Akson

Serabut saraf tunggal, akson, adalah silinder panjang sitoplasma saraf

(aksoplasma) yang terbungkus dalam selubung tipis, membran saraf, atau aksolemma.

Neuron memiliki badan sel dan nukleus, seperti halnya semua sel lainnya; namun,
neuron berbeda dari sel lain dalam hal mereka memiliki proses aksonal dari mana badan
sel mungkin berada pada jarak yang cukup jauh. Aksoplasma, zat agar-agar, dipisahkan
dari cairan ekstraselular oleh membran saraf kontinu. Pada beberapa saraf, membran ini
sendiri ditutupi oleh lapisan myelin yang kaya lipid.

Baik rangsangan saraf sensorik dan konduksi disebabkan oleh perubahan yang
berkembang di dalam membran saraf. Badan sel dan aksoplasma tidak penting untuk
konduksi saraf. Namun mereka penting, karena dukungan metabolik dari membran saraf
mungkin berasal dari aksoplasma.

Membran saraf (sel) itu sendiri kira-kira setebal 70 sampai 80 . (Angstrom adalah
1/10.000 mikrometer.) Gambar 1.4 menyajikan konfigurasi yang dapat diterima saat ini.
Semua membran biologis diatur untuk memblokir difusi molekul yang larut dalam air,
menjadi permeabel selektif terhadap molekul tertentu melalui pori-pori atau saluran
khusus, dan untuk mentransduksi informasi melalui reseptor protein yang responsif
terhadap rangsangan kimia atau fisik oleh neurotransmiter atau hormon (kimia) atau
cahaya , getaran, atau tekanan (fisik).

Membran digambarkan sebagai struktur fleksibel yang tidak dapat diregangkan

yang terdiri dari dua lapisan molekul lipid (lapisan bilipid fosfolipid) dan protein, lipid,
dan karbohidrat terkait. Lipid diorientasikan dengan ujung hidrofilik (polar) menghadap
ke permukaan luar dan ujung hidrofobik (nonpolar) menonjol ke tengah membran.

Protein divisualisasikan sebagai elemen organisasi utama membran, dan

diklasifikasikan sebagai protein transpor (saluran, pembawa, atau pompa) dan situs
reseptor. Protein saluran dianggap sebagai pori-pori kontinu melalui membran,
memungkinkan beberapa ion (Na + , K + , Ca 2+ ) mengalir secara pasif, sedangkan
saluran lainnya tertutup, memungkinkan aliran ion hanya ketika gerbang terbuka.

Membran saraf terletak pada antarmuka antara cairan ekstraseluler dan

aksoplasma. Ini memisahkan konsentrasi ion yang sangat beragam di dalam akson dari
yang di luar. Membran saraf istirahat memiliki hambatan listrik sekitar 50 kali lebih besar
daripada cairan intraseluler dan ekstraseluler, sehingga mencegah lewatnya ion natrium,
kalium, dan klorida menuruni gradien konsentrasinya.

Namun, ketika impuls saraf lewat, konduktivitas listrik membran saraf meningkat
sekitar 100 kali lipat. Peningkatan konduktivitas ini memungkinkan lewatnya ion natrium
dan kalium sepanjang gradien konsentrasinya melalui membran saraf. Pergerakan ion-
ion inilah yang menyediakan sumber energi langsung untuk konduksi impuls di
sepanjang saraf.
 Beberapa serabut saraf ditutupi oleh lapisan lipid isolasi myelin. Pada vertebrata,
serabut saraf bermielin mencakup semua akson kecuali yang terkecil (Tabel 1.1).

Serabut saraf bermielin (Gbr. 1.5) terbungkus dalam lapisan selubung mielin
lipoprotein yang terbungkus spiral, yang sebenarnya merupakan bentuk khusus sel
Schwann.

Meskipun terutama lipid (75%), selubung mielin juga mengandung beberapa

protein (20%) dan karbohidrat (5%).

Setiap serabut saraf bermielin terbungkus dalam selubung mielinnya sendiri.

Lapisan terluar mielin terdiri dari sitoplasma sel Schwann dan nukleusnya.

Konstriksi terletak pada interval yang teratur (kira-kira setiap 0,5 sampai 3 mm) di
sepanjang serabut saraf bermielin. Nodus Ranvier ini membentuk celah antara dua sel
Schwann yang berdampingan dan spiral mielinnya.

Pada node ini membran saraf terkena langsung ke media ekstraseluler. Serabut
saraf tidak bermielin (Gbr. 1.6) juga dikelilingi oleh selubung sel Schwann. Kelompok
serabut saraf yang tidak bermielin berbagi selubung yang sama. Sifat isolasi selubung
mielin memungkinkan saraf bermielin untuk melakukan impuls pada tingkat yang jauh
lebih cepat daripada saraf yang tidak bermielin dengan ukuran yang sama.

Fisiologi Saraf Perifer

Fungsi saraf adalah membawa pesan dari satu bagian tubuh ke bagian lain. Pesan-
pesan ini, dalam bentuk potensial aksi listrik, disebut impuls.

Potensial aksi adalah depolarisasi sementara membran yang dihasilkan dari

peningkatan singkat permeabilitas membran terhadap natrium, dan biasanya juga dari
peningkatan permeabilitas tertunda terhadap kalium.

Impuls diinisiasi oleh rangsangan kimia, termal, mekanik, atau listrik. Sekali suatu
impuls telah diinisiasi oleh suatu stimulus pada setiap serabut saraf tertentu, amplitudo
dan bentuk impuls tersebut tetap konstan, terlepas dari perubahan kualitas stimulus
atau kekuatannya.

Impuls tetap konstan tanpa kehilangan kekuatan saat melewati saraf karena
energi yang digunakan untuk perambatannya berasal dari energi yang dilepaskan oleh
serat saraf sepanjangnya dan bukan hanya dari stimulus awal.

De Jong 10 telah menggambarkan konduksi impuls sebagai kemajuan aktif dari

percikan di sepanjang sumbu mesiu. Setelah menyala, sekering akan menyala terus
sepanjang panjangnya, dengan satu segmen yang terbakar menyediakan energi yang
diperlukan untuk menyalakan tetangganya. Begitulah situasi dengan propagasi impuls di
sepanjang saraf.

Elektrofisiologi Konduksi Saraf

Deskripsi peristiwa listrik yang terjadi di dalam saraf selama konduksi impuls
berikut. Bagian selanjutnya menjelaskan mekanisme yang tepat untuk masing-masing
langkah ini. Saraf memiliki potensi istirahat (Gbr. 1.7, langkah 1). Ini adalah potensial
listrik negatif 70 mV yang melintasi membran saraf, yang dihasilkan oleh konsentrasi ion
yang berbeda di kedua sisi membran (Tabel 1.2).

