1.

ASETILKOLIN
Struktur :

Asetilkolin adalah zat kimia saraf yang memiliki berbagai macam fungsi di otak dan sistem
organ tubuh lainnya. Secara khusus, ini adalah neurotransmitter yang bertindak sebagai pesan
kimiawi yang dilepaskan oleh neuron dan memungkinkan mereka untuk berkomunikasi satu
sama lain serta sel khusus lainnya seperti miosit dan sel yang ditemukan di jaringan
kelenjar. Nama "asetilkolin" berasal dari struktur kimianya, karena merupakan ester dari
asam asetat dan kolin. Jaringan tubuh yang menggunakan pembawa pesan kimiawi ini atau
yang meresponsnya disebut kolinergik. Ada kelas bahan kimia yang disebut antikolinergik
yang mengganggu kerja asetilkolin pada jaringan juga. Meskipun ACh beroperasi sebagai
neurotransmitter di banyak bagian tubuh, ACh paling sering dikaitkan dengan sambungan
neuromuskuler. Persimpangan neuromuskuler adalah tempat neuron motorik yang terletak di
sumsum tulang belakang ventral bersinaps dengan otot-otot di tubuh untuk
mengaktifkannya. Asetilkolin juga berfungsi sebagai neurotransmitter dalam sistem saraf
otonom, bertindak baik sebagai neurotransmitter antara neuron preganglionik dan
postganglionik serta menjadi produk pelepasan akhir dari neuron postganglionik
parasimpatis.

