Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Neuroterapi (2021) 18:2337–2350 https://

doi.org/10.1007/s13311-021-01153-z

TINJAUAN

Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta

Gigi J. Ebenezer1· David M. Scollard2

Diterima: 29 Oktober 2021 /Diterbitkan online: 19 November 2021 ©

Masyarakat Amerika untuk NeuroTherapeutics Eksperimental, Inc. 2021

Abstrak
Neuropati dan kecacatan terkait adalah konsekuensi medis utama kusta, yang tetap menjadi perhatian medis global. Meskipun
kemajuan besar dalam memahami mekanismeM. lepraemasuk ke saraf perifer, sebagian besar aspek patogenesis neuropati kusta
masih kurang dipahami. Kehilangan sensorik merupakan ciri khas kusta, tetapi nyeri neuropatik kadang-kadang diamati. Terapi
anti-mikroba yang efektif tersedia, tetapi neuropati tetap menjadi masalah terutama jika diagnosis dan pengobatan tertunda. Saat
ini ada minat yang kuat dalam profilaksis pasca pajanan dengan rifampisin dosis tunggal di daerah endemik, serta dengan rejimen
profilaksis yang ditingkatkan dalam beberapa situasi. Beberapa derajat keterlibatan saraf terlihat pada semua kasus dan neuritis
dapat terjadi tanpa adanya reaksi kusta, tetapi neuritis akut biasanya menyertai reaksi kusta Tipe 1 dan Tipe 2 dan mungkin sulit
untuk ditangani. Berbagai metode baru dan mapan untuk diagnosis dini dan penilaian neuropati kusta ditinjau. Kortikosteroid
menawarkan pengobatan utama untuk neuritis dan neuropati subklinis pada kusta, tetapi keberhasilannya terbatas jika terdapat
gangguan fungsi saraf pada saat diagnosis. Kandidat vaksin telah menunjukkan manfaat nyata dalam mencegah cedera saraf pada
model armadillo. Pengembangan terapi baru untuk neuropati kusta sangat dibutuhkan.

Kata kunciKusta · Neuritis ·M. leprae· Sel Schwann · Rifampisin · Armadillos

pengantar fitur bakteriologis, histologis, dan imunologis.

Kusta (penyakit Hansen) tetap menjadi penyebab infeksi umum
dari neuropati. Organisme penyebab adalahMycobacterium
leprae(M. leprae) dan yang lebih baru diidentifikasi
M.lepromatosis[1], sekarang dianggap sebagaiM. leprae kompleks.
M. lepraedanM.lepromatosisadalah satu-satunya spesies
mikobakteri yang diketahui tidak dapat dibudidayakan secara in
vitro. Mereka adalah patogen intraseluler obligat yang lebih
menyukai suhu rendah (33-34 °C). Pertumbuhan alas kaki tikus
menunjukkan waktu pembagian sekitar 13 hari [2]. Meskipun
menunjukkan perbedaan genomik, mereka menyebabkan gejala
yang sama, menunjukkan spektrum klinis dan patologis yang sama,
dan merespon obat anti-mikroba yang sama.
Kusta menghasilkan spektrum penyakit yang Ridley dan
Jopling diklasifikasikan menjadi lima jenis berdasarkan klinis,
* Gigi J. Ebenezer
gebenezer@jhmi.edu
1
Laboratorium Neurologi/Saraf Kulit, Universitas Johns
Hopkins, The John G Rangos Bldg, ruangan: 440, 855 North
Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, AS
2 dan kelainan bentuk) pada saat presentasi awal mereka [7,8
Program Penyakit Hansen Nasional, Baton Rouge,
LA 70816, AS
M. lepraememiliki predileksi pada saraf perifer dan
kulit, dan saraf perifer terlibat di seluruh spektrum
penyakit.3,4] (Gbr.1). Klasifikasi WHO mendefinisikan
hanya dua jenis berdasarkan jumlah lesi:
paucibacillary (PB) dan multibacillary (MB).5].
Neuritis kusta sangat berbeda berdasarkan jenis
peradangan seluler saraf dan jenis kusta. Pada kusta
tuberkuloid, saraf ulnaris dan peroneal umum biasanya
terpengaruh. Pada kusta lepromatosa, beban bakteri yang
berat menghasilkan keterlibatan saraf perifer yang lebih
difus dan sering muncul dengan polineuropati simetris.
Saraf wajah dan trigeminal mungkin juga terlibat. Saraf
yang lebih besar mengalami degenerasi pada tahap yang
lebih lanjut, dan manifestasi motorik terjadi selama tahap
akhir penyakit.
Manifestasi neurologis pertama sering berupa hilangnya
sensorik atau parestesia pada satu atau lebih bercak kulit.6
]. Pasien biasanya diperiksa oleh dokter kulit umum, dan
seringkali terjadi keterlambatan diagnosis atau kesalahan
diagnosis neuropati kusta. Sebagian besar pasien kusta
memiliki kecacatan tingkat 2 kronis (gangguan yang terlihat
]. Selain saraf perifer di