Bagian dalam saraf negatif relatif terhadap bagian luar.

Langkah 1

Sebuah stimulus menggairahkan saraf, yang mengarah ke urutan peristiwa

berikut:

1. Fase awal depolarisasi lambat. Potensial listrik di dalam saraf menjadi sedikit
kurang negatif (lihat Gambar 1.7, langkah 1A).

2. Ketika potensial listrik yang turun mencapai tingkat kritis, fase depolarisasi
yang sangat cepat terjadi. Ini disebut potensi ambang batas, atau ambang batas
pembakaran (lihat Gambar 1.7, langkah 1B).

3. Fase depolarisasi cepat ini menghasilkan pembalikan potensial listrik melintasi

membran saraf (lihat Gambar 1.7, langkah 1C). Bagian dalam saraf sekarang secara
elektrik positif dalam kaitannya dengan bagian luar. Potensi listrik +40 mV ada di dalam
sel saraf.

Langkah 2

Setelah langkah depolarisasi ini, repolarisasi terjadi (Gbr. 1.7, langkah 2). Potensial
listrik berangsur-angsur menjadi lebih negatif di dalam sel saraf relatif terhadap di luar
sampai potensial istirahat asli 70 mV tercapai kembali. Seluruh proses (langkah 1 dan 2)
membutuhkan 1 milidetik: depolarisasi (langkah 1) membutuhkan waktu 0,3 milidetik;
repolarisasi (langkah 2) membutuhkan waktu 0,7 milidetik.

Elektrokimia Konduksi Saraf

Urutan kejadian sebelumnya tergantung pada dua faktor penting: konsentrasi

elektrolit di aksoplasma (bagian dalam sel saraf) dan cairan ekstraseluler, dan
permeabilitas membran saraf terhadap ion natrium dan kalium.
 Keadaan Istirahat

Dalam keadaan istirahat, membran saraf

• sedikit permeabel terhadap ion natrium (Na + )

• bebas permeabel terhadap ion kalium (K + )

• bebas permeabel terhadap ion klorida (Cl )

Kalium tetap berada di dalam aksoplasma, meskipun kemampuannya untuk

berdifusi secara bebas melalui membran saraf dan gradien konsentrasinya (difusi pasif
biasanya terjadi dari wilayah dengan konsentrasi lebih besar ke salah satu konsentrasi
lebih rendah), karena muatan negatif membran saraf menahan muatan positif ion
dengan gaya tarik elektrostatik.

Klorida tetap berada di luar membran saraf alih-alih bergerak sepanjang gradien
konsentrasinya ke dalam sel saraf, karena pengaruh elektrostatik yang berlawanan,
hampir sama, (gradien elektrostatik dari dalam ke luar) memaksa migrasi keluar. Hasil
akhirnya adalah tidak ada difusi klorida melalui membran.

Natrium bermigrasi ke dalam karena baik konsentrasi (lebih besar di luar) dan
gradien elektrostatik (ion positif yang ditarik oleh potensial intraseluler negatif)
mendukung migrasi tersebut. Hanya fakta bahwa membran saraf istirahat relatif tidak
permeabel terhadap natrium mencegah masuknya ion ini secara besar-besaran.

Eksitasi Membran

Depolarisasi

Eksitasi segmen saraf menyebabkan peningkatan permeabilitas membran sel

terhadap ion natrium. Hal ini dicapai dengan pelebaran sementara saluran ion
transmembran yang cukup untuk memungkinkan lewatnya ion natrium terhidrasi tanpa
hambatan. Masuknya ion natrium secara cepat ke bagian dalam sel saraf menyebabkan
depolarisasi membran saraf dari tingkat istirahatnya ke ambang pembakarannya sekitar
50 hingga 60 mV (lihat Gambar 1.7,langkah 1A dan 1B). 12 Pada kenyataannya, ambang
tembak adalah besarnya penurunan potensial transmembran negatif yang diperlukan
untuk memulai potensial aksi (impuls).

Penurunan potensial transmembran negatif sebesar 15 mV (misalnya, dari -70

menjadi -55 mV) diperlukan untuk mencapai ambang batas pembakaran; perbedaan
tegangan kurang dari 15 mV tidak akan memulai impuls. Dalam saraf normal ambang
tembak tetap konstan. Paparan saraf terhadap anestesi lokal meningkatkan ambang
pembakarannya. Meningkatkan ambang batas pembakaran berarti lebih banyak natrium
harus melewati membran untuk menurunkan potensial transmembran negatif ke tingkat
di mana terjadi depolarisasi.

Ketika ambang pembakaran tercapai, permeabilitas membran terhadap natrium

meningkat secara dramatis dan ion natrium dengan cepat memasuki aksoplasma. Pada
akhir depolarisasi (puncak potensial aksi), potensial listrik saraf sebenarnya terbalik; ada
potensi listrik +40 mV (lihat Gambar 1.7, langkah 1C). Seluruh proses depolarisasi
membutuhkan sekitar 0,3 milidetik.

Segera setelah stimulus memicu potensial aksi, saraf tidak dapat, untuk
sementara waktu, merespons stimulus lain terlepas dari kekuatannya. Ini disebut
periode refraktori absolut, dan berlangsung selama kira-kira durasi bagian utama dari
potensial aksi.

Periode refraktori absolut diikuti oleh periode refraktori relatif, di mana impuls
baru dapat dimulai tetapi hanya oleh stimulus yang lebih kuat dari normal. Periode
refrakter relatif terus menurun sampai tingkat eksitabilitas normal kembali, pada saat itu
saraf dikatakan mengalami repolarisasi.

Selama depolarisasi, sebagian besar saluran natrium ionik ditemukan dalam

keadaan terbuka (O) (sehingga memungkinkan masuknya Na + ). Ini diikuti oleh
penurunan yang lebih lambat ke keadaan inaktivasi (I) saluran ke keadaan
nonkonduktor. Inaktivasi sementara mengubah saluran ke keadaan di mana saluran
tidak dapat dibuka sebagai respons terhadap depolarisasi (periode refraktori absolut).
Keadaan tidak aktif ini secara perlahan diubah kembali, sehingga sebagian besar saluran
ditemukan dalam bentuk istirahat tertutup (C) ketika membran mengalami repolarisasi
(−70 mV). Pada depolarisasi, saluran berubah konfigurasi, pertama ke keadaan ion
terbuka (O) dan kemudian ke keadaan nonkonduktor (I) tidak aktif. Meskipun keadaan C
dan I berhubungan dengan saluran nonkonduktor, keduanya berbeda dalam hal
depolarisasi dapat merekrut saluran ke keadaan O penghantar dari keadaan C tetapi
tidak dari keadaan I. Gambar 1.8 menjelaskan tahap transisi saluran natrium.

