Mekanisme Pelepasan Neurotransmitter

A. Definisi Neurotransmitter

Neurotransmitter sangatlah sulit untuk didefinisikan dengan jelas. Berdasarkan hal

tersebut, neurobiologist membuat suatu kesepakatan terkait kriteria yang harus dipenuhi oleh
suatu substansi kimia untuk dapat disebut sebagai neurotransmitter. Suatu substansi kimia
dapat disebut sebagai neurotransmitter, jika memenuhi kriteria berikut.

1. Disintesis pada neuron presinaps

2. Terdapat di terminal presinaps dan dilepaskan dalam jumlah yang cukup untuk
menimbulkan suatu aksi tertentu pada neuron postsinaps atau organ efektor.
3. Ketika diaplikasikan dalam konsentrasi tertentu di luar tubuh (eksogen), aksinya
menyerupai transmitter endogen.
4. Terdapat mekanisme khusus untuk terminasi aksi neurotransmitter.

B. Klasifikasi Neurotransmitter

Sistem saraf melibatkan 2 jenis substansi kimia dalam proses penghantaran sinyal
atau komunikasi antar sel, yaitu

1. Neurotransmitter molekul kecil

2. Neuropreptide

Neurotransmitter molekul kecil ataupun neuropeptide dikemas dalam vesikel, besar

dan kecil. Neuropeptida dikemas dalam vesikel yang besar (diameternya berkisar 70-250
nm). Proses pelepasan konten vesikel ini menyerupai proses eksositosis kelenjar sekretori dan
sel mast. Transmitter molekul kecil dikemas dalam vesikel kecil (diameternya berkisar 400
nm), yang melepaskan konten vesikelnya melalui proses eksositosis pada active zone.
Vesikel besar dapat mengandung neurotransmitter molekul kecil dan neuropeptide. Hal ini
berperan dalam proses co-transmission atau co-release.

C. Mekanisme Umum Sintesis Neurotransmitter

Neurotransmitter molekul kecil disintesis di dalam terminal presinaps.Enzim yang

diperlukan untuk sintesis neurotransmitter tersebut disintesis di badan sel neuron dan
ditranspor ke sitoplasma terminal saraf, melalui mekanisme transport axon yang lambat
(berkisar .55 millimeter per hari).Molekul precursor yang digunakan oleh enzim tersebut
untuk sintesis neurotransmitter ditransport ke dalam terminal saraf oleh protein transporter
yang terdapat pada membran plasma terminal saraf. Enzim ini akan menghasilkan
sekumpulan neurotransmitter sitoplasmik yang kemudian harus dikemas ke dalam vesikel
sinaps oleh protein transporter pada membrane vesikel. Untuk neurotransmitter molekul
kecil, tahap akhir sintesis berlangsung di dalam vesikel sinaps.

Mekanisme sintesis neuropeptide berbeda dengan neurotransmitter molekul kecil.

Neuron yang menghasilkan peptide umumnya mensintesis polipeptida di badan selnya, dalam
bentuk yang besar, disbanding peptide yang aktif (matang).Polipeptida yang besar ini disebut
pre-propeptides.Pemrosesan polipeptida ini melalui beberapa reaksi pada beberapa organel
intraseluler. Pre-propeptide ini disintesis dalam reticulum endoplasma kasar, dimana sinyal
sekuens asam aminonya (sinyal yang menunjukkan bahwa peptide tersebut akan disekresi)
dihilangkan, sehingga terbentuklah propeptide. Propeptide ini akan memasuki golgi apparatus
dan dikemas ke dalam vesikel pada trans-golgi network. Tahap akhir pemrosesan
neuropeptide berlangsung setelah pengemasan ke dalam vesikel. Proses ini mencakup
proteolytic cleavage, modifikasi ujung peptide, glikosilasi, fosforilasi, dan pembentukan
ikatan disulfide. Vesikel yang berisi neuropeptide harus ditransport ke terminal presinaps,
melalui mekanisme transport akson yang cepat (berkisar 400 mm/hari). Mekanisme transport
ini diperankan oleh protein motor dan mikrotubul.