Jil.:(0123456789)
2338
kulit, saraf kornea diketahui mengalami manik-manik dan
penebalan karena kumpulan sel basiler dan inflamasi di
dalam dan sekitar saraf stroma di mata lepromatosa
merusak sensasi kornea, mempromosikan ulserasi kornea
dan kebutaan berikutnya [9-11].
Entri saraf
Kemungkinan rute masukM. lepraeke saraf perifer adalah
akses langsung ke saraf kulit terminal dan rute hidung
dengan penyebaran vaskular. Studi otopsi telah
menunjukkan bahwaM. lepraemengikat sel Remak Schwann
yang terbuka di dermis papiler dan naik langsung dari saraf
kulit ke batang saraf yang membawa batang serabut saraf
sensorik dan motorik campuran. Ada kemungkinan bahwa
epidermis terkena abrasi berulang di tempat yang tidak
terlindungi terutama tungkai distal [6,12]. Bakteremia telah
didokumentasikan pada kusta lepromatous dan borderline
lepromatous [13,14], mungkin melalui lubang hidung, dan
adanyaM. lepraedalam sel endotel telah didokumentasikan
dengan baik [15]. Studi telah menunjukkan adanya koleksi
fokus dariM. lepraedalam pembuluh darah epineural dan
masuk ke pembuluh darah intraneural pada armadillo yang
terinfeksi secara eksperimental. Di dalam endoneurium
saraf, basil ditelan oleh makrofag yang menetap, atau
mereka dapat berikatan dengan lamina basal sel Schwann,
yang kemudian menelan mereka dan memulai episode
inflamasi seluler.16,17].
Neuritis Kusta Tempat Jaringan dan Suhu
Faktor lokal memainkan peran utama dalam melokalisasi
lesi. Brand mengamati bahwa perubahan saraf patologis
terkonsentrasi pada saraf tertentu dan terjadi lebih sering
di daerah di mana saraf perifer melintasi sendi, melewati
terowongan fibro-osseous yang keras.18]. Kusta biasanya
melibatkan saraf yang terletak di permukaan seperti saraf
wajah, aurikularis mayor, ulnaris, median, radial, peroneal,
dan tibialis posterior. Lokasi subkutan superfisial saraf ini
dengan suhu jaringan yang relatif lebih dingin lebih disukai
M. lepraeproliferasi [19,20].
Patogenesis Neuritis Kusta
M.lepramemiliki afinitas unik untuk sel Schwann, dan sel
Schwann berfungsi sebagai habitat penting untukM. leprae
di tengah peristiwa seluler yang mengatur cedera saraf.
Kemajuan penting yang dibuat dalam pemahaman tentang
patogenesis neuropati kusta adalah identifikasi protein sel
Schwann inang yang mengikatM leprae. Telah ditunjukkan
bahwa organisme mengikat domain G dari rantai laminin
alfa-2 yang diekspresikan pada permukaan unit akson sel
Schwann melalui reseptor padaM
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
leprayang telah terbukti menjadi protein seperti histon 21 kDa.
Protein ini, LBP21, dikodekan oleh gen ML1683, adalah antigen
utama yang terpapar pada permukaanM. lepraedan mungkin
berfungsi sebagai adhesin untuk interaksinya dengan saraf
perifer. Demikian pula, trisakarida terminal glikolipid fenolik 1
(PGL-1) yang merupakan permukaan yang terpaparM. leprae
antigen spesifik mengikat laminin-2, menunjukkan bahwa
PGL-1 juga berperan dalam penetrasiM. lepraemenjadi sel
Schwann [21-24].
Mekanisme yang Terlibat dalam
Kerusakan Saraf Perifer
1. Langsung:M. lepraelangsung melukai serabut saraf. Sel Remak
Schwann yang tidak bermielin sangat rentan terhadapM.
lepraekolonisasi dan multiplikasi (Gbr.2). Beberapa molekul
berbeda pada sel Schwann mengikatM. lepraedan
memudahkan pencernaan. Makrofag residen intraneural juga
menelanM. lepraedan tinggal di lingkungan intracytoplasmic
ini tanpa menimbulkan respon inflamasi (misalnya, kusta
lepromatosa). Berdasarkan kekebalan bawaan dan didapat,
perkembangan bertahap neuritis terjadi: dirangsang oleh
M. leprae, peradangan yang dimediasi imun yang dipicu
oleh sel T/sel Schwann dan interaksi makrofag, produksi
beberapa protein, beragam sitokin dan kemokin yang
menghasilkan pembentukan makrofag dan granuloma
epiteloid, yang akhirnya mengganggu dan menginduksi
degenerasi aksonal dan demielinasi (misalnya, tuberkuloid
kusta).
2. Tidak langsung: Jenis cedera saraf "pengamat".
Karena masuknya besar sel dan edema selama
respon imun terhadapM. lepraedalam reaksi
pembalikan tipe 1 [25-30].
Rujuk untuk membaca lebih lanjut tentang patogenesis kerusakan
saraf pada kusta dihttps://internationaltextbookofleprosy.org.
Presentasi klinis
Neuritis Terkait dengan Penyakit
Saraf perifer terinfeksi denganM. lepraesangat awal perjalanan
penyakit, bahkan mungkin sebelum respon imun seluler (CMI)
telah berkembang. Dalam tindak lanjut dari kohort prospektif
dari 2.664 kasus kusta baru, 67% pasien multibasiler (MB) dan
91% pasien paucibacillary (PB) mengalami gangguan fungsi
saraf (NFI) selama tahun pertama pendaftaran terapi.31].
Karena lesi inflamasi intraneural pada kusta bersifat multifokal
dan tidak merata, neuropati perifer kusta diklasifikasikan
sebagai “mononeuritis multipleks”. Mononeuritis
mempengaruhi satu
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
saraf tanpa lesi kulit diklasifikasikan sebagai "kusta neuritik murni" [
32-36]. Neuritis yang dipicu oleh respon inflamasi intraneural,
edema, dan pembentukan granuloma secara klinis menghasilkan
nyeri saraf tingkat rendah kronis.
Sebuah studi cross-sectional profil mendalam yang dilakukan pada
86 pasien kusta (dengan dan tanpa rasa sakit) dengan menggunakan
serangkaian tindakan fenotipe yang ekstensif telah menunjukkan bahwa
pasien kusta menunjukkan profil kehilangan sensorik terhadap
rangsangan termal dan taktil yang dikombinasikan tetapi
mempertahankan getaran dan sensasi tekanan dalam. . Tingkat
gangguan sensasi termal yang tinggi ditemukan pada neuropati
subklinis, suatu parameter yang dapat diterapkan secara klinis untuk
meningkatkan identifikasi neuropati kusta pada tahap awal [37].
Neuritis Akut
Neuritis akut pada kusta terutama terjadi pada MB dan
kusta borderline, umumnya terkait dengan reaksi tipe 1 dan
tipe 2. Perubahan respons imunologis terhadap bakteri
dapat memicu reaksi tipe 1 dan dapat terjadi sebelum
memulai, selama, atau setelah selesainya MDT.
Peningkatan reaktivitas sel T terhadap antigen mikobakteri
dikaitkan dengan infiltrasi interferon gamma (IFNγ) dan
TNF-α yang mensekresi limfosit CD-4-positif ke dalam kulit
dan saraf, mengakibatkan edema dan peradangan yang
menyakitkan serta peningkatan sitokin serum. konsentrasi [
38-40]. Onset neuritis akut sering dimulai dengan nyeri
saraf spontan, parestesia, dan nyeri tekan saraf. Gejala-
gejala ini diikuti oleh gangguan fungsi saraf dengan
kehilangan sensorik-motorik.
Kelumpuhan Saraf Senyap
Kelumpuhan saraf diam (SNP) ditandai dengan defisit
neurologis tanpa manifestasi kulit atau nyeri saraf, dan
pasien tidak melaporkan gejala klinis. Studi telah
melaporkan bahwa ketika fungsi batang saraf perifer utama
yang diketahui terkena kusta dinilai menggunakan filamen
nilon untuk menguji ambang sentuhan dan tes otot
sukarela manual untuk mengukur kekuatan otot, sebanyak
7% dari pasien yang baru datang memiliki kelumpuhan
saraf diam pada pemeriksaan awal mereka, dan 75% dari
semua episode kelumpuhan saraf diam terjadi selama
tahun pertama MDT [41,42].
Neuropati Subklinis
Pasien dengan lesi kulit kusta tetapi tanpa bukti klinis
gangguan mekanosensorik dan/atau motorik di area tangan
yang dipersarafi oleh satu atau lebih saraf, tetapi memiliki
pemeriksaan konduksi saraf yang abnormal, dikategorikan
sebagai “neuropati subklinis.” Untuk mendeteksi dini gangguan
saraf, seratus delapan puluh delapan multibasiler
2339
(MB) pasien kusta dari kohort 303 diikuti selama 2 tahun,
neuropati subklinis ditemukan luas (20-50%), dan itu
tidak terbukti ketika hanya pengujian monofilamen
Semmes-Weinstein (MFT) dan pengujian otot sukarela
( VMT) digunakan [42,43]. Pembahasan rinci tentang
penilaian fungsi saraf pada kusta tersedia dalam
pedoman terbaru yang diterbitkan oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO 2020) [44].
Nyeri neuropatik
Nyeri jarang dikenali sebagai gejala pada kusta, karena kusta
diketahui menyebabkan hilangnya sensasi, kecacatan, dan
cacat. Nyeri neuropatik pada kusta tidak diselidiki secara rutin
dalam studi berbasis populasi; namun, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa nyeri neuropatik dapat berkembang
beberapa tahun setelah selesainya kemoterapi kusta [45] dan
prevalensi nyeri berkisar 11-66%, mungkin karena perbedaan
dalam desain penelitian dan pengaturan klinis [45-47].
Sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa nyeri neuropatik pada
kusta sama heterogennya dengan nyeri neuropatik dari etiologi lainnya. Nyeri
neuropatik pada kusta dapat merespon obat-obatan yang biasanya digunakan
untuk mengontrol nyeri yang berasal dari neuropati pada umumnya.
Amitriptyline mungkin merupakan kandidat potensial untuk diuji dalam uji
klinis obat yang ditujukan untuk mengendalikan nyeri neuropatik pada kusta [
46].
Pengobatan Neuritis Kusta
Kehadiran mikroskopisM. lepraedalam saraf telah
ditunjukkan pada semua jenis kusta. Jadi, tatalaksana
neuritis kusta adalah pengobatan kusta dengan MDT,
pengobatan reaksi tipe 1 dan tipe 2, pengobatan anti
inflamasi, operasi rekonstruktif, fisioterapi, dan istirahat.
Nyeri neuropatik dapat diobati dengan gabapentin atau
amitriptyline.
Perawatan Antibakteri
Padahal organisme penyebab kustaM. lepraeditunjukkan pada
tahun 1873 oleh Armauer Hansen, pengobatan medis pertama
untuk kusta adalah promin, natrium glukosulfon yang
diperkenalkan setelah setengah abad, pada tahun 1943. Beberapa
tahun kemudian, monoterapi dapson oral jangka panjang yang
lebih efektif melawan kusta mulai berlaku [48]. Karena resistensi
terhadap antibiotik ini diamati selama beberapa dekade, obat-
obatan baru kemudian diidentifikasi dan rejimen kombinasi yang
direkomendasikan oleh WHO [49-51]. Terapi multidrug (MDT) yang
direkomendasikan pada tahun 1982 oleh World Health
Organization (WHO) sebagai standar pengobatan kusta adalah
kombinasi dapson, rifampisin, dan klofazimin.5,52] (Meja1). Obat
antilepra memiliki beberapa target dalam basil kusta,
13
2340 GJ Ebenezer, DM Scollard