Saluran Membran

Pori-pori berair yang terpisah melalui membran saraf yang dapat dirangsang, yang
disebut saluran natrium (atau ion), adalah struktur molekul yang memediasi
permeabilitasnya terhadap natrium. Sebuah saluran tampaknya merupakan
lipoglikoprotein yang terletak dengan kuat di membran (lihat Gambar 1.4).

Ini terdiri dari pori berair yang mencakup membran yang cukup sempit setidaknya
pada satu titik untuk membedakan antara ion natrium dan ion lainnya; Na + melewati 12
kali lebih mudah daripada K + . Saluran juga mencakup bagian yang mengubah
konfigurasinya sebagai respons terhadap perubahan potensial membran, sehingga
"mengatasi" lintasan ion melalui pori (dijelaskan keadaan C, O, dan I).

Kehadiran saluran ini membantu menjelaskan permeabilitas membran atau

impermeabilitas terhadap ion tertentu. Saluran natrium memiliki diameter internal
sekitar 0,3 hingga 0,5 nm.

Diameter ion natrium lebih kecil daripada diameter ion kalium atau klorida dan
oleh karena itu ion natrium harus berdifusi bebas menuruni gradien konsentrasinya
melalui saluran membran ke dalam sel saraf. Namun, ini tidak terjadi, karena semua ion
ini menarik molekul air dan dengan demikian menjadi terhidrasi.

Ion natrium terhidrasi memiliki jari-jari 3,4 , yang kira-kira 50% lebih besar dari
jari-jari 2,2-Å ion kalium dan klorida. Oleh karena itu, ion natrium terlalu besar untuk
melewati saluran sempit saat saraf dalam keadaan istirahat (Gbr. 1.9).

Ion kalium dan klorida dapat melewati saluran ini. Selama depolarisasi, ion
natrium dengan mudah melewati membran saraf karena perubahan konfigurasi yang
berkembang di dalam membran menghasilkan pelebaran sementara saluran
transmembran ini ke ukuran yang memadai untuk memungkinkan lewatnya ion natrium
tanpa hambatan menuruni gradien konsentrasinya ke dalam aksoplasma (transformasi
dari C ke konfigurasi O). Konsep ini dapat divisualisasikan sebagai pembukaan gerbang
selama depolarisasi yang menutup sebagian saluran di membran istirahat (C)

Bukti menunjukkan bahwa spesifisitas saluran ada di saluran natrium berbeda dari
saluran kalium. 15 Gerbang pada saluran natrium terletak di dekat permukaan luar
membran saraf, sedangkan pada saluran kalium terletak di dekat permukaan internal
membran saraf.

Propagasi Impuls

Setelah inisiasi potensial aksi oleh stimulus, impuls harus bergerak di sepanjang
permukaan akson. Energi untuk perambatan impuls diperoleh dari membran saraf
dengan cara berikut. Stimulus mengganggu keseimbangan istirahat membran saraf;
potensial transmembran dibalik sesaat, dengan bagian dalam sel berubah dari negatif ke
positif, dan bagian luar berubah dari positif ke negatif. Keseimbangan listrik baru di
segmen saraf ini menghasilkan arus lokal yang mulai mengalir antara segmen yang
terdepolarisasi dan area istirahat yang berdekatan. Arus lokal ini mengalir dari positif ke
negatif, memanjang beberapa milimeter di sepanjang membran saraf. Sebagai akibat
dari aliran arus ini, bagian dalam dari daerah yang berdekatan menjadi kurang negatif
dan bagian luarnya menjadi kurang

positif. Potensi transmembran menurun, mendekati ambang pembakaran untuk

depolarisasi. Ketika potensial transmembran berkurang 15 mV dari potensial istirahat,
ambang batas pembakaran tercapai dan depolarisasi cepat terjadi. Segmen yang baru
terdepolarisasi membentuk arus lokal di membran istirahat yang berdekatan, dan
seluruh proses dimulai lagi.

Kondisi di segmen yang baru saja terdepolarisasi kembali normal setelah periode
refrakter absolut dan relatif. Karena itu, gelombang depolarisasi hanya dapat menyebar
ke satu arah. Gerakan mundur (mundur) dicegah oleh segmen refraktori yang tidak
tereksitasi (Gbr. 1.11A–C).

Penyebaran Impuls

Impuls yang disebarkan berjalan di sepanjang membran saraf menuju SSP.

Penyebaran impuls ini berbeda tergantung pada apakah saraf bermielin atau tidak.

saraf tak bermielin

Serabut saraf yang tidak bermielin pada dasarnya adalah silinder panjang dengan
membran sel dengan resistansi listrik tinggi yang mengelilingi inti konduktor aksoplasma
dengan resistansi rendah, yang semuanya bermandikan cairan ekstraseluler dengan
resistansi rendah. Membran sel dengan resistansi tinggi dan media intraseluler dan
ekstraseluler dengan resistansi rendah menghasilkan penurunan densitas arus yang
cepat dalam jarak pendek dari segmen yang terdepolarisasi. Di daerah yang berbatasan
langsung dengan segmen yang terdepolarisasi ini, aliran arus lokal mungkin cukup untuk
memulai depolarisasi pada membran istirahat. Lebih jauh itu tidak akan cukup untuk
mencapai ambang batas tembak. Oleh karena itu, penyebaran impuls dalam serat saraf
yang tidak bermielin dicirikan sebagai proses merayap ke depan yang relatif lambat (Gbr.
1.12). Laju konduksi pada serat C yang tidak bermielin adalah 1,2 m/s dibandingkan
dengan 14,8 hingga 120 m/s pada serat Aα dan Aδ yang bermielin.

saraf bermielin

Penyebaran impuls dalam saraf bermielin berbeda dari pada saraf yang tidak
bermielin karena lapisan bahan isolasi yang memisahkan muatan intraseluler dan
ekstraseluler. Semakin jauh jarak muatannya, semakin kecil arus yang diperlukan untuk
mengisi membran. Dengan demikian, arus lokal dapat berjalan lebih jauh di saraf
bermielin daripada di saraf yang tidak bermielin sebelum menjadi tidak mampu
mendepolarisasi membran saraf di depannya. Konduksi impuls pada saraf bermielin
terjadi melalui lompatan arus dari node (node Ranvier) ke node, sebuah proses yang
disebut konduksi saltatori (lihat Gambar 1.12) (saltare adalah kata kerja Latin
“melompat”). Bentuk konduksi impuls ini jauh lebih cepat dan lebih hemat energi
daripada yang digunakan pada saraf yang tidak bermielin. Ketebalan selubung mielin
meningkat dengan meningkatnya diameter akson. Selain itu, jarak antara node Ranvier
yang berdekatan meningkat dengan diameter aksonal yang lebih besar. Karena kedua
faktor ini, konduksi saltatori lebih cepat pada akson yang lebih tebal.