Acetylcholine (ACh) adalah neurotransmitter yang tersebar luas di sistem saraf pusat,
perifer, otonom dan enterik. Transportasi kolin presynaptic mendukung produksi dan
pelepasan ACh, dan terminal kolinergik mengungkapkan transporter unik yang penting untuk
pelepasan neurotransmitter. Neuron tidak dapat mensintesis kolin, yang pada akhirnya berasal
dari makanan dan dikirim melalui aliran darah. ACh yang dilepaskan dari sinapsis kolinergik
dihidrolisis dengan asetilkolinesterase menjadi kolin dan asetil koenzim A dan hampir 50%
kolin yang berasal dari hidrolisis ACh dipulihkan oleh transporter kolin afinitas tinggi.
Sejalan dengan perkembangan hipotesis kolinergik disfungsi memori geriatri, strategi
pemuatan prekursor kolinergik diupayakan untuk mengobati gangguan kognitif yang terjadi
pada penyakit Alzheimer. Studi klinis terkontrol menolak kegunaan klinis kolin dan lesitin
(fosfatidilkolin), sedangkan untuk fosfolipid lain yang terlibat dalam jalur biosintesis kolin
seperti sitidine 5'-diphosphocholine (CDP-kolin) atau alpha-glyceryl-phosphorylcholine
(choline alphoscerate) perbaikan kognitif yang sederhana. Disfungsi pada gangguan demensia
onset dewasa didokumentasikan. Ketidakkonsistenan ini mungkin merupakan penjelasan
metabolik. Pemberian kolin gratis meningkatkan ketersediaan kolin otak namun tidak
meningkatkan sintesis / pelepasan ACh. Prekursor kolinergik untuk digunakan untuk
biosintesis ACh harus digabungkan dan disimpan ke dalam fosfolipid di otak. Kemungkinan
prekursor ACh dan molekul berkorelasi yang sesuai (alami atau disintesis) dapat mewakili
alat untuk mengembangkan strategi terapeutik dengan meninjau kembali dan memperbarui
perawatan / suplementasi yang keluar dari mekanisme yang belum ditemukan sebelumnya.

D. Mekanisme Pelepasan Neurotransmitter oleh Presinaps

Gambar transport protein menuju akson terminal

Protein yang baru disintesis pada soma akan ditranspor dalam kantong menjadi
synaptic transport vesicle (STV) dan Piccolo-bason transport vesicle (PTV). STV membawa
protein dari trans golgi network yaitu synaptophysin, SV2, VglutI, VAMP2, RAB3a,
Synaptotagmin, synapsin. Sedangkan PVT membawa protein piccolo, bassoon, syntaxin,
RIM, Munc-18, ELKS2/CAST, SNAP-25 dan n-cadherin. Kantong-kantong tersebut akan
dibawa oleh mikrotubul kinesin dan dinein. Ikatan antara transport vesicle dengan protein
motor melalui linking protein .
 Gambar Struktur Voltage-Gated Ca2+ Channel

Pelepasan neurotransmitter oleh terminal presinaps diinduksi oleh sinyal peningkatan

Ca2+ intraseluler. Mengapa terjadi peningkatan Ca2+ intraseluler ?kanal kalsium normalnya
tertutup. Jika terjadi depolarisasi membran yang disebabkan oleh potensial aksi presinaps,
channel tersebut akan membuka dan menyebabkan masuknya ion Ca2+ ke dalam sel.
Mengapa depolarisasi membran dapat menyebabkan Ca2+channel membuka? Kanal kalsium
merupakan jenis kanal yang berpintu listrik. Kanal kalsium memiliki voltage sensor dan pori
yang merupakan saluran ion ca2+. Terdapat lima tipe Ca2+ channel, yaitu tipe L, tipe N, tipe
P/Q, tipe R, dan tipe T. Ca2+ channel tipe L, tipe N, tipe P/Q, tipe R merupakan high voltage
activated Ca2+channel, sehingga diperlukan depolarisasi membrane yang cukup besar untuk
dapat menstimulus pembukaan Ca2+ channel ini. Ca2+channel tipe T merupakan low voltage
activated Ca2+ channel, depolarisasi membrane yang kecil sudah dapat menstimulasi
pembukaan Ca2+ channel ini. Pada neuron, proses transmisi sinaps yang cepat (pelepasan
neurotransmitter dengan cepat) dimediasi oleh Ca2+ channel tipe P/Q dan tipe N. Hal ini
disebabkan karena Ca2+ channel tipe ini banyak ditemukan atau terakumulasi pada active
zone. Ca2+ channel tipe L tidak ditemukan pada active zone,sehingga tidak berperan dalam
proses transmisi sinaps yang cepat, akan tetapi berperan penting dalam proses pelepasan
neurotransmitter yang berupa neuropeptide, dan pelepasan hormone dari sel endokrin.