Jalur Metabolisme :
Asetilkolin berasal dari dua konstituen, kolin, dan gugus asetil, yang terakhir berasal
dari koenzim asetil-KoA.. Kolin secara alami ada dalam makanan dalam makanan seperti
kuning telur, hati, biji-bijian dari berbagai sayuran, dan kacang-kacangan. Kolin juga
diproduksi oleh hati secara asli. Setelah kolin bersirkulasi dalam plasma, ia dapat dengan
mudah melewati sawar darah-otak dan diambil oleh terminal saraf kolinergik melalui saluran
pengambilan yang bergantung pada natrium. Langkah pembatas laju dalam produksi
asetilkolin adalah ketersediaan asetat yang berasal dari asetil-KoA mitokondria dan kolin
yang diturunkan dari plasma secara langsung dan dari pengambilan kembali dari celah
sinaptik. 
Sintesis asetilkolin terjadi di ujung terminal akson. Choline acetyltransferase (CAT)
adalah enzim yang mengkatalisis reaksi kolin dengan asetil-KoA untuk membuat molekul
baru asetilkolin. CAT diproduksi di neuronal soma (tubuh) dan kemudian diangkut ke akson
terminus melalui transpor aksoplasma di mana vesikel penuh dengan berbagai protein
"dipasang" ke filamen aktin yang menjangkau panjang neuron untuk transportasi. Meskipun
terlokalisasi terutama pada akson terminus, CAT hadir di seluruh neuron itu sendiri. 
Di terminal akson, asetilkolin yang baru terbentuk akan ditempatkan dalam vesikel
dengan sejumlah kecil molekul bebas yang masih bebas di dalam sitosol. Vesikel diasamkan
melalui pompa yang bergantung pada energi (H-ATPase), yang digunakan untuk membuat
gradien untuk asetilkolin untuk masuk melalui transporter asetilkolin vesikuler (VAChT)
yang menukar satu proton vesikuler untuk satu molekul asetilkolin.
Pelepasan asetilkolin terjadi ketika potensial aksi diteruskan dan mencapai ujung
akson di mana depolarisasi menyebabkan saluran kalsium dengan gerbang tegangan terbuka
dan mengalirkan masuknya kalsium, yang akan memungkinkan vesikel yang mengandung
asetilkolin untuk dilepaskan ke celah sinaptik. Pelepasan ini sangat bergantung pada sistem
protein SNARE. Synaptobrevin sering disebut sebagai SNARE “v” karena berada di dalam
membran vesikuler, dan SNAP-25 bersama dengan syntaxin-1 sering disebut “t” SNARE
karena mereka adalah bagian dari membran presinaptik, merupakan jenis protein SNARE
yang berbeda yang bekerja sama dengan kalsium untuk melakukan fusi dan pelepasan
membran vesikel. Yang penting, synaptogamin adalah protein SNARE terikat vesikel lain
yang akan bertindak sebagai sensor kalsium untuk sistem ini. Setelah vesikel berlabuh cukup
dekat dengan membran presinaptik, protein sitosol Munc18 akan berfungsi sebagai "penjepit"
pengaktif yang akan menempelkan synaptobrevin ke SNAP-25 dan sintaksis-1, membawa
vesikel dan membran presinaptik ke dalam aposisi dekat sebagai ujung heliks bebasnya mulai
berputar-putar. Protein sitosol kompleksin kemudian akan masuk ke dalam kompleks
SNARE yang baru terbentuk ini dan mencegah fusi spontan vesikel dengan membran
presinaptik untuk mencegah fusi spontan. Ketika kalsium akhirnya dimasukkan ke dalam sel
setelah depolarisasi saraf, ia akan mengikat sinaptogamin dan memungkinkan molekul ini
untuk mengikat fosfolipid asam dalam membran presinaptik dan menggantikan molekul
kompleksin yang kemudian akan mendorong blok fusi untuk diangkat. Hanya dengan
masuknya kalsium ke dalam sel, fusi vesikuler ke membran presinaptik dapat dicapai. ia akan
mengikat sinaptogamin dan memungkinkan molekul ini untuk mengikat fosfolipid asam
dalam membran presinaptik dan menggantikan molekul kompleksin yang kemudian akan
mendorong blok fusi untuk diangkat. Hanya dengan masuknya kalsium ke dalam sel, fusi
vesikuler ke membran presinaptik dapat dicapai. ia akan mengikat sinaptogamin dan
memungkinkan molekul ini untuk mengikat fosfolipid asam dalam membran presinaptik dan
menggantikan molekul kompleksin yang kemudian akan mendorong blok fusi untuk
diangkat. Hanya dengan masuknya kalsium ke dalam sel, fusi vesikuler ke membran
presinaptik dapat dicapai. Setelah proses fusi selesai, Ca-ATPase (PMCA) akan memompa
kalsium keluar dari neuron dan mitokondria saraf akan mengambil kalsium, kedua proses
tersebut bertujuan untuk menurunkan konsentrasi kalsium intraseluler. Dengan penurunan
kalsium, kami melihat bahwa synaptogamin akan terlepas dari kompleks SNARE dan protein
SNARE lainnya akan direkrut untuk memecah dan mendaur ulang kompleks yang dibangun
untuk bersiap-siap untuk putaran fusi vesikel berikutnya. Setelah berada di celah sinaptik,
asetilkolin dapat mengikat reseptor kolinergik asetilkolin atau muskarinik.
Ada dua subtipe reseptor nikotinik, tipe otot (N1) dan tipe saraf (N2). Jenis otot ditemukan
secara khusus pada permukaan sel otot di sambungan neuromuskuler. Subtipe neuronal ada di
sistem saraf perifer dan pusat. Secara khusus, reseptor N2 hadir di medula adrenal, pada
badan sel neuron postsynaptic dalam sistem saraf simpatis dan parasimpatis, serta di berbagai
lokasi di otak seperti area tegmental ventral, hipokampus, korteks prefrontal, amigdala, dan
inti accumbens. 
 Ada lima jenis reseptor muskarinik, M1, M2, M3, M4, dan M5. Semua subtipe ini adalah
reseptor metabotropik, membedakannya dari reseptor asetilkolin jenis nikotinik. Lebih lanjut,
setiap subtipe bersifat stimulatori atau penghambat. Subtipe M1, M3, dan M5 berfungsi
melalui jalur pengirim pesan kedua fosfolipase C sedangkan fungsi M2 dan M4 melalui jalur
pembawa pesan kedua yang menghambat adenilat siklase dan mencegah pembentukan cAMP
dari ATP.  Umumnya, subtipe M1, M3, dan M5 bersifat stimulasi, dan subunit G-alfa dari
GPCR-nya akan mengaktifkan protein hilir sementara subtipe M2 dan M4 bersifat
penghambatan dengan subunit G-alfa-nya menyebabkan penghambatan adenylate
cyclase. Kelima subtipe reseptor muskarinik hadir di SSP, tetapi M1-M4 dapat ditemukan di
banyak sistem organ lain juga. Reseptor muskarinik M1 berada di korteks serebral, saliva,
dan kelenjar lambung. Reseptor M2 hadir di otot polos serta jaringan jantung. Reseptor M3
berada di sel otot polos, terutama di bronkiolus, iris, kandung kemih, dan usus kecil. Reseptor
M4 dan M5 memiliki distribusi yang kurang jelas tetapi telah ditemukan di hipokampus,
substantia nigra, dan lokasi lain di dalam otak. 
Penghentian aksi asetilkolin di persimpangan sinaptik terjadi ketika asetilkolin mengikat
dengan cepat, kemudian terlepas dari reseptornya di permukaan sel target dan kemudian
dibelah oleh asetilkolinesterase menjadi kolin dan asetat. Asetilkolinesterase hadir di celah
sinaptik sebagai molekul bebas atau sebagai protein terkait GPI pada permukaan permukaan
sel postsynaptic. 
Target Organ :
Asetilkolin melakukan tindakannya dengan mengikat reseptor kolinergik (muskarinik dan
nikotinik). Asetilkolin melakukan berbagai fungsi melalui reseptor muskarinik kolinergik:
Pada sistem kardiovaskular, ia menentukan vasodilatasi umum; penurunan detak jantung
(efek kronotropik negatif); pengurangan kekuatan kontraksi jantung (efek inotropik negatif),
pada tingkat ventrikel efek ini kurang terasa; penurunan kecepatan konduksi pada jaringan
khusus dari nodus sinoatrial dan atrioventrikular (efek dromotropik negatif).
 Dalam sistem gastrointestinal, melalui stimulasi saraf vagus, nada, amplitudo
kontraksi, dan aktivitas sekresi lambung dan usus meningkat, sfingter dilepaskan.
 Dalam sistem pernapasan, ia menentukan bronkokonstriksi dan stimulasi
kemoreseptor dari glomus aorta dan karotis, dengan akibat hiperpnea refleks.
 Dalam sistem kemih, melalui stimulasi sakral parasimpatis, menyebabkan kontraksi
otot detrusor kandung kemih, meningkatkan tekanan pengosongan dan peristaltik
ureter, pelepasan sfingter.
 Dalam kelenjar eksokrin, ia merangsang sekresi semua kelenjar eksokrin yang
menerima persarafan parasimpatis, termasuk kelenjar lakrimal, trakeobronkial, saliva,
pencernaan dan kelenjar keringat eksokrin.
 Di mata, ini menentukan miosis dan akomodasi lensa dalam penglihatan dekat, yang
menyebabkan kontraksi otot sfingter pupil dan otot siliaris.
 Dalam sistem reproduksi pria, hal itu menyebabkan ereksi.
Akan tetapi, melalui reseptor kolinergik nikotinik, asetilkolin memungkinkan terjadinya
kontraksi otot rangka; di kelenjar adrenal, pelepasan adrenalin dan norepinefrin; dan di
ganglia simpatis perifer, aktivasi sistem simpatis dengan pelepasan norepinefrin.

