perlindungan terhadap kerusakan oksidatif
membran eritrosit oleh kuersetin flavonoid dan hubungannya dengan aktivitas
pengikatan besi. FEBS Lett 1997; 416: 123–9.
29. SorataY, Takahama U, Kimura M. Efek perlindungan quercetin dan rutin pada lisis
fotosensitisasi eritrosit manusia dengan adanya hematoporphyrin. Biochim
Biophys Acta 1984; 799: 313–7.
30. Middleton EJ, Kandaswami C. Pengaruh flavonoid pada fungsi sel kekebalan dan
inflamasi. Biochem Pharmacol 199; 43: 1167–79.
31. Ferrandiz ML, Alcaraz MJ. Aktivitas anti-inflamasi dan penghambatan metabolisme
asam arakidonat oleh flavonoid. Tindakan Agen 199; 32: 283–8.
32. Hertog MG, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Asupan flavonoid berpotensi
antikarsinogenik dan determinannya pada orang dewasa di Belanda. Kanker Nutr
199; 20: 21-9.
33. Haenen GR, Bast A. Pemulungan radikal oksida nitrat dari flavonoid. Metode Enzymol
199; 301: 490–503.
34. Knekt P, Jarvinen R, Seppanen R, dkk. Flavonoid makanan dan risiko kanker
paru-paru dan neoplasma ganas lainnya. Am J Epidemiol 199; 146: 223–30.
35. Hollman PC, van Trijp JM, Buysman MN, dkk. Ketersediaan hayati relatif dari antioksidan
flavonoid quercetin dari berbagai makanan pada manusia. FEBS Lett 199; 418: 152–6.
36. Hollman PC, Gaag M, Mengelers MJ, van Trijp JM, de Vries JH, Katan MB. Kinetika
penyerapan dan disposisi quercetin antioksidan makanan pada manusia. Berbagai
Medik Radik Bebas 199; 21: 703–7.
37. Hollman PC, Katan MB. Penyerapan, metabolisme dan efek kesehatan dari diet
flavonoid pada manusia. Biomed Pharmacother 199; 51: 305–10.
38. Hollman PC, van Trijp JM, Mengelers MJ, de Vries JH, Katan MB. Ketersediaan hayati
dari diet antioksidan flavonol quercetin pada manusia. Cancer Lett 199; 114: 139–40.
39. Hollman PC, Katan MB. Flavonoid makanan: asupan, efek kesehatan dan ketersediaan
hayati. Makanan Chem Toxicol 199; 37: 937–42.
40. Manach C, Morand C, Demigne C, Texier O, Regerat F, Remesy C. Ketersediaan
hayati rutin dan quercetin pada tikus. FEBS Lett 1997; 409: 12–6.
41. JF Muda, Nielsen SE, Haraldsdottir J, dkk. Pengaruh asupan jus buah pada
ekskresi quercetin urin dan biomarker status antioksidan. Am J Clin Nutr 199;
69: 87–94.
42. Okushio K, Matsumoto N, Kohri T, Suzuki M, Nanjo F, Hara Y. Penyerapan katekin
teh ke dalam vena portal tikus. Biol Pharm Bull 199; 19: 326–9.
43. Manach C, Morand C, Texier O, dkk. Metabolit quercetin dalam plasma tikus
yang diberi diet rutin atau quercetin. J Nutr 1995; 125: 1911–22.
44. Piskula MK, Terao J. Akumulasi metabolit () -epicatechin dalam plasma tikus
setelah pemberian oral dan distribusi enzim konjugasi dalam jaringan tikus. J
Nutr 199; 128: 1172–8.
45. Nagao A, Seki M, Kobayashi H. Penghambatan xantin oksidase oleh flavonoid. Biosci
Biotechnol Biochem 199; 63: 1787–90.
46. Ertrurk E, Hatcher JF, Pamukeu AM. Kandung karsinogenesis pakis dan quercetin. Fed
Proc 1984; 43: 2344 (abstr).
47. Starvic B. Mutagenik makanan flavonoid. Fed Proc 1984; 43: 2344 (abstr).
48. Dunnick JK, Hailey JR. Studi toksisitas dan karsinogenisitas quercetin,
komponen alami makanan. Fundam Appl Toxicol 1992; 19: 423–31.