Ion Ca2+ yang masuk ke dalam sel akan berikatan dengan protein vesikel sinaps yang
disebut synaptotagmin. Synaptotagmin ini merupakan protein sensor ion Ca2+, yang akan
memicu fusi membran vesikel dan membran sel presinaps.synaptotagmin merupakan protein
membrane dengan regio N-terminus berada di lumen vesikel dan domain hidrofobik pada
membranevesikel. Adapun regio sitoplasmiknya terdiri atas dua domain C2 yang berdekatan
dengan C-terminus.Domain C2 ini berikatan dengan ion Ca2+ dan fosfolipid. Dua domain C2
ini berikatan dengan lima ion Ca2+. Pengikatan ion Ca2+ pada domain C2 synaptotagmin
berperan sebagai switch, yang memicu interaksi domain C2 dengan fosfolipid.Domain C2
synaptotagmin juga berinteraksi dengan protein SNARE.

Gambar Struktur Synaptotagmin

Terdapat tiga jenis synaptotagmin yang memediasi eksositosis vesikel sinaps yang cepat,
yaitu Syt1, Syt2 and Syt9. Syt2 memicu proses eksositosis paling cepat, Syt9 lebih lambat,
dan Syt1 yang paling lambat.Sebagaian besar neuron pada forebrain memiliki Syt1.Syt2
merupakan sensor ion kalsium yang banyak ditemukan pada sinaps yang sangat cepat pada
brainstem.Syt9 banyak ditemukan pada sistem limbik.Complexin merupakan protein kecil
yang berikatan pada kompleks SNARE.

Gambar Fusi Membran

.Complexin ini berperan sebagai kofaktor synaptotagmin yang berperan dalam

memicu fusi. Fusi membrane plasma sel dan membrane vesikel sinaps memerlukan energy
yang sangat besar, karena membrane bilayer merupakan struktur yang sangat stabil. Protein
fusi yang berperan dalam membantu terbentuknya fusi membran adalah SNARE (soluble N-
ethylmaleimide-sensitive factor attachment receptor) . SNARE tidak hanya berperan dalam
regulasi eksositosis, akan tetapi juga berperan dalam transport protein dari reticulum
endoplasma menuju badan golgi, serta transport vesikel sinaps dari badan golgi ke membrane
plasma. v-SNARE (vesicle SNARE) meupakan SNARE yang terdapat di membrane vesikel.
Setiap vesikel sinaps memiliki satu tipe v-SNARE, yang disebut synaptobrevin.t-SNARE (
target-membrane SNARE) terdapat di membrane target. Setiap active zone sel presinaps
memiliki dua tipe protein t-SNARE, yaitu syntaxin dan SNAP-25. Synaptobrevin akan
membentuk kompleks dengan syntaxin dan SNAP-25 dalam proses eksositosis. Terjadi
pelepasan energy dalam proses pembentukan kompleks SNARE ini. Energy yang dilepaskan
tersebut akan menarik fosfolipid yang bermuatan negative pada membrane plasma dan
vesikel, ke posisi yang saling berdekatan dan menyebabkan kondisi intermediate prefusi.
Protein SM (sec1/Munc18-like proteins) diperlukan untuk reaksi fusi sempurna..Munc18-1
merupakan protein yang berasosiasi dengan syntaxin dan membentuk mesin fusi vesikel
sinaps.Munc18 telah berikatan dengan syntaxin sebelum kompleks SNARE terbentuk,
melalui mekanisme yang belum jelas diketahui.