Efek pada tubuh :

Di dalam otak, asetilkolin memiliki keterlibatan dalam memori, motivasi, gairah, dan
perhatian. Asetilkolin berasal dari dua tempat utama di otak: 1) otak depan basal dan 2)
daerah tegmentum mesopontine. Asetilkolin berasal dari otak depan basal dari inti basal
Meynert dan inti septum medial. Inti basal Meynert bekerja pada reseptor M1 di dalam
neokorteks. Fungsi inti septum medial di hipokampus serta bagian dari korteks serebral di
reseptor M1.   
Tegmentum mesopontine ada di batang otak, dan asetilkolin berasal dari nukleus
pedunculopontine dan nukleus tegmental laterodorsal. Tegmentum mesopontine terutama
mengaktifkan reseptor M1 di batang otak. Reseptor M1 di batang otak ada di nukleus raphe,
nukleus retikuler lateral, nukleus serebelar dalam, nuklei pontine, lokus coeruleus, dan zaitun
inferior. Namun, tegmentum mesopontine juga menjorok ke ganglia basal, talamus, otak
depan basal, dan tektum.
Asetilkolin diketahui memiliki efek pada ingatan seseorang. Misalnya, obat-obatan seperti
skopolamin, antikolinergik yang bekerja terutama pada reseptor M1, mencegah pembelajaran
informasi baru. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa asetilkolin penting dalam
neokorteks untuk mempelajari tugas-tugas sederhana diskriminasi. Di hipokampus, tidak
adanya asetilkolin menyebabkan kelupaan.
Penyakit yang berkaitan :
Asetilkolin (ACh) secara klinis signifikan dalam banyak proses penyakit, yang paling sering
terlihat termasuk penyakit Alzheimer (AD), sindrom myasthenic Lambert-Eaton (LEMS),
dan myasthenia gravis (MG).
Pasien dengan DA telah mengurangi kandungan kolin asetiltransferase otak, yang
menyebabkan penurunan sintesis asetilkolin dan gangguan fungsi kolinergik
kortikal. Penghambat kolinesterase (donepezil, rivastigmin, dan galantamin) meningkatkan
penularan kolinergik dengan menghambat kolinesterase pada celah sinaptik dan memberikan
manfaat simptomatik yang sederhana pada beberapa pasien dengan demensia. 
MG adalah kelainan autoimun yang dikenali dengan melemahnya otot rangka secara cepat
setelah penggunaan berulang. Kelemahannya disebabkan oleh proses yang dimediasi antibodi
di mana antibodi diproduksi yang memiliki tropisme untuk reseptor asetilkolin atau protein
terkaitnya, yang terletak di membran postsinaptik dari sambungan neuromuskuler. 
LEMS adalah gangguan pelepasan Ach yang berkurang dari terminal saraf presinaptik,
meskipun jumlah vesikel ACh normal, konsentrasi presinaptik ACh normal, dan reseptor
asetilkolin postsinaptik normal. Kondisi ini terjadi ketika ada autoimunitas (produksi
autoantibodi) ke saluran kalsium dengan gerbang tegangan yang ditemukan di ujung akson
neuron presinaptik. 
MG adalah kelainan autoimun yang dikenali dengan melemahnya otot rangka secara cepat
setelah penggunaan berulang. Kelemahannya disebabkan oleh proses yang dimediasi oleh
antibodi di mana beberapa antibodi memiliki tropisme untuk reseptor asetilkolin atau
proteinnya, yang terletak di membran postsinaptik pada sambungan neuromuskuler. 
Referensi : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557825/
Akaike A, Izumi Y. 2018. Nicotinic Acetylcholine Receptor Signaling in
Neuroprotection. Springer, Singapore: 1–15. [PubMed]