49. Zhu BT, Ezell ET, Liehr JG. Katekol- Hai- metil transferase katalis-
sis cepat HAI- metilasi flavonoid mutagenik. Inaktivasi metabolik sebagai
kemungkinan alasan kurangnya karsinogenisitas in vivo. J berbagai Chem 200; 269:
292–9.
50. Kato K, Mori H, Fujii M, dkk. Kurangnya efek promotif quercetin pada
karsinogenesis methylazoxymethanol acetate pada tikus. J Toxicol Sci 198; 9:
319–25.
51. Plakas SM, Lee TC, Wolke RE. Tidak adanya toksisitas yang jelas dari pemberian makan flavonol,
quercetin, hingga ikan rainbow trout ( Salmo gairdneri). Makanan Chem Toxicol 1985; 23: 1077–80.
52. Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Flavonoid
antioksidan diet dan risiko penyakit jantung koroner: Studi Lansia Zutphen.
Lancet 1993; 342: 1007–11.
53. Arai Y, Watanabe S, Kimira M, Shimoi K, Mochizuki R, Kinae N. Asupan
makanan dari flavonol, flavon dan isoflavon oleh wanita Jepang dan korelasi
terbalik antara asupan quercetin dan konsentrasi kolesterol LDL plasma. J Nutr
200; 130: 2243–50.
54. Orgogozo JM, Dartigues JF, Lafont S, dkk. Konsumsi anggur dan demensia pada
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
orang tua: studi komunitas prospektif di wilayah Bordeaux. Rev Neurol 199; 153:
185–92.
55. Commenges D, Scotet V, Renaud S, Jacqmin-Gadda H, BarbergerGateau P,
Dartigues JF. Asupan flavonoid dan risiko demensia. Eur J Epidemiol 200; 16:
357–63.
56. Ferrandiz ML, Nair AG, Alcaraz MJ. Penghambatan metabolisme arakidonat
trombosit domba oleh flavonoid dari ramuan obat Spanyol dan India. Pharmazie
199; 45: 206–8.
57. Laughton MJ, Evans PJ, Moroney MA, Hoult JR, Halliwell B. Penghambatan
mamalia 5-lipoksigenase dan siklo-oksigenase oleh flavonoid dan aditif makanan
fenolik. Hubungan dengan aktivitas antioksidan dan kemampuan mereduksi ion
besi. Biochem Pharmacol 199; 42: 1673–81.
58. Yoshimoto T, Furukawa M, Yamamoto S, Horie T, Watanabe-Kohno S. Flavonoid:
penghambat ampuh arachidonate 5-lipoxygenase. Biochem Biophys Res Commun
1983; 116: 612–8.
59. Kim HP, Mani I, Iversen L, Ziboh VA. Pengaruh flavonoid dan bioflavonoid yang
terjadi secara alami pada siklooksigenase epidermal dan lipoksigenase dari
marmut. Prostaglandin Leukot Essent Fatty Acids 199; 58: 17-24.
60. Damas J, Bourdon V, Remacle-Volon G, Lecomte J. Flavonoid pro-inflamasi yang
merupakan penghambat biosintesis prostaglandin. Prostaglandin Leukot Med 1985;
19: 11-24.
61. Moroney MA, Alcaraz MJ, Forder RA, Carey F, Hoult JR. Selektivitas
penghambatan neutrofil 5-lipoksigenase dan siklo-oksigenase oleh glikosida
flavonoid anti-inflamasi dan flavonoid aglikon terkait. J Pharm Pharmacol 198;
40: 787–92.
62. Hoult JR, Moroney MA, Paya M. Tindakan flavonoid dan kumarin pada
lipoksigenase dan siklooksigenase. Metode Enzymol 199; 234: 443–54.
63. Tordera M, Ferrandiz ML, Alcaraz MJ. Pengaruh flavonoid anti inflamasi pada
degranulasi dan pelepasan asam arakidonat pada neutrofil tikus. Z Naturforsch [C]
1994; 49: 235–40.
64. Loft S, Poulsen HE. Risiko kanker dan kerusakan DNA oksidatif pada manusia. J Mol Med 199;
74: 297–312. (Erratum yang diterbitkan muncul dalam J Mol Med 1997; 75: 67–8.)
65. Pryor WA. Radikal asap rokok dan peran radikal bebas dalam karsinogenisitas kimiawi.
Perspektif Kesehatan Lingkungan 199; 105 (suppl): 875–82.