dan terapi kombinasi MDT adalah cara yang efektif untuk
menyembuhkan infeksi bakteri dan menurunkan risiko
berkembangnya resistensi obat. Khususnya, bagaimanapun,
matiM. lepraedibersihkan dari jaringan dengan sangat lambat,
dan oleh karena itu bangkai bakteri dapat tetap terlihat dalam
biopsi selama bertahun-tahun setelah mereka dibunuh.
Antigen dari organisme mati ini dapat terus menimbulkan
respon imunologi dan inflamasi.53,54].
Cara Kerja Terapi Multidrug
Klofazimin
Clofazimine adalah senyawa riminophenazine lipofilik dan
memiliki sifat antimikobakteri. Clofazimine bersifat bakterisida
lemah terhadapM. lepraepada model tikus tetapi telah berhasil
digunakan sebagai terapi kombinasi dalam MDT untuk kusta [
63,64]. Clofazimine juga memiliki efek anti-inflamasi yang
membuatnya sangat berharga dalam mencegah atau
mengurangi keparahan reaksi tipe 2 (ENL) pada pasien
multibasiler.

Dapson Durasi PerawatanKlasifikasi pasien untuk pengobatan dan durasi

Obat sulfon menargetkan dihydropteroate synthase (DHPS),
enzim kunci dalam jalur biosintesis folat yang dikodekan
oleh gen folP. Dapson bersifat bakteriostatik, kompetitif
menghambat asam para-aminobenzoat (PABA), substrat
penting untuk biosintesis folat. Dapson telah terbukti efektif
dalam menghambat multiplikasiM. leprae baik pada model
tikus percobaan maupun pada manusia [55-57].
Rifampisin
Rifampisin, turunan rifamycin, adalah komponen bakterisida kunci
dari MDT yang direkomendasikan WHO untuk pengobatan kusta [
58,59]. Target rifampisin pada bakteri adalah subunit dari RNA
polimerase yang bergantung pada DNA, dikodekan oleh gen rpoB.
Rifampisin mengganggu pengikatan subunit dengan DNA, yang
memisahkan produksi mRNA dan mengakibatkan kematian
organisme. Rifampisin telah terbukti sangat bakterisida pada tikus
dan manusia, dan studi eksperimental telah menunjukkan tidak ada
bakteri hidup yang terdeteksi setelah MDT [60,61], meskipun
kekambuhan infeksi (baik aktivasi ulang atau infeksi ulang) kadang-
kadang terjadi [62].
pengobatan dengan rejimen WHO telah berubah beberapa kali.
WHO awalnya merekomendasikan 24 bulan MDT untuk pasien MB,
dan durasi pengobatan yang direkomendasikan saat ini adalah 12
bulan, dan rejimen pengobatan diberikan pada Tabel1. Uji coba
terbaru dari Bangladesh dan Brasil menunjukkan tidak ada
kekambuhan dari pasien yang diobati dengan MDT yang
direkomendasikan WHO selama 6 atau 12 bulan atau dengan
rejimen MDT yang seragam. Tingkat penurunan BI serupa pada
kelompok yang diuji [65,66]. Dalam metaanalisis pada dua puluh
lima penelitian yang dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas
berbagai rejimen pengobatan, rejimen antibiotik WHO untuk kusta
ditemukan sebagai pengobatan paling efektif yang tersedia sejauh
ini [67].
Program Global Sentinel Surveillance untuk resistensi obat pada
kusta didirikan oleh WHO pada tahun 2009 untuk memantau
resistensi obat di antara pasien yang kambuh.http://aplikasi.
who.int/iris/handle/10665/205158. Meskipun prevalensi kusta
menurun, munculnya organisme yang resistan terhadap banyak
obat telah didokumentasikan selama beberapa dekade di banyak
pusat kusta khusus yang dilengkapi dengan laboratorium alas kaki
tikus. Mutasi yang terkait dengan resistensi obat telah diidentifikasi
untuk gen folP, rpoB, dan gyrA diM. leprae.

Tabel 1 Rekomendasi WHO untuk pengobatan multi-obat penyakit Hansen

WHO
Narkoba Pausibasiler Multibasiler

Dapson Dewasa 100 mg setiap hari 100 mg setiap hari

Anak (10–14 tahun) 50 mg 50 mg

Anak di bawah 10 tahun 25 mg 25 mg
Rifampisin Dewasa 600 mg sekali/bulan 600 mg sekali/bulan
Anak (10–14 tahun) 450 mg sekali/bulan 450 mg sekali/bulan
Anak di bawah 10 tahun 300 mg sekali/bulan 300 mg sekali/bulan
Klofazimin Dewasa - 50 mg setiap hari ditambah 300 mg sekali/bulan

Anak (10–14 tahun) - 50 mg setiap hari ditambah 150 mg sekali/bulan

Anak di bawah 10 tahun - 50 mg dua kali seminggu dan 100 mg sebulan sekali

Durasi (bulan) 6 dosis (6 lecet) yang dapat 12 dosis (12 lepuh) yang dapat diminum hingga 9 bulan
diambil sampai 9 bulan

Di AS, pasien PB diobati dengan rifampisin 600 mg dan dapson 100 mg setiap hari selama 12 bulan. Pasien MB diobati dengan rifampisin 600 mg,
klofazimin 50 mg setiap hari, dan dapson 100 mg selama 24 bulan