Complexin berikatan pada kompleks SNARE yang telah terbentuk dan

menstabilisasinya dalam bentuk hemifusi.Dalam kondisi hemifusi, kompleks SNARE ini
diapit agar tidak membentuk fusi lengkap.Masuknya ion kalsium ke dalam sel akibat aksi
potensial, menyebabkan synaptotagmin yang berperan sebagai sensor ion kalsium ini,
menggantikan complexin. Synaptotagmin yang berikatan dengan kompleks SNARE ini
menyebabkan terbentuknya pori fusi. Deformasi membrane yang diinduksi oleh insersi
parsial domain C2 synaptotagmin ke dalam lapisan fosfolipid dan induksi oleh perubahan
elektrostatik domain C2B ,yang dapat berinteraksi secara bersamaan dengan membrane
vesikel dan plasma,merupakan faktor penting dalam memicu fusi membrane.

Setelah fusi, kompleks SNARE harus dipecah lagi agar dapat terjadi daur ulang
vesikel. ATPase sitoplasma yang disebut NSF (N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein)
mengikat kompleks SNARE via protein adaptor yang disebut SNAP (soluble NSF-attachment
protein, tidak terkait dengan protein SNARE SNAP-25). NSF dan SNAP menggunakan
energi dari dari hidrolisis ATP untuk memecah kompleks SNARE.
 Gambar Mekanisme Kerja Synapsin

Ion Ca2+ tidak hanya akan berikatan dengan synaptotagmin, tetapi juga berperan
dalam mengaktivsi kaskade transduksi sinyal, yang berujung dengan aktivasi protein kinase.
Synapsin merupakan protein membrane yang terikat pada permukaaan sitoplasma vesikel
sinaps dan berikatan dengan ATP dan aktin. Synapsin merupakan substrat protein kinase A
dan protein kinase I Ca2+/calmodulin dependent. Masuknya ion kalsium ke dalam sel
presinaps menyebabkan fosforilasi synapsin oleh protein kinase tersebut.Synapsin dalam
keadaan tidak terfosforilasi, berikatan dengan aktin dan vesikel sinaps.Hal ini berperan untuk
menginhibisi mobilitas vesikel ke active zone terminal presinaps. Synapsin yang terosforilasi
terlepas dari vesikel.Synapsin merupakan suatu marker potensial untuk vesikel inaktif.
 Gambar Mekanisme Klustering Protein dalam Proses Endositosis

Endositosis merupakan proses kembalinya vesikel sinaptik setelah proses eksositosis

pelepasan neurotransmitter yang terjadi saat fase fusi dan docking terjadi. Proses endositosis
terjadi dalam bentuk activity-dependent bulk endocytosis (ADBE), ultrafast endocytosis,
clathrin-mediated endocytosis (CME), yang setiap proses-proses endositosis ini dipicu oleh
aktivitas sirkuit neural yang spesifik. Terdapat protein adaptor klasik yaitu protein
monomeric yang memfasilitasi proses endositosis ini. Pada proses endositosis protein ini
akan membentuk kompleks dalam mengerjakan fungsi endositosis. Terdapat dua keadaan
yang menginduksi proses klustering protein untuk endositosis, yaitu keadaan low activity dan
high activity. Pada saat low activity klustering protein kargo vesikel sinaptik akan berkumpul
pada peractive zone karena interaksi protein AP-2, protein adaptor monomerik AP180dan
stonin-2 serta intrinsic trafficking partners (iTRAPs). Protein ini akan berkumpul pada daerah
yang berwarna kuning dan bersiap membantu proses endositosis, yaitu ultrafast endositosis
dan CME. Terdapat perbedaan antara ultrafast dan CME endositosis, CME membentuk
vesikel sinaptik dari proses endosom sedangkan ultrafast endositosis membentuk vesikel
sinaptik dari plasma membran presinaptik. Kemudian pada aktivitas neuronal yang tinggi,
proses fusi yang tinggi mengakibatkan protein kargo berpindah dari periactive zone
membentuk endosom langsung dari plasma membran bagian distal dari active zone melalui
proses ADBE. Pada proses ADBE ini terdapat protein spesisifik VAMP4 yang terinternalisasi
via ADBE (Michael,2017).