66. Stefani ED, Boffetta P, Deneo-Pellegrini H, dkk. Antioksidan makanan dan risiko
kanker paru-paru: studi kasus-kontrol di Uruguay. Kanker Nutr 199; 34: 100-10.
67. Fotsis T, Pepper MS, Aktas E, dkk. Flavonoid, penghambat proliferasi sel dan
angiogenesis in vitro yang diturunkan dari makanan. Cancer Res 199; 57: 2916–21.
 TINJAUAN FLAVONOID
68. Caltagirone S, Rossi C, Poggi A, dkk. Flavonoid apigenin dan quercetin menghambat
pertumbuhan melanoma dan potensi metastasis. Kanker Int J 2000; 87: 595–600.
69. Fan TP, Jaggar R, Bicknell R. Mengontrol pembuluh darah: angiogenesis,
anti-angiogenesis dan penargetan vaskular dari terapi gen. Tren Pharmacol Sci
199; 16: 57–66.
70. Kertas DH. Produk alami sebagai penghambat angiogenesis. Planta Med 199; 64: 686–95.
71. Oikawa T, Shimamura M, Ashino H, dkk. Penghambatan angiogenesis oleh staurosporin,
penghambat protein kinase yang kuat. J Antibiot (Tokyo) 1992; 45: 1155–60.
72. Lou FQ, Zhang MF, Zhang XG, Liu JM, Yuan WL. Sebuah studi tentang teapigment dalam
pencegahan aterosklerosis. Chin Med J (Engl) 1989; 102: 579–83.
73. Osman HE, Maalej N, Shanmuganayagam D, Folts JD. Jus anggur tetapi bukan jus jeruk
atau grapefruit menghambat aktivitas trombosit pada anjing dan monyet. J Nutr 199; 128:
2307–12.
74. Gryglewski RJ, Korbut R, Robak J, Swies J. Tentang mekanisme aksi
antitrombotik flavonoid. Biochem Pharmacol 198; 36: 317–22.
75. Alcaraz MJ, Ferrandiz ML. Modifikasi metabolisme arakidonik oleh flavonoid. J
Ethnopharmacol 1987; 21: 209–29.
76. Tzeng SH, Ko WC, Ko FN, Teng CM. Penghambatan agregasi platelet oleh beberapa
flavonoid. Thromb Res 199; 64: 91–100.
425
77. Landolfi R, Mesin Pemotong RL, Steiner M. Modifikasi fungsi trombosit dan metabolisme
asam arakidonat dengan bioflavonoid. Hubungan struktur-aktivitas. Biochem Pharmacol
198; 33: 1525–30.
78. Van Wauwe J, Goossens J. Pengaruh antioksidan pada aktivitas siklooksigenase dan
lipoksigenase di trombosit manusia utuh: perbandingan dengan indometasin dan
ETYA. Prostaglandin 1983; 26: 725–30.
79. Hegarty VM, Mei HM, Khaw KT. Minum teh dan kepadatan mineral tulang pada wanita yang
lebih tua. Am J Clin Nutr 200; 71: 1003–7.
80. Wang HK, Xia Y, Yang ZY, Natschke SL, Lee KH. Kemajuan terbaru dalam penemuan
dan pengembangan flavonoid dan analognya sebagai agen antitumor dan anti-HIV.
Adv Exp Med berbagai 1998; 439: 191–225.
81. Kaul TN, Middleton E Jr, Ogra PL. Efek antivirus flavonoid pada virus manusia. J
Med Virol 1985; 15: 71–9.
82. Bae EA, Han MJ, Lee M, Kim DH. Efek penghambatan in vitro beberapa flavonoid pada
infektivitas rotavirus. Biol Pharm Bull 2000; 23: 1122–4.
83. Ng TB, Huang B, Fong WP, Yeung HW. Produk alami anti-human immunodeficiency
virus (anti-HIV) dengan penekanan khusus pada penghambat transkriptase balik
HIV. Life Sci 199; 61: 933–49.
84. Vlietinck AJ, De Bruyne T, Apers S, Pieters LA. Senyawa utama yang diturunkan dari
tumbuhan untuk kemoterapi infeksi human immunodeficiency virus (HIV). Planta Med
199; 64: 97–109.
Diunduh dari ajcn.nutrition.org oleh tamu pada 21 Desember 2012
85. Skibola CF, Smith MT. Potensi dampak kesehatan dari asupan flavonoid yang berlebihan.
Berbagai Medik Radik Bebas 200; 29: 375–83.