13
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
Sebagai pengujian PCR untukMycobacterium lepraeidentifikasi
telah ditetapkan dengan baik, pemantauan rutin untuk mutasi
ini harus dilaksanakan selama surveilans MDT dan setelah
selesainya MDT [68-76].
Rejimen Pengobatan Alternatif
Fluorokuinolon
Target fluoroquinolones adalah DNA girase, tetramer yang terdiri
dari dua subunit A (GyrA) dan dua subunit B (GyrB) dan diperlukan
untuk replikasi DNA bakteri. Di antara fluoroquinolones,
moksifloksasin telah terbukti menjadi agen bakterisida yang kuat
dan telah terbukti menghambatM. lepraeDNA girase pada
konsentrasi yang sama dengan yang diperlukan untuk
menghambat girase M. tuberculosis. Ofloxacin adalah
carboxyquinalone terfluorinasi, dan penelitian pada pasien kusta
lepromatosa telah menunjukkan aktivitas bakterisida membunuh
99,99% bakteri yang hidup tetapi tidak dapat diterima sebagai obat
tunggal karena efek samping pada manusia [77-79].
Makrolida
Klaritromisin adalah satu-satunya makrolida yang
menunjukkan aktivitas bakterisida yang signifikan terhadapM.
leprae, menghambat sintesis protein dengan mengikat subunit
50S dari ribosom mikobakteri, menargetkan 23S rRNA bakteri.
Klaritromisin pada perkiraan MIC 0,12 g/ml dalam percobaan
tikus ditemukan memiliki potensiM. lepraeaktivitas.
Klaritromisin juga telah terbukti bakterisida pada manusia, di
mana pemberian 500 mg klaritromisin setiap hari membunuh
99%M. lepraedalam 28 hari dan 99,9% dalam 56 hari [80-82].
Tetrasiklin
Tetrasiklin menghambat sintesis protein dan mengikat secara
reversibel ke subunit ribosom 30S, menghalangi pengikatan
aminoasiltRNA ke kompleks 16S rRNA-ribosom bakteri. Minocycline
adalah satu-satunya tetrasiklin yang efektif melawanM. leprae, dan
bersifat bakterisida. Sifat lipofiliknya mungkin meningkatkan
penetrasi dinding sel. Minocycline telah terbukti memiliki efek aditif
bila diberikan dengan klaritromisin baik dalam dosis tunggal atau
ganda. Minocycline juga menunjukkan aktivitas obat pendamping
yang baik bila dikombinasikan dengan obat lain, terutama dalam
kombinasi dengan kombinasi rifampisin+ofloksasin+minosiklin
(ROM), atau dengan fluorokuinolon lain, dalam kombinasi rifapentin
+moksifloksasin +minosiklin (PMM).83-86].
Untuk lebih meningkatkan kemanjuran pengobatan dan mengurangi
durasi pengobatan, beberapa obat telah menjalani uji coba penelitian dengan
rifampisin sebagai salah satu komponen untuk mencapai penyembuhan kusta
yang lebih baik. Namun, tidak ada uji coba khususnya
2341
menganalisis kemanjuran obat pada fungsi saraf untuk
mengelola neuropati.
Komite ahli WHO ke-7 (1997) merekomendasikan
penggunaan dosis tunggal rifampisin (600 mg) + ofloksasin
(400 mg) + minosiklin (100 mg) untuk lesi tunggal dan dua atau
tiga lesi PB. Kombinasi ROM menjalani uji coba kontrol double-
blind acak multisentrik. Tinjauan sistematis telah menilai 14
studi yang membandingkan ROM dengan MDT, dan kedua
kelompok memiliki penurunan BI yang serupa (3,5 menjadi 2,5)
setelah 24 bulan pengobatan, serta perbaikan klinis dan
histologis yang serupa [86-90]. Untuk alasan operasional, terapi
ROM telah ditarik dari pelaksanaan rutin sebagai terapi kusta
paucibacillary.
Kemoprofilaksis
Mungkin bidang penelitian yang paling aktif saat ini sehubungan
dengan pengobatan kusta adalah evaluasi kemoprofilaksis pasca
pajanan (PEP) dengan rifampisin dosis tunggal (SDR). Sebuah
cluster-acak, uji coba terkontrol plasebo di Bangladesh
mengevaluasi 21.711 kontak dari 1037 pasien yang menerima 150
mg rifampisin atau plasebo dan ditindaklanjuti selama 4 tahun [91].
Hasil mengungkapkan penurunan 57% secara keseluruhan dalam
kasus baru pada 2 tahun di antara penerima SDR-PEP vs plasebo,
tetapi tidak ada perbedaan pada 4 tahun. Manfaatnya paling besar
di antara tetangga dan kontak sosial tetapi minimal di antara
kontak rumah tangga. SDR-PEP dan pelacakan kontak telah
diterima dengan antusias oleh WHO (WHO;https://www. who.int/
docs/default-source/ntds/leprosy/global-consultationon-global-
leprosy-strategy-2021-2030/10-contact-trace-pepwho-guidance.pdf,
diakses 23–6-2021) dan oleh banyak program nasional [92], tetapi
beberapa ahli tetap sangat kritis [93].
Untuk mencoba mencapai perlindungan yang lebih baik di antara
kontak serumah, rejimen 3 dosis rifampisin dan moksifloksasin (PEP++)
yang ditingkatkan, telah direkomendasikan oleh kelompok studi [94].
Setelah European Medicines Agency mengeluarkan peringatan
mengenai penggunaan minocycline, rejimen PEP+ + dimodifikasi
menjadi rifampisin+klaritromisin (Wim van Brakel, komunikasi pribadi),
dan uji coba multi-pusat sedang berlangsung.
Pengobatan Anti-inflamasi
Meskipun MDT membunuh bakteri dan mengurangi beban
antigenik yang bertanggung jawab atas reaksi dan neuritis,
kortikosteroid memainkan peran paling penting sebagai terapi anti-
inflamasi untuk pengelolaan neuritis.
Kortikosteroid pada Kusta
Mekanisme aksi: Kortikosteroid memiliki aksi
antiinflamasi dan imunosupresif dan mengerahkan
aksinya melalui jalur genomik dan non-genomik klasik.
13
2342
[95,96]. Efek antiinflamasi dan imunosupresif yang kuat
dari glukokortikoid dimediasi terutama oleh reseptor
glukokortikoid sitosol. Reseptor ini adalah anggota
keluarga reseptor hormon steroid, superfamili faktor
transkripsi yang diinduksi ligan, dan memberikan efek
genomik yang dapat menghasilkan peningkatan
ekspresi antiinflamasi atau penurunan produksi protein
proinflamasi. Efek non-genomik dimediasi (sebagian)
oleh reseptor glukokortikoid yang sama, serta oleh
interaksi membran spesifik lainnya.97,98].
Steroid dalam Reaksi Kusta
Prednisolon umumnya dianggap sebagai obat penting untuk
meningkatkan gangguan fungsi saraf (NFI). Namun, dosis optimal
dan durasi pengobatan prednisolon belum ditetapkan. WHO
merekomendasikan rejimen lapangan standar terapi steroid 12
minggu untuk mengobati neuritis akut dan dimulai dengan 40 mg
prednisolon dan diturunkan selama 12 minggu ke depan. Rao et al.
membandingkan tiga rejimen steroid pada pasien kusta dengan
reaksi tipe 1 (T1R) dan menyimpulkan bahwa durasi terapi yang