E. Mekanisme Terminasi Aksi Neurotransmitter

Mengapa aksi suatu neurotransmitter harus diterminasi ?satu rangsang diharapkan

akan menimbulkan satu efek, satu aksi potensial akan menimbulkan satu aksi pada sel
postsynaptic. Jika molekul neurotransmitter tetap berada dalam celah sinaps setelah satu
rangsang menimbulkan satu aksi pada sel postsynaptic, maka penghantaran rangsang yang
baru akan sulit untuk mencapai target efektor (sel postsynaptic). Selain itu, reseptor
neurotransmitter akan mengalami desentisisasi akibat paparan neurotransmitter yang terus-
menerus. Oleh karena itu, setelah menimbulkan suatu aksi, neurotransmitter yang masih
berada di celah sinaps, harus dihilangkan melalui mekanisme tertentu. Mekanisme terminasi
aksi neurotransmitter dapat berupa (1) difusi, (2) degradasi enzimatik, (3) reuptake
 Mekanisme degradasi enzimatik hanya digunakan oleh sinaps kolinergik. Setelah
acetylcholine berdisosiasi dari reseptor, acetylcholine akan berdifusi ke dalam celah sinaps
dan selanjutnya dihidrolisis oleh enzim acetylcholinesterase menjadi choline dan acetat.
Sehingga, molekul transmitter hanya digunakan sekali.Beberapa jalur enzimatik yang
mendegradasi neurotransmitter yang dilepaskan tidak terlibat dalam terminasi transmisi
sinaps, tapi berperan penting dalam mengontrol konsentrasi neurotransmitter dalam neuron
atau menginaktivasi neurotransmitter yang berdifusi dari celah sinaps.

Untuk molekul neuropeptide, mekanisme terminasi aksinya meliputi difusi lambat dan
proteolysis oleh peptidase ekstraseluler. Mekanisme reuptake sangat berperan penting dalam
proses terminasi aksi neurotransmitter. Mekanisme ini dapat diperankan oleh transporter pada
sel presinaps ataupun pada sel glia. Reuptake memungkinkan pengisian ulang vesikel sinaps
dapat berlangsung dengan cepat dan juga dapat mengontrol konsentrasi neurotransmitter pada
celah sinaps.Transporter yang berperan dalam mekanisme reuptake berbeda dengan
transporter yang berada pada membrane vesikel. Mekanisme transporter reuptake ini
menggunakan mekanisme symport atau cotransport, dimana ion natrium dan transmitter
ditranspor bersamaan dengan arah yang sama.
 Daftar Pustaka

Wu Z et all. Regulation of Excocytotic Fusion Pores by SNARE Protein Transmembrane

Protein Front Mol Neurosci .2017

Song SH. Synapsin Isoforms and Synaptic Vesicle Trafficking .Mol Cells.2015

Han J. The Multifaceted Role Of SNARE Proteins in MembraneFusion. Front Physiol. 2017

Rizo J.. The Synaptic Vesicle Release Machinery. Annu Rev Biophys. 2015

Amenta F. Pathways of Acetylcholine Synthesis, Transport and Release as Targets for

Treatment of Adult-Onset Cognitive Dysfunctio. Curr Med Chem. 2008

Luke AD, Bury. Building a Terminal : Mechanisms of Presynaptic Development in the CNS.
2015

Michael A, Cousin . Integration of Synaptic Vesicles Cargo retrieval with Endocytosis at

Central Nerve Terminals .2017

Courtney L. Williams. Calcium Dependence of Spontaneous Neurotransmitter Release. 2017

Maritzen, Tanja, Haucke, Volker, Coupling of Exocytosis and Endocytosis at the Presynaptic
Active Zone.Neuroscience Research.2017

Katrin, Michel. The Presynaptic Active Zone : A Dynamic Scaffold that Regulates Synaptic
Efficacy. 2017

Gundersen CB. The Structure of the Synaptic Vesicle-Plasma Membrane Interface Constrains
SNARE Models of Rapid, Synchronous Exocytosis at Nerve Terminals.Front Mol Neurosci.
2017;23:10-48
Yagensky O. The Roles of Microtubule-Based Transport at Presynaptic Nerve Terminals.
Front Synaptic Neurosci. 2016 ;10:8
Mohrman R. Complexins : Small but Capable. Cell Mol Life Sci. 2015 ;72:4221-35
Silverthorn, DU. Human Physiology An Integrated Approach. Pearson Education. 2015
Sherwood, L . Human Physiology : Cell to System. Thomson Brooks/Cole. 2014
John E, Hall. Physiology Review. Suanders. 2014
Kim E. Barret. Review of Medical Physiology. 2014