Konduksi saltatori biasanya berlangsung dari satu simpul ke simpul berikutnya

secara bertahap. Namun, dapat ditunjukkan bahwa aliran arus pada simpul berikutnya
masih melebihi yang diperlukan untuk mencapai ambang batas penyalaan membran
simpul. Jika konduksi impuls terhambat pada satu simpul, arus lokal melewati simpul
tersebut dan cukup untuk menaikkan potensial membran pada simpul berikutnya ke
potensial tembaknya, menghasilkan depolarisasi. Minimal mungkin 8 sampai 10 mm
saraf harus ditutupi oleh larutan anestesi untuk memastikan blokade menyeluruh.

Bentuk Aktif Anestesi Lokal

Molekul Anestesi Lokal

Anestesi lokal yang paling dapat disuntikkan adalah amina tersier. Hanya
beberapa (misalnya, prilocaine, hexylcaine) adalah amina sekunder. Struktur anestesi
lokal yang khas ditunjukkan pada Gambar. 1.16 dan 1.17. Bagian lipofilik adalah bagian
terbesar dari molekul. Aromatik dalam struktur, itu berasal dari asam benzoat, anilin,
atau tiofena (articaine). Semua anestesi lokal bersifat amfipatik; yaitu, mereka memiliki
karakteristik lipofilik dan hidrofilik, umumnya pada ujung molekul yang berlawanan.
Bagian hidrofilik merupakan turunan amino dari etil alkohol atau asam asetat. Anestesi
lokal tanpa bagian hidrofilik tidak cocok untuk injeksi tetapi merupakan anestesi topikal
yang baik (misalnya, benzokain). Struktur anestesi dilengkapi dengan rantai hidrokarbon
antara yang mengandung ester atau ikatan amida. Bahan kimia lain, terutama
penghambat histamin dan antikolinergik, memiliki struktur dasar yang sama dengan
anestesi lokal dan biasanya menunjukkan sifat anestesi lokal yang lemah.

Anestesi lokal dapat diklasifikasikan sebagai ester amino atau amida amino
menurut ikatan kimianya. Sifat hubungan ini penting dalam menentukan beberapa sifat
anestesi lokal, termasuk mode dasar biotransformasi. Anestesi lokal terkait ester
(misalnya, prokain) mudah dihidrolisis dalam larutan berair. Anestesi lokal terkait amida
(misalnya, lidokain) relatif tahan terhadap hidrolisis. Persentase yang lebih besar dari
obat terkait amida daripada obat terkait ester diekskresikan tidak berubah dalam urin.
Procainamide, yang merupakan prokain dengan ikatan amida menggantikan ikatan
ester, adalah anestesi lokal yang poten seperti prokain, namun karena ikatan amidanya,
ia dihidrolisis jauh lebih lambat. Prokain dihidrolisis dalam plasma hanya dalam
beberapa menit, tetapi hanya sekitar 10% prokainamid yang dihidrolisis dalam 1 hari.

Seperti yang disiapkan di laboratorium, anestesi lokal adalah senyawa dasar yang
sukar larut dalam air dan tidak stabil jika terpapar udara. Nilai p Ka mereka berkisar dari
7,5 sampai 10. Dalam bentuk ini, mereka memiliki nilai klinis yang kecil atau tidak sama
sekali. Namun, karena mereka bersifat basa lemah, mereka mudah bergabung dengan
asam untuk membentuk garam anestesi lokal, dalam bentuk yang cukup larut dalam air
dan relatif stabil. Anestesi lokal yang digunakan untuk injeksi dikeluarkan sebagai garam
asam, paling sering garam hidroklorida (misalnya, lidokain hidroklorida, artikain
hidroklorida), dilarutkan dalam air steril atau garam.

Telah diketahui dengan baik bahwa pH larutan anestesi lokal (serta pH jaringan
yang disuntikkan) sangat mempengaruhi aksi penghambatan sarafnya. Pengasaman
jaringan menurunkan efektivitas anestesi lokal. Anestesi yang tidak memadai sering
terjadi ketika anestesi lokal disuntikkan ke daerah yang meradang atau terinfeksi. Proses
inflamasi menghasilkan produk asam: pH jaringan normal adalah 7,4; pH area yang
meradang adalah 5 sampai 6. Anestesi lokal yang mengandung epinefrin atau
vasopresor lain diasamkan oleh produsen untuk menghambat oksidasi vasopresor (hal.
18). PH larutan anestesi lokal tanpa epinefrin adalah sekitar 6,5; larutan yang
mengandung epinefrin memiliki pH dalam kisaran sekitar 3,5 hingga 4,4. Secara klinis,
pH yang lebih rendah dan lebih asam ini lebih cenderung menghasilkan sensasi
"terbakar" pada injeksi, onset anestesi yang sedikit lebih lambat, dan lebih banyak nyeri
pasca injeksi di tempat pemberian obat. Meningkatkan pH (alkalinisasi) larutan anestesi
lokal mempercepat onset kerjanya, meningkatkan efektivitas klinisnya, dan membuat
injeksinya lebih nyaman. Namun, basa anestesi lokal, karena tidak stabil, mengendap
dari larutan alkali, membuat preparat ini tidak cocok untuk penggunaan klinis. Anestesi
lokal buffer (misalnya, alkalinisasi) telah menerima banyak perhatian dalam beberapa
tahun terakhir baik dalam kedokteran dan kedokteran gigi. 35,36 Natrium bikarbonat
atau, lebih jarang, karbon dioksida (CO 2 ) ditambahkan ke larutan anestesi segera
sebelum injeksi memberikan kenyamanan yang lebih besar dan onset anestesi yang
lebih cepat (lihat Bab 20). 37,38 Penggunaan buffer anestesi lokal dalam kedokteran gigi
dirinci dalam Bab 21.

Meskipun variasi pH cairan ekstraseluler berpotensi luas, pH di bagian dalam saraf

tetap stabil. Oleh karena itu, fungsi normal saraf sangat sedikit dipengaruhi oleh
perubahan lingkungan ekstraseluler. Namun, kemampuan anestesi lokal untuk
memblokir impuls saraf sangat diubah oleh perubahan pH ekstraseluler.