diperpanjang (5 bulan) lebih efektif daripada durasi yang lebih
pendek (3 bulan) dan terapi dosis tinggi awal, karena TIR bertahan
selama berbulan-bulan [99]. Berbagai penelitian memberikan
dukungan lebih lanjut untuk penggunaan steroid jangka panjang
untuk pengobatan T1R.100-102].
Ketika dosis tinggi (60 mg) dibandingkan dengan dosis
rendah (40 mg) dalam pengelolaan T1R, kekambuhan tercatat
masing-masing adalah 16% dan 48,3%, dan kedua rejimen
efektif, tetapi sebagian besar kekambuhan reaksi terjadi dalam
periode 6 bulan setelah menyelesaikan rejimen dosis rendah [
103].
Steroid pada Neuritis Akut dan Kronis
Studi observasional pada neuropati kusta telah menunjukkan
bahwa prednisolon meningkatkan fungsi saraf.99,104,105]. Efek
steroid pada neuritis telah dianalisis dalam beberapa studi evaluasi
lapangan longitudinal besar dan telah menunjukkan tanggapan
yang bervariasi mungkin karena pengaturan penelitian yang
bervariasi, kriteria inklusi, dan rejimen pengobatan.
Dalam studi kohort retrospektif di Nepal, ketika seratus enam
puluh delapan pasien kusta diobati dengan salah satu dari empat
rejimen kortikosteroid yang berbeda untuk gangguan fungsi saraf,
fungsi saraf meningkat pada 30-84% (tergantung pada jenis saraf)
pasien. . Studi menyimpulkan bahwa perbaikan secara langsung
berkaitan dengan tingkat keparahan kerusakan saraf yang diamati
pada awal pengobatan [106].
Analisis di seluruh studi menunjukkan bahwa sebagian
besar pasien (33-75%) mengalami peningkatan fungsi saraf
spontan bahkan jika tidak diobati berdasarkan tingkat
keparahan NFI dan jenis saraf. Ini telah menjadi mayor
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
faktor perancu dalam menentukan durasi dan dosis untuk
pengobatan steroid. Pada Studi Evaluasi Lapangan MDT ALERT,
300 kasus multibasiler (MB) dan 294 paucibacillary (PB) diikuti
selama periode 10 tahun. Dua rejimen steroid digunakan,
keduanya dimulai dengan 40 mg prednisolon setiap hari dan
menurun secara teratur: untuk pasien multibasiler, pengobatan
dilanjutkan selama 24 minggu dan untuk pasien paucibacillary
selama 12 minggu saja. Pada pasien tanpa gangguan pada
awal penelitian, pengobatan dengan steroid menghasilkan
pemulihan penuh pada 88% saraf dengan neuropati akut tetapi
hanya 51% dari mereka dengan neuropati kronis atau
berulang. Waktu rata-rata untuk pemulihan penuh dari
neuropati akut adalah sekitar 6 bulan. Dari saraf dengan
neuropati akut yang tidak diobati dengan steroid, 42%
ditemukan telah pulih sepenuhnya.104].
Dalam uji coba multisenter, acak, double-blind
plasebokontrol yang dilakukan di Nepal dan Bangladesh, 92 MB
pasien dengan NFI yang tidak diobati antara durasi 6 dan 24
bulan diberi rejimen terapi kortikosteroid standar; pengobatan
prednisolon mulai dari 40 mg/hari, diturunkan 5 mg setiap 2
minggu, dan selesai setelah 16 minggu. Hasilnya menunjukkan
bahwa prednisolon tidak memberikan peningkatan fungsi saraf
tambahan dibandingkan dengan kelompok plasebo juga tidak
mencegah reaksi kusta lebih lanjut. Percobaan menyoroti
pemulihan spontan fungsi saraf tanpa pengobatan steroid dan
pentingnya untuk tidak mengobati NFI lama dengan
prednisolon [107].
Dalam uji coba terkontrol secara acak, efektivitas durasi
pengobatan steroid pada gangguan fungsi saraf diuji. Kelompok
tersebut menyimpulkan bahwa pemberian prednisolon selama 20
minggu sama efektifnya dengan pemberian selama 32 minggu
untuk meningkatkan dan memulihkan NFI klinis yang baru muncul
pada pasien kusta [108].
Penambahan prednisolon profilaksis dosis rendah dengan
pengobatan multiobat untuk kusta mengurangi kejadian reaksi
baru dan gangguan fungsi saraf dalam jangka pendek, tetapi
efeknya tidak berkelanjutan dalam jangka panjang.109].
Penggunaan kortikosteroid jangka panjang untuk
mengendalikan reaksi kusta dengan neuritis (lihat di bawah)
meningkatkan risiko morbiditas yang serius dari efek samping
obat ini [110]. Akibatnya, ada peningkatan minat dalam
penggunaan agen steroidsparing seperti metotreksat.111].
Agen Anti-inflamasi Lainnya
Selain prednisolon, tidak ada obat lain yang terbukti efektif
untuk NFI. Clofazimine dan thalidomide telah digunakan dalam
pengobatan reaksi kusta tetapi telah terbukti menghasilkan
efek samping yang signifikan bila diberikan untuk jangka waktu
yang lebih lama.112]. Imunosupresan seperti azathioprine dan
siklosporin untuk pengobatan reaksi telah terbukti tidak
memiliki perbaikan spesifik pada NFI [113-117].
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
Pertimbangan Nonfarmakologis dalam
Penatalaksanaan Neuritis
Panduan dari WHO [44] merekomendasikan bahwa selain
penggunaan agen anti-inflamasi, pengobatan neuritis —
sendiri atau sebagai bagian dari reaksi kusta — juga harus
mencakup yang berikut:
1. Mengistirahatkan anggota tubuh yang terkena, mungkin termasuk belat di malam
hari
2. Pada fase pasca-akut, peregangan pasif otot yang
melemah dan latihan aktif untuk memperkuatnya
3. Melembabkan dan meminyaki kulit kering untuk meminimalkan retak
dan mencegah luka superfisial
Pembalikan (Tipe 1) Reaksi dan Perawatan
Reaksi pembalikan terjadi di antara pasien di bagian
garis batas yang luas dari spektrum kusta, dari
tuberkuloid garis batas ke garis batas lepromatosa.
Mereka dicirikan oleh timbulnya eksaserbasi lesi kulit
yang ada yang menjadi indurasi dan eritematosa,
seringkali dengan neuritis akut, disertai demam dan
malaise. Mereka mungkin terjadi sebelum, selama,
atau setelah MDT; ketika mereka berkembang
setelah memulai pengobatan, pasien (dan dokter
yang tidak berpengalaman) sering khawatir bahwa
pengobatan telah "memperburuk penyakit". Reaksi
pembalikan hasil dari peningkatan spontan dari
respon imun yang diperantarai sel Th1 terhadap M.
leprae. Faktor pencetus biasanya tidak diketahui,118]
serta pada pasien koinfeksi dengan HIV setelah
memulai pengobatan antivirus [119].
ENL (Reaksi Tipe 2) dan Perawatan
ENL terjadi pada kusta lepromatosa dan pasien borderline-lepromatosa.
Reaksi dapat bermanifestasi bahkan bertahun-tahun setelah
pengobatan selesai. Pasien datang dengan demam dan bintil-bintil kecil
pada kulit berwarna merah muda. Tanda-tanda lainnya adalah iritis,