Implikasi Klinis pH dan Lokal

Aktivitas Anestesi

Kebanyakan larutan anestesi lokal yang dibuat secara komersial tanpa

vasokonstriktor memiliki pH antara 5,5 dan 7. Ketika disuntikkan ke dalam jaringan,
kapasitas buffer yang besar dari cairan jaringan mengembalikan pH di tempat injeksi
menjadi normal 7,4. Larutan anestesi lokal yang mengandung vasopresor (misalnya,
epinefrin) diasamkan oleh produsen melalui penambahan natrium (meta)bisulfit untuk
menghambat oksidasi vasokonstriktor, sehingga memperpanjang periode efektivitas
obat (misalnya, meningkatkan umur simpan).

PH selongsong gigi anestesi lokal yang mengandung epinefrin dapat berkisar dari
2,8 hingga 5,5. (Lihat Bab 3 untuk diskusi tentang penggunaan vasokonstriktor yang
tepat dalam anestesi lokal.) Epinefrin dapat ditambahkan ke larutan anestesi lokal
segera sebelum pemberiannya tanpa penambahan

antioksidan; namun, jika larutan tidak digunakan dalam waktu singkat, epinefrin
akan teroksidasi, perlahan berubah menjadi kuning kemudian coklat (seperti oksidasi
irisan apel). Oksidasi cepat dari vasopresor dapat tertunda, sehingga meningkatkan
umur simpan larutan anestesi lokal, melalui penambahan antioksidan. Natrium bisulfit
dalam konsentrasi antara 0,05% dan 0,1% umumnya digunakan. Frank dan Lalonde 40
menguji lidokain 2% tanpa epinefrin (polos) dan dengan epinefrin 1:100.000. Nilai pH
masing-masing adalah 6,00 ± 0,27 dan 3,93 ± 0,43. Kartrid gigi dari larutan 3%
mepivacaine hidroklorida (tanpa epinefrin), dengan pH antara 4,5 dan 6,8, diasamkan,
sebagai larutan 2% dengan vasokonstriktor, menjadi 3,3 hingga 5,5 dengan penambahan
bisulfit.

Bahkan dalam situasi ini, kapasitas buffer jaringan yang sangat besar cenderung
mempertahankan pH jaringan normal; namun, ini membutuhkan waktu lebih lama
untuk melakukannya setelah injeksi larutan pH 3,3 dibandingkan dengan larutan pH 6,8.
Selama waktu ini anestesi lokal tidak dapat berfungsi dengan efektifitas penuh,
mengakibatkan onset kerja klinis yang lebih lambat untuk anestesi lokal dengan
vasokonstriktor dibandingkan dengan rekan mereka yang biasa.

Anestesi lokal secara klinis efektif pada kedua akson dan ujung saraf bebas. Ujung
saraf bebas yang terletak di bawah kulit yang utuh hanya dapat dicapai dengan injeksi
anestesi di bawah kulit. Kulit yang utuh membentuk penghalang yang tidak dapat
ditembus untuk difusi anestesi lokal. EMLA (campuran eutektik anestesi lokal lidokain
dan prilokain) memungkinkan anestesi lokal menembus kulit utuh, meskipun lambat.

Selaput lendir dan kulit yang terluka (misalnya, luka bakar, lecet) tidak memiliki
perlindungan yang diberikan oleh kulit yang utuh, memungkinkan anestesi lokal yang
dioleskan untuk berdifusi melaluinya untuk mencapai ujung saraf bebas. Anestesi topikal
dapat digunakan secara efektif di mana pun kulit tidak lagi utuh karena cedera, serta
pada selaput lendir (misalnya, kornea, gingiva, faring, trakea, laring, esofagus, rektum,
vagina, kandung kemih).

Kapasitas buffer membran mukosa buruk; sehingga aplikasi topikal anestesi lokal
dengan pH antara 5,5 dan 6,5 menurunkan pH regional di bawah normal, dan lebih
sedikit basa anestesi lokal yang terbentuk. Difusi obat melintasi membran mukosa ke
ujung saraf bebas terbatas, dan blok saraf tidak efektif. Meningkatkan pH obat
memberikan lebih banyak bentuk RN, sehingga meningkatkan potensi anestesi topikal;
namun, obat dalam bentuk ini lebih cepat teroksidasi.

Untuk meningkatkan kemanjuran klinisnya, anestesi lokal yang dioleskan biasanya

dibuat dalam bentuk yang lebih pekat (5% atau 10% lidokain) daripada untuk injeksi (2%
lidokain). Meskipun hanya sebagian kecil obat yang tersedia dalam bentuk basa,
peningkatan konsentrasi memberikan molekul RN tambahan untuk difusi dan disosiasi
ke bentuk kation aktif di ujung saraf bebas.

Beberapa anestesi topikal (misalnya, benzokain) tidak terionisasi dalam larutan,

dan karena itu efektivitas anestesinya tidak terpengaruh oleh pH. Karena kelarutan
benzokain dalam air yang buruk, penyerapannya dari tempat aplikasi minimal, dan
reaksi sistemik (misalnya, overdosis) jarang ditemui.

Rute Lisan

Dengan pengecualian kokain, anestesi lokal diserap dengan buruk, jika sama
sekali, dari saluran pencernaan setelah pemberian oral. Selain itu, sebagian besar
anestesi lokal (terutama lidokain) mengalami efek lintas pertama hati yang signifikan
setelah pemberian oral. Setelah penyerapan lidokain dari saluran pencernaan ke dalam
sirkulasi enterohepatik, sebagian kecil dari dosis obat dibawa ke hati, di mana sekitar
72% dari dosis diubah menjadi metabolit tidak aktif. 5 Hal ini sangat menghambat
penggunaan lidokain sebagai obat antidisritmia oral. Pada tahun 1984 Astra
Pharmaceuticals dan Merck Sharp & Dohme memperkenalkan analog lidokain, tocainide
hidroklorida, yang efektif secara oral. 6 Struktur kimia tocainide dan lidokain disajikan
pada Gambar 2.1.

Rute Topikal

Anestesi lokal diserap pada tingkat yang berbeda setelah aplikasi pada selaput
lendir: di mukosa trakea, penyerapan hampir secepat pemberian intravena (IV)
(memang, pemberian obat intratrakeal [epinefrin, lidokain, atropin, nalokson, dan
flumazenil] digunakan dalam situasi darurat tertentu); di mukosa faring, penyerapan
lebih lambat; dan di mukosa esofagus atau kandung kemih, penyerapannya bahkan lebih
lambat daripada yang terjadi melalui faring. Dimanapun tidak ada lapisan kulit yang
utuh, anestesi lokal yang dioleskan dapat menghasilkan efek anestesi. Obat luka bakar
akibat sinar matahari (misalnya, Solarcaine, Schering-Plough HealthCare Products Inc.,
Memphis, Tennessee, Amerika Serikat) biasanya mengandung lidokain, benzokain, atau
anestesi lain dalam formulasi salep. Diterapkan pada kulit yang utuh, mereka tidak
memberikan tindakan anestesi, tetapi dengan kulit yang rusak akibat sinar matahari,
mereka menghilangkan rasa sakit dengan cepat. Campuran eutektik anestesi lokal
lidokain dan prilokain (EMLA) telah dikembangkan yang mampu memberikan anestesi
permukaan kulit utuh. 7 EMLA sering digunakan sebagai bantuan sebelum pungsi vena
pada pasien fobia jarum.