neuritis, limfadenitis, orkitis, nyeri tulang, daktilitis, radang sendi, dan
proteinuria. Lesi ENL kulit ditandai dengan masuknya polimorf, dan
pasien memiliki tingkat sirkulasi TNFα yang sangat tinggi. Mekanisme
imunologi yang bertanggung jawab atas gejala dan tanda secara luas
dianggap sebagai respon inflamasi sistemik terhadap pengendapan
kompleks imun ekstravaskular. Thalidomide (400 mg setiap hari) adalah
obat pilihan untuk pengobatan (terutama pada pria muda), tetapi karena
risiko cacat lahir dan akibat pembatasan dan kesulitan dalam
menggunakan thalidomide, kortikosteroid, dengan atau tanpa
klofazimin dosis tinggi, lebih sering digunakan. Uji klinis kecil telah
menunjukkan bahwa metotreksat yang diberikan dengan kortikosteroid
dosis rendah
2343
efektif dan aman sebagai corticosteroid-sparing agent. Pentoxifylline,
yang menghambat produksi faktor nekrosis tumor (TNF), juga telah
digunakan untuk mengobati ENL.120-123]. Inhibitor TNFα seperti
infliximab telah digunakan dalam kasus ENL refrakter parah terhadap
agen lain [124].
Vaksin Kusta
Karena sifatnya yang tidak aktifM. leprae, masa inkubasi yang panjang,
pengobatan yang efektif dengan MDT, prevalensi penyakit yang rendah,
dan sumber dana yang buruk, pengembangan vaksin telah tertinggal,
dan hanya beberapa vaksin yang telah dikembangkan selama setengah
abad terakhir. Baik vaksin hidup yang dilemahkan (BCG) dan mikobakteri
yang telah dibunuh secara umum dapat ditoleransi dengan baik, dan
baik vaksin BCG maupunMycobacterium indicus pranii(MIP) memiliki
peran imunoprofilaksis potensial terhadap kusta dan tuberkulosis [125-
127]. Namun, efek vaksinasi pada
M. lepraeNeuropati terkait belum diselidiki atau dianalisis
secara hati-hati dalam uji lanjutan pasca-vaksinasi
multisentrik, meskipun ada bukti bahwa sejumlah kecil
penerima BCG telah memicu kusta PB [128,129]
Terobosan besar dalam pengembangan kandidat vaksin
terhadap intraselulerM. lepraeterjadi dengan identifikasi
bahan pembantu yang mampu merangsang makrofag dan
sel dendritik yang menginduksi respon Th1. Ini telah
menghasilkan pengembangan generasi baru vaksin sel T.
Kemajuan besar lainnya adalah pengembangan adjuvant
baru menggunakan ligan TLR terformulasi (TLRL),
merancang dan mengoptimalkan ligan generasi baru.
Ketika tikus diimunisasi dengan LEP-F1 (protein fusi
89kD tetravalen tunggal, yang disebut Lep-F1 dengan
koktail antigen ML2055, ML2380, dan ML2028) bersama
dengan adjuvant lipid glukopiranosil dalam emulsi stabil
GLA-SE (LepVax),M. lepraetingkat infeksi berkurang [130-
133]. Untuk lebih memahami efek imunisasi pada
M. leprae- terkait neuropati, vaksin LepVax diuji di Armadillos,
model hewan percobaan untuk neuropati lepromatous. Studi
ini memberikan bukti bahwa pemberian LepVax setelahM.
lepraeInfeksi (imunoprofilaksis pasca pajanan) tidak hanya
aman tetapi efektif, mengurangi kerusakan saraf sensorik dan
menunda kerusakan saraf motorik pada hewan yang terinfeksi
dengan dosis tinggi.M. leprae. LepVax yang menjalani uji coba
eksperimental telah maju ke fase 1, uji klinis label terbuka pada
subjek dewasa yang sehat [134,135].
Teknik Diagnostik Neuropati
Kusta
Komite ahli WHO tentang kusta (laporan ke-8) telah
mendefinisikan kasus kusta sebagai individu yang memiliki
salah satu dari tanda-tanda kardinal kusta berikut:
13
2344
Gambar 1Peradangan dan infeksi saraf kulit di seluruh spektrum
kusta. Respon inflamasi di dalam dan sekitar saraf kulit ditampilkan
di panel atas; panah menyoroti ranting saraf yang dapat dikenali.
Klasifikasi imunopatologis kusta, TT hingga LL, ditunjukkan di
bagian atas gambar (lihat teks; garis tengah, BB, tidak ditampilkan).
Lesi TT (kiri atas) terdiri dari granuloma epiteloid yang terorganisasi
dengan baik yang hampir merusak saraf, sisa-sisanya ditunjukkan
dengan pewarnaan S-100. Respon inflamasi granulomatosa
menjadi kurang terorganisir di seluruh spektrum sampai, pada
ekstrem LL, terdiri dari agregat tidak teratur histiosit berbusa,
terlihat di sini mengelilingi saraf (kanan atas). (TT,
• Hilangnya sensasi yang pasti pada bercak kulit pucat
(hipopigmentasi) atau kemerahan
• Saraf perifer yang menebal atau membesar dengan
hilangnya sensasi dan/atau kelemahan pada otot yang
disuplai oleh saraf
• Adanya basil tahan asam pada slit-skin smear (SSS)
Tanda-tanda kardinal yang disebutkan di atas dapat diuji
dengan metode berikut:
Biopsi saraf
Saraf yang biasanya dipilih untuk biopsi adalah cabang saraf
sural pada tingkat tepat di atas pergelangan kaki atau cabang
saraf kulit radial di daerah pergelangan tangan. Dalam
spektrum penyakit tuberkuloid, saraf kulit yang berdekatan
dengan kulit jika membesar dapat dipilih untuk biopsi.
Berikut ini adalah teknik mapan yang tersedia untuk
memeriksa perubahan histopatologis pada saraf yang
terkena kusta:
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
S-100, perbesaran asli × 10; BT, BL, LL, hematoxylin-eosin,
perbesaran asli × 250). Munculnya basil tahan asam di dalam
saraf adalah patognomonik kusta. Di panel bawah, bagian
Fitestained mengungkapkan intensitas infeksi M leprae yang
sesuai pada saraf kulit di seluruh spektrum.M. lepraejarang dan
sulit ditunjukkan pada saraf lesi TT dan BT; mereka telah
diperbesar secara fotografis di sisipan. Sebaliknya, basil
berlimpah dan mudah dikenali pada lesi BL dan LL. (Fite/
metilen biru, perbesaran asli × 1000.) (Dari Scollard et al., The
Continuing Challenges of Leprosy. 2006. Ulasan Mikrobiologi
Klinis, 19: 338–381
1. Modifikasi Job-Chacko dari pewarnaan Fite-Faraco untuk AFB* [
136]
2. Pewarnaan perak metanamin Gomori's-Grocott untuk
menunjukkan sisa-sisaM. leprae
3. Pewarnaan biru cepat Luxol untuk mielin
4. Pewarnaan Van Gieson untuk serat kolagen
5. Pewarnaan perak Bodian untuk akson
6. Pewarnaan imunohistokimia untuk saraf: antibodi terhadap
PGP9.5 untuk mengidentifikasi akson, S-100 dan reseptor
faktor pertumbuhan saraf (p75) untuk sel Schwann dan protein
dasar mielin untuk mielin
7. Imunohistokimia dan mikroskop imunofluoresen
untuk menunjukkan antigen mikobakteri
8. Hibridisasi in situ dan studi PCR
* Catatan:M. lepraetahan asam lemah dan standar
Pewarnaan Ziehl-Neelsen mungkin tidak menunjukkan semua organisme.
Dalam pemeriksaan histopatologi, ditemukanM. lepraepada
jaringan dan/atau destruksi granulomatosa saraf adalah dua
temuan penting dalam memastikan diagnosis kusta (Gbr. 1).1).
Pewarnaan imunohistokimia dariM. leprae, saraf
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
Gambar 2.Mikrograf elektron dariMycobacterium leprae– saraf perifer
Armadillo yang terinfeksi.SEBUAHMikrograf elektron aM. leprae-bagian
saraf tibialis yang terinfeksi mengandung berkas Remak (akson tidak
bermielin) denganM. leprae(panah) di aksoplasma dan sitoplasma sel
Schwann. Banyak proses sel Schwann adalah dener-
komponen, amplifikasi PCR dariM. lepraeDNA, dan analisis
seluruh genom telah meningkatkan sensitivitas diagnosis
histopatologi meskipun penggunaannya dibatasi oleh biaya
dan ketersediaan peralatan khusus di negara-negara dengan
sumber daya rendah. Studi mikroskopis elektron telah banyak
digunakan untuk melokalisasiM. lepraeorganisme dalam studi
penelitian eksperimental kuantitatif [32,134,137-145].
Biopsi Kulit untuk Mengevaluasi Serat Saraf Epidermal
Kuantifikasi serat saraf intraepidermal (IENF) dalam biopsi kulit
telah muncul sebagai alat klinis standar dan sensitif untuk
mendiagnosis neuropati sensorik serat kecil dan banyak
kelompok akademis di negara-negara barat sekarang secara
rutin melakukan analisis IENF sebagai indikator morfologi
utama kerusakan saraf sensorik dan sebagai alat penelitian
dalam model hewan percobaan [142,146-148].
Tantangan utama di negara-negara endemik kusta adalah
untuk mendeteksi dini lesi kulit kusta yang meniru lesi
dermatologis lainnya. Selama beberapa dekade, beberapa
penelitian telah melaporkan hilangnya awal imunoreaktivitas
neuropeptida pada lesi kusta dan hilangnya serabut saraf
epidermis pada ekstremitas distal.134,149-152]. Teknik ini
dapat digunakan pada tangan dan kaki kusta untuk
mengevaluasi keterlibatan serat otonom dan upaya regeneratif
serat selama dan setelah terapi multiobat.
Studi Neurofisiologis
Pemeriksaan rutin standar untuk menilai gangguan fungsi
saraf pada neuropati kusta dilakukan pada tangan, kaki,
2345
vated (panah patah) tetapi mengandungM. leprae. Bilah skala: A = 1 m.B
Penampang melintang akson bermielin denganM. lepraedalam
aksoplasma (panah). Saraf menunjukkan demielinasi luas (panah putus)
dan gangguan aksonal. Bilah skala: B = 2 m
dan mata. Namun, evaluasi sensasi kulit wajah tidak
rutin dilakukan.
Teknik evaluasi fungsi saraf yang diuji pada neuropati
kusta meliputi studi konduksi saraf (NSC), uji sensorik
kuantitatif (QST), penilaian sensitivitas taktil dari lesi kulit
dengan tes Semmes-Weinstein MFT atau ballpoint, dan
penilaian fungsi motorik dengan tes otot sukarela.
Rekaman elektrofisiologi konvensional umumnya
melibatkan evaluasi median, ulnaris, radial, tibialis, dan
saraf peroneal umum.
Studi konduksi saraf telah menunjukkan neuropati aksonal
yang dominan pada kusta, yaitu pengurangan potensial aksi
saraf sensorik (SNAP) dan amplitudo potensial aksi otot
majemuk (CMAP). Saraf sensorik lebih sering terkena daripada
motorik, dan amplitudo SNAP diubah lebih dari CMAP.
Konduksi saraf ditemukan paling sering terkena, diikuti oleh
warm detection thresholds (WDT) dengan QST. Kedua metode
ini mampu mendeteksi kelainan pada saraf hingga 12 minggu
sebelum MFT menjadi abnormal. Pasien kusta multibasiler
memiliki perubahan parameter konduksi saraf yang jauh lebih
parah dibandingkan dengan kusta paucibacillary. Ekstremitas
bawah lebih sering dan lebih parah terlibat daripada
ekstremitas atas pada kedua kelompok pasien [153-160].
Ultrasonografi Resolusi Tinggi dengan Color
Doppler
Baru-baru ini, USG frekuensi tinggi dengan color Doppler (HFUS
dengan CD) telah digunakan untuk menggambarkan perubahan
karakteristik neuropati kusta untuk lebih memudahkan diagnosis
dan pengobatan. Studi telah menggambarkan penebalan saraf di
lokasi jebakan, perbedaan luas penampang antara
13
2346
penyakit tuberkuloid dan lepromatosa, dan peningkatan
vaskularisasi intraneural atau perineural.161-165].
Laser Doppler dan termografi inframerah adalah teknik lain
yang digunakan untuk menyelidiki keterlibatan serat otonom dalam
kusta. Beberapa penelitian kecil telah mendokumentasikan
prevalensi tinggi disfungsi otonom pada pasien kusta yang baru
didiagnosis [166-168].
Kesimpulan
Pengenalan MDT telah mengurangi prevalensi kusta selama
beberapa dekade, dan pasien yang telah menyelesaikan
pengobatan dianggap sembuh secara bakteriologis.M. leprae
infeksi. Namun, kerusakan saraf yang disebabkan olehM. leprae
meninggalkan banyak pasien yang hidup dengan gangguan sensasi
dan deformitas fisik. Kemajuan luar biasa telah dibuat di bidangM.
lepraepengurutan gen, kemajuan diagnostik untuk
mengidentifikasi kerusakan saraf dan pengembangan vaksin. Satu-
satunya model hewan neuropati kusta, armadillo sembilan pita,
telah terbukti menjadi model eksperimental yang sangat baik untuk
menguji obat terapeutik yang lebih baru dan telah memberi kita
alat untuk merangsang dan memodulasi regenerasi serabut saraf.
Ada kebutuhan besar untuk pengembangan agen baru untuk
pengobatan neuropati pada kusta.
Informasi tambahanVersi online berisi materi tambahan yang
tersedia dihttps://doi.org/10.1007/s13311-021-01153-z.
Ucapan Terima KasihPara penulis berterima kasih kepada L. Crabtree dan K.
Wagner atas bantuan administrasi dan teknis yang sangat baik, Laboratorium
Saraf Kulit (penelitian), Neurologi, Fakultas Kedokteran Johns Hopkins.
Formulir Penulis yang DiperlukanFormulir pengungkapandisediakan oleh
penulis tersedia dengan versi online artikel ini.
Referensi
1. Han, XY, YH Seo, KC Sizer, T. Schoberle, GS May, JS Spencer,
dkk. Spesies Mycobacterium baru menyebabkan kusta
lepromatous difus. Am J Clin Pathol 2008;130:(6):856–64.
2. Sharma, R., P. Singh, RC McCoy, SM Lenz, K. Donovan,
MT Ochoa, dkk. Isolasi Mycobacterium lepromatosis dan
Pengembangan Molecular Diagnostic Assays untuk
Membedakan Mycobacterium leprae dan M. lepromatosis.
Clin Infect Dis 2020;71:(8):e262-e269.