Injeksi
 Tingkat penyerapan (penyerapan) anestesi lokal setelah pemberian parenteral
(subkutan, intramuskular, atau IV) terkait dengan vaskularisasi tempat suntikan dan
vasoaktivitas obat. Pemberian anestesi lokal secara IV memberikan peningkatan kadar
darah yang paling cepat dan digunakan secara klinis dalam pengelolaan utama disritmia
ventrikel. Pemberian IV yang cepat dapat menyebabkan kadar anestesi lokal yang tinggi
dalam darah, yang dapat menyebabkan reaksi merugikan yang serius. Manfaat yang
diperoleh dari pemberian obat IV harus selalu dipertimbangkan secara hati-hati
terhadap setiap risiko yang terkait dengan pemberian IV. Hanya jika manfaatnya jelas
lebih besar daripada risikonya, obat harus diberikan, seperti halnya dengan disritmia
ventrikel prefatal seperti kontraksi ventrikel prematur.

Distribusi

Setelah diserap ke dalam darah, anestesi lokal didistribusikan ke seluruh tubuh ke

semua jaringan (Gbr. 2.2). Organ dengan perfusi tinggi (dan area), seperti otak, kepala,
hati, ginjal, paru-paru, dan limpa, pada awalnya akan memiliki tingkat anestesi darah
yang lebih tinggi daripada organ yang kurang perfusi. Otot rangka, meskipun tidak
memiliki perfusi yang tinggi seperti area ini, mengandung persentase terbesar dari
anestesi lokal dari setiap jaringan atau organ dalam tubuh karena merupakan massa
terbesar dari jaringan dalam tubuh (Tabel 2.3).

Konsentrasi plasma anestesi lokal pada organ target tertentu memiliki pengaruh
yang signifikan terhadap potensi toksisitas obat. Kadar anestesi lokal dalam darah
dipengaruhi oleh:

1. tingkat di mana obat diserap ke dalam CVS

2. kecepatan distribusi obat dari kompartemen vaskular ke jaringan (lebih cepat

pada pasien yang sehat dibandingkan pada pasien yang secara medis terganggu
[misalnya, gagal jantung kongestif], sehingga menyebabkan kadar darah yang lebih
rendah pada pasien yang lebih sehat)

3. eliminasi obat melalui metabolisme atau ekskresi

jalan setapak

Dua faktor terakhir berfungsi untuk menurunkan tingkat anestesi lokal dalam
darah. Tingkat di mana anestesi lokal dikeluarkan dari darah digambarkan sebagai waktu
paruh eliminasi. Secara sederhana, waktu paruh eliminasi adalah waktu yang diperlukan
untuk penurunan kadar darah 50% (satu waktu paruh setara dengan pengurangan 50%;
dua waktu paruh setara dengan pengurangan 75%; tiga waktu paruh setara hingga
pengurangan 87,5%; empat waktu paruh setara dengan pengurangan 94%; lima waktu
paruh setara dengan pengurangan 97%; enam waktu paruh setara dengan pengurangan
98,5%) (Tabel 2.4).

Semua anestesi lokal dengan mudah melewati sawar darah-otak. Mereka juga
dengan mudah melewati plasenta dan memasuki sistem peredaran darah janin yang
sedang berkembang.

Metabolisme (Biotransformasi, Detoksifikasi)

Perbedaan yang signifikan antara dua kelompok utama anestesi lokal, ester dan
amida, adalah cara tubuh secara biologis mengubah obat aktif menjadi obat yang tidak
aktif secara farmakologis. Metabolisme (juga dikenal sebagai biotransformasi atau
detoksifikasi) anestesi lokal penting karena toksisitas keseluruhan obat tergantung pada
keseimbangan antara tingkat penyerapan ke dalam aliran darah di tempat suntikan dan
tingkat penghapusan dari darah melalui proses penyerapan dan metabolisme jaringan.

Anestesi Lokal Ester

Anestesi lokal ester dihidrolisis dalam plasma oleh enzim pseudokolinesterase. 11

Tingkat di mana hidrolisis ester yang berbeda terjadi sangat bervariasi. Tingkat hidrolisis
berdampak pada potensi toksisitas anestesi lokal. Kloroprokain, yang paling cepat
terhidrolisis, adalah yang paling tidak beracun, sedangkan tetrakain, yang dihidrolisis 16
kali lebih lambat daripada kloroprokain, memiliki potensi toksisitas terbesar. Prokain
mengalami hidrolisis menjadi asam p-aminobenzoat (PABA), yang diekskresikan tidak
berubah dalam urin, dan menjadi dietilamina alkohol, yang mengalami biotransformasi
lebih lanjut sebelum diekskresikan (Gbr. 2.3).

Reaksi alergi yang terjadi (jarang) sebagai respons terhadap pemberian anestesi
lokal ester biasanya tidak terkait dengan senyawa induk (misalnya, prokain) melainkan
dengan PABA, yang merupakan produk metabolisme utama dari banyak anestesi lokal
ester. Suksinilkolin adalah relaksan otot kerja pendek yang biasa digunakan selama fase
induksi anestesi umum. Ini menghasilkan henti napas (apnea) untuk jangka waktu
sekitar 2 sampai 3 menit. Kemudian sebagai plasma pseudocholinesterase
menghidrolisis suksinilkolin, tingkat darah turun, dan respirasi spontan dilanjutkan.
Orang dengan pseudokolinesterase atipikal tidak dapat menghidrolisis suksinilkolin pada
tingkat normal, sehingga durasi apnea menjadi lebih lama. Pseudocholinesterase atipikal
adalah sifat turun-temurun. Setiap riwayat keluarga tentang efek samping selama
anestesi umum harus dievaluasi dengan cermat oleh dokter sebelum perawatan gigi
dimulai. Sebuah riwayat dikonfirmasi atau diduga kuat, pada pasien atau keluarga
biologis, pseudocholinesterase atipikal merupakan kontraindikasi relatif untuk
administrasi anestesi lokal tipe ester.

Ada kontraindikasi absolut dan relatif terhadap pemberian obat. Kontraindikasi

absolut menyiratkan bahwa dalam keadaan apa pun obat tersebut tidak boleh diberikan
kepada pasien karena kemungkinan reaksi yang berpotensi toksik atau mematikan
meningkat, sedangkan kontraindikasi relatif berarti bahwa obat tersebut dapat diberikan
kepada pasien setelah menimbang dengan hati-hati. risiko yang terkait dengan
penggunaan obat versus potensi manfaat yang akan diperoleh, dan jika obat alternatif
yang dapat diterima tidak tersedia. Namun, dosis efektif klinis terkecil harus selalu
digunakan karena kemungkinan reaksi yang merugikan terhadap obat ini meningkat
pada pasien.

Anestesi Lokal Amida

Biotransformasi anestesi lokal amida lebih kompleks daripada anestesi lokal ester.
Tempat utama biotransformasi anestesi lokal amida adalah hati. Hampir seluruh proses
metabolisme terjadi di hati untuk lidokain, mepivakain, etidokain, dan bupivakain.
Prilocaine mengalami metabolisme primer di hati, dengan beberapa juga mungkin
terjadi di paru-paru. 13,14 Articaine, molekul hibrida yang mengandung komponen ester
dan amida, mengalami metabolisme di darah (terutama) dan hati. 15,16

Tingkat biotransformasi lidokain, mepivakain, etidokain, dan bupivakain serupa.

Oleh karena itu fungsi hati dan perfusi hati secara signifikan mempengaruhi laju
biotransformasi dari anestesi lokal amida. Sekitar 70% dari dosis lidokain yang
disuntikkan mengalami biotransformasi pada pasien dengan fungsi hati yang normal. 5
Pasien dengan aliran darah hepatik yang lebih rendah dari biasanya (hipotensi, gagal
jantung kongestif) atau fungsi hati yang buruk (sirosis) tidak dapat melakukan
biotransformasi anestesi lokal amida pada kecepatan normal. Biotransformasi yang lebih
lambat dari normal ini menghasilkan tingkat anestesi yang lebih tinggi dalam darah dan
peningkatan risiko toksisitas. Disfungsi hati yang signifikan (Sistem klasifikasi status fisik
American Society of Anesthesiologists [ASA] kelas 4 atau 5) atau gagal jantung (ASA
kelas 4 atau 5) merupakan kontraindikasi relatif terhadap pemberian obat anestesi lokal
amida (Tabel 2.6). Articaine memiliki waktu paruh yang lebih pendek daripada amida
lain (27 menit vs. 90 menit) karena sebagian besar biotransformasinya terjadi dalam
darah oleh enzim plasma cholinesterase.

Produk biotransformasi dari anestesi lokal tertentu dapat memiliki aktivitas klinis
yang signifikan jika dibiarkan terakumulasi dalam darah. Hal ini dapat dilihat pada gagal
ginjal atau jantung dan selama periode pemberian obat yang berkepanjangan. Contoh
klinisnya adalah produksi methemoglobinemia pada pasien yang menerima prilokain
dosis besar. 20,21 Prilocaine, senyawa induk, tidak menghasilkan methemoglobinemia,
tetapi orthotoluidine, metabolit utama prilocaine, menginduksi pembentukan
methemoglobin, yang bertanggung jawab untuk methemoglobinemia. Ketika kadar
methemoglobin darah meningkat, tanda dan gejala klinis diamati. Methemoglobinemia
dibahas lebih lengkap dalam Bab 10. Contoh lain dari metabolit aktif secara farmakologis
adalah efek sedatif yang kadang-kadang diamati setelah pemberian lidokain. Lidokain
tidak menghasilkan sedasi; namun, dua metabolit—monoethylglycinexylidide dan
glycinexylidide—dianggap bertanggung jawab atas tindakan klinis ini.
 Pengeluaran

Ginjal adalah organ ekskresi utama untuk anestesi lokal dan metabolitnya.
Sebagian dari dosis anestesi lokal yang diberikan diekskresikan tidak berubah dalam
urin. Proporsi ini bervariasi menurut obat. Ester hanya muncul dalam konsentrasi yang
sangat kecil sebagai senyawa induk dalam urin karena dihidrolisis hampir sempurna
dalam plasma. Prokain muncul dalam urin sebagai PABA (90%) dengan 2% tidak
berubah. Sepuluh persen dosis kokain ditemukan dalam urin tidak berubah. Amida
biasanya terdapat dalam urin sebagai senyawa induk dalam persentase yang lebih besar
daripada ester, terutama karena proses biotransformasinya yang lebih kompleks.
Meskipun persentase obat induk yang ditemukan dalam urin berbeda dari penelitian ke
penelitian, kurang dari 3% lidokain, 1% mepivacaine, dan 1% etidocaine ditemukan tidak
berubah dalam urin. Pasien dengan gangguan ginjal yang signifikan mungkin tidak dapat
mengeliminasi senyawa anestesi lokal induk atau metabolit utamanya dari darah, yang
mengakibatkan sedikit peningkatan kadar dalam darah dan oleh karena itu
meningkatkan potensi toksisitas. Ini dapat terjadi dengan ester atau amida, dan sangat
mungkin terjadi pada kokain. Jadi penyakit ginjal yang signifikan (ASA kelas 4 atau 5)
merupakan kontraindikasi relatif terhadap pemberian anestesi lokal. Ini termasuk pasien
yang menjalani dialisis ginjal dan mereka yang menderita glomerulonefritis kronis atau
pielonefritis.

Tindakan Sistemik dari Anestesi Lokal

Anestesi lokal adalah bahan kimia yang secara reversibel memblokir potensial aksi
di semua membran yang dapat dieksitasi. Oleh karena itu, sistem saraf pusat (SSP) dan
CVS sangat rentan terhadap tindakan mereka. Sebagian besar tindakan sistemik anestesi
lokal terkait dengan darah atau kadar plasma dalam organ target (SSP, CVS). Semakin
tinggi tingkat darah, semakin besar akan menjadi tindakan klinis. Centbucridine (turunan
quinoline) telah terbukti lima hingga delapan kali lebih poten sebagai anestesi lokal
dibandingkan lidokain, dengan onset kerja yang sama cepatnya dan durasi yang setara.
23,24 Yang berpotensi sangat penting adalah temuan bahwa itu tidak mempengaruhi
SSP atau CVS, kecuali dalam dosis yang sangat tinggi. Ini telah digunakan baik dengan
injeksi dan aplikasi topikal dalam bedah mata tetapi belum, dalam kedokteran gigi. 25,26

Anestesi lokal diserap dari tempat pemberiannya ke dalam sistem peredaran

darah, yang secara efektif mengencerkannya dan membawanya ke semua sel tubuh.
Kadar anestesi lokal yang dihasilkan dalam darah tergantung pada kecepatan
ambilannya dari tempat pemberian ke dalam sistem peredaran darah (meningkatkan
kadar dalam darah), dan pada kecepatan distribusi dalam jaringan dan iotransformasi (di
hati), proses yang menghilangkan obat dari darah (menurunkan kadar darah) (lihat
Gambar 2.2).

Sistem syaraf pusat

 Anestesi lokal mudah melewati sawar darah-otak. Tindakan farmakologis mereka
pada SSP adalah salah satu depresi. Pada kadar darah rendah (terapeutik, tidak
beracun), tidak ada efek SSP yang signifikan secara klinis yang dicatat. Pada tingkat yang
lebih tinggi (toksik, overdosis) manifestasi klinis utama adalah kejang tonik-klonik umum.
Di antara kedua ekstrem ini terdapat spektrum tanda dan gejala klinis lainnya (lihat
Kotak 2.2).

Penting untuk dicatat bahwa masing-masing pasien dapat merespon lebih positif
atau lebih negatif terhadap dosis atau kadar obat dalam darah yang dianggap "normal"
(misalnya, dalam kisaran yang dapat diterima). Reaksi-reaksi ini didasarkan pada di mana
individu itu terletak pada kurva distribusi normal—biasa disebut kurva berbentuk
lonceng (Gbr. 4.1). (Kurva distribusi normal dijelaskan lebih lengkap di Bab 4.) Namun,
sekitar 15% orang adalah "hiperresponden" terhadap dosis "rata-rata" obat yang
diberikan. Di dalam 15% ini ada kurva distribusi normal, jadi 15% lagi dari orang-orang
ini akan dianggap sebagai “penanggap yang berlebihan.” Dalam individu seperti itu,
"rata-rata" atau "normal" dosis suatu obat dapat mengakibatkan manifestasi tanda dan
gejala toksisitas yang signifikan (overdosis).

Sifat Antikonvulsan

Reaksi overdosis "klasik" terhadap anestesi lokal adalah kejang tonik-klonik

umum. Beberapa anestesi lokal (misalnya, prokain, lidokain, mepivakain, prilokain, dan
bahkan kokain) telah menunjukkan sifat antikonvulsan. Ini terjadi pada tingkat darah
jauh di bawah di mana obat yang sama menghasilkan aktivitas kejang. Nilai untuk tingkat
darah antikonvulsif lidokain ditunjukkan pada Tabel 2.7. 2

Prokain, mepivakain, dan lidokain telah digunakan secara intravena untuk

menghentikan atau mengurangi durasi kejang grand mal dan petit mal. Dari anestesi
lokal yang diuji, lidokain tampaknya menjadi antikonvulsan yang paling menjanjikan
karena menunjukkan rentang terapeutik terluas: margin tiga kali lipat antara dosis
pelindung kejang dan dosis pemicu kejang. Kadar lidokain antikonvulsan dalam darah
(sekitar 0,5 sampai 4 g/mL) sangat dekat dengan kisaran kardioterapinya (lihat nanti).
Telah terbukti efektif dalam menghentikan sementara aktivitas kejang pada sebagian
besar pasien epilepsi manusia. Itu sangat efektif dalam menghentikan status epileptikus
pada dosis terapi 2 sampai 3 mg/kg bila diberikan secara intravena pada kecepatan 40
sampai 50 mg/menit. Pada tahun 1965 Bernhard dan Bohm 27 meninjau penggunaan
antikonvulsan anestesi lokal secara mendalam. Penggunaan anestesi lokal ini pada
dasarnya tidak aktif sejak saat itu karena antikonvulsan yang lebih efektif telah
diperkenalkan ke dalam praktik klinis.

Mekanisme Sifat Antikonvulsan Anestesi Lokal

Pasien epilepsi memiliki neuron kortikal hyperexcitable di sebuah situs di dalam

otak di mana episode kejang berasal (disebut fokus epilepsi). Anestesi lokal, berdasarkan
aksi depresannya pada SSP, meningkatkan ambang kejang dengan menurunkan
eksitabilitas neuron ini, sehingga mencegah atau menghentikan kejang.

Tanda dan Gejala Prakonvulsif

Dengan peningkatan lebih lanjut dalam tingkat darah anestesi lokal di atas tingkat
terapeutik, reaksi yang merugikan dapat diamati. Karena SSP jauh lebih rentan daripada
sistem lain terhadap tindakan anestesi lokal, tidak mengherankan bahwa tanda-tanda
klinis awal dan gejala overdosis (toksisitas) berasal dari SSP. Dengan lidokain, fase kedua
ini diamati pada tingkat antara 4,5 dan 7 g/mL pada rata-rata pasien sehat yang normal.
2 Tanda dan gejala klinis awal toksisitas SSP biasanya bersifat rangsang (lihat Kotak 2.2).

Lidokain dan prokain agak berbeda dari anestesi lokal lainnya dalam
perkembangan tanda dan gejala yang biasa yang baru saja dicatat mungkin tidak
terlihat. Lidokain dan prokain sering menghasilkan sedasi ringan awal atau kantuk (lebih
sering terjadi pada lidokain). 34 Karena potensi ini, “anggota awak udara/SOD (tugas
operasional khusus) tidak dapat terbang setidaknya selama 8 jam setelah menerima
agen anestesi lokal atau regional.” 35

Sedasi dapat berkembang menggantikan tanda-tanda rangsang. Jika eksitasi atau

sedasi diamati selama 5 sampai 10 menit pertama setelah pemberian anestesi lokal
intraoral, itu harus menjadi peringatan bagi dokter tentang peningkatan kadar anestesi
lokal dan kemungkinan (jika kadar darah terus meningkat) reaksi yang lebih serius,
termasuk episode kejang umum.

Pada pasien yang menerima lidokain dengan dosis 1,0 mg/kg, kurang dari 10%
mengalami sakit kepala ringan (rata-rata kadar lidokain vena dalam darah adalah 4,5
g/mL). Meningkatkan dosis menjadi 1,5 mg/kg menghasilkan tingkat darah vena rata-
rata 5,4 g/mL. Delapan puluh persen individu mengalami sakit kepala ringan yang tidak
nyaman, sering disertai dengan bicara tidak jelas. Lie dkk. 37 mengevaluasi 212 pasien
yang menerima lidokain intravena untuk pencegahan fibrilasi ventrikel. Pasien
menerima bolus 100 mg lidokain intravena sebagai dosis awal, ditambah infus lidokain 3
mg/menit selama 48 jam berikutnya. Toksisitas minor (mengantuk paling umum) terjadi
pada 15% pasien. Tingkat darah 4,0 g/mL tampaknya menjadi "garis pemisah" pada
pasien ini karena pasien bebas gejala memiliki kadar lidokain rata-rata dalam darah 3,5
g/mL sedangkan pada pasien bergejala, tingkat darah rata-rata adalah 4,2 g/mL.