3. Ridley, DS Klasifikasi histologis dan spektrum imunologi kusta.
Organ Kesehatan Dunia Banteng 1974;51:(5):451–65.
4. Ridley, DS dan WH Jopling. Klasifikasi penyakit kusta menurut
kekebalannya. Sistem lima kelompok. Int J Lepr Other
Mycobacter Dis 1966;34:(3):255–73.
5. Komite Ahli WHO tentang Kusta.,Komite Ahli WHO untuk Kusta :
laporan keenam. Seri laporan teknis Organisasi Kesehatan Dunia,.
1988, Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia. 51 hal.
6. Dastur, DK Saraf kulit pada kusta; hubungan antara
histopatologi dan sensibilitas kulit. Otak 1955;78:(4):615–
33.
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
7. Srinivas, G., T. Muthuvel, V. Lal, K. Vaikundanathan, EM
Schwienhorst-Stich, dan C. Kasang. Risiko kecacatan di antara
kasus kusta dewasa dan penentu keterlambatan diagnosis di lima
negara bagian India: Sebuah studi kasus-kontrol. PLoS Negl Trop
Dis 2019;13:(6):e0007495.
8. Moschioni, C., CM Antunes, MA Grossi, dan JR Lambertucci.
Faktor risiko cacat fisik pada diagnosis 19.283 kasus baru
kusta. Rev Soc Bras Med Trop 2010;43:(1):19–22.
9. Daniel, E., TJ Ffytche, JH Kempen, PS Rao, M. Diener-West, dan
P. Courtright. Insiden komplikasi okular pada pasien dengan
kusta multibasiler setelah menyelesaikan terapi multiobat
selama 2 tahun. Br J Oftalmol 2006;90:(8):949–54.
10. Ebenezer, GJ dan E. Daniel. Ekspresi produk gen protein
9.5 pada mata lepromatosa menunjukkan kerusakan saraf badan
siliaris dan fenomena "sekarat" pada saraf siliaris posterior. Br J
Oftalmol 2004;88:(2):178–81.
11. Zhao, C., S. Lu, N. Tajouri, A. Dosso, dan AB Safran. In vivo
confocal laser scanning mikroskop saraf kornea pada kusta.
Arch Oftalmol 2008;126:(2):282–4.
12. Ebenezer, GJ, S. Arumugam, dan CK Job. Infeksi oleh M.
leprae diatur oleh suhu di titik masuk: catatan awal. Int J
Lepr Mycobacter lainnya Dis 1999;67:(2):162–4.
13. Drutz, DJ, TS Chen, dan WH Lu. Bakteremia terus menerus dari
kusta lepromatosa. N Engl J Med 1972;287:(4):159–64.
14. Raval, SN, U. Sengupta, G. Ramu, PV Prabhune, dan KV Desikan.
Studi tentang bacillaemia berkelanjutan pada kusta tipe
borderline dan lepromatosa. Lepr India 1982;54:(4):623–33.
15. McDougall, AC, RJ Rees, AG Weddell, dan MW Kanan.
Histopatologi kusta lepromatosa di hidung. J Pathol
1975;115:(4):215–26.
16. Scollard, DM Sel endotel dan patogenesis neuritis
lepromatosa: wawasan dari model armadillo. Mikroba
Menginfeksi 2000;2:(15):1835–43.
17. Scollard, DM, G. McCormick, dan JL Allen. Lokalisasi
Mycobacterium leprae ke sel endotel pembuluh darah
epineurial dan perineural dan limfatik. Am J Pathol
1999;154:(5):1611–20.
18. Merk, PW Variasi suhu dan deformitas kusta. Int J Lepr
1959;27:(1):1–7.
19. Hastings, RC, Merek PW, RE Mansfield, dan JD Ebner. Kepadatan
bakteri pada kulit pada kusta lepromatosa berhubungan dengan
suhu. Lepr Wahyu 1968;39:(2):71–4.
20. Sabin, TD, ER Hackett, dan Merek PW. Suhu sepanjang
perjalanan saraf tertentu sering terkena kusta lepromatosa.
Int J Lepr Other Mycobacter Dis 1974;42:(1):38–42.
21. Rambukkana, A. Dasar molekuler untuk predileksi saraf
tepi Mycobacterium leprae. Curr Opin Microbiol 2001;4:
(1):21–7.
22. Rambukkana, A., JL Salzer, PD Yurchenco, dan EI
Tuomanen. Penargetan saraf Mycobacterium leprae
dimediasi oleh domain G dari rantai laminin-alpha2. Sel
1997;88:(6):811–21.
23. Rambukkana, A., H. Yamada, G. Zanazzi, T. Mathus, JL Salzer,
PD Yurchenco, dkk. Peran alpha-dystroglycan sebagai
reseptor sel Schwann untuk Mycobacterium leprae. Sains
1998;282:(5396):2076–9.
24. Hess, S. dan A. Rambukkana. Biologi Sel Adaptasi
Intraseluler Mycobacterium leprae pada Sistem Saraf
Perifer. Spektrum Mikrobiol 2019;7:(4).
25. Spierings, E., T. De Boer, L. Zulianello, dan TH Ottenhoff.
Mekanisme baru dalam imunopatogenesis kerusakan
saraf kusta: peran sel Schwann, sel T dan Mycobacterium
leprae. Biol Sel Imunol 2000;78:(4):349–55.
26. Rambukkana, A. Mycobacterium leprae-induced demielination:
model untuk degenerasi saraf awal. Curr Opin Immunol
2004;16:(4):511–8.
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
27. Pekerjaan Chandi, SM dan CK. Respon seluler awal terhadap M.
leprae. Sebuah studi ultrastruktural. Lepr India 1978;50:(3):345–57.
28. Sherman, DL, C. Fabrizi, CS Gillespie, dan PJ Brophy. Gangguan
spesifik kompleks protein terkait distrofin sel Schwann dalam
neuropati demielinasi. Neuron 2001;30:(3):677–87.
29. Madigan, CA, CJ Cambier, KM Kelly-Scumpia, PO Scumpia, TY
Cheng, J. Zailaa, dkk. Respon Makrofag terhadap
Mycobacterium leprae Phenolic Glycolipid Memulai Kerusakan
Saraf pada Kusta. Sel 2017;170:(5):973–985 e10.
30. Oliveira, AL, SL Antunes, RM Teles, AC Costa da Silva,
TP Silva, R. Brandao Teles, dkk. Sel Schwann yang memproduksi
matriks metaloproteinase di bawah stimulasi Mycobacterium
leprae mungkin memainkan peran dalam hasil neuropati kusta. J
Neuropathol Exp Neurol 2010;69:(1):27–39.
31. Croft, RP, PG Nicholls, JH Richardus, dan WC Smith. Tingkat
kejadian gangguan fungsi saraf akut pada kusta: analisis
kohort prospektif setelah 24 bulan (Studi Kerusakan Saraf
Akut Bangladesh). Lepr Wahyu 2000;71:(1):18–33.
32. Scollard, DM, RW Truman, dan GJ Ebenezer. Mekanisme cedera
saraf pada kusta. Clin Dermatol 2015;33:(1):46–54.
33. Chandi, SM, CJ Chacko, EP Fritschi, dan CK Job. Segmental
necrotizing granulomatous neuritis kusta. Int J Lepr Other
Mycobacter Dis 1980;48:(1):41–7.
34. Santos, DFD, MR Mendonca, DE Antunes, EFP Sabino,
RC Pereira, LR Goulart, dkk. Meninjau kembali kusta saraf
primer: Aspek klinis, serologis, molekuler, dan neurofisiologis.
PLoS Negl Trop Dis 2017;11:(11):e0006086.
35. Serrano-Coll, H., O. Mieles, C. Escorcia, A. Diaz, C. Beltran, dan N.
Cardona-Castro. [Serangkaian kasus kusta saraf murni pada
pasien yang didiagnosis di pusat khusus untuk pengendalian
penyakit Hansen di Kolombia]. Biomedika 2018;38:(2):153–161.
36. Shukla, B., R. Verma, V. Kumar, M. Kumar, KP Malhotra, RK Garg,
dkk. Karakterisasi patologis, ultrasonografi, dan elektrofisiologi
dari kasus kusta neuritik murni yang didiagnosis secara klinis. J
Sistem Saraf Perifer 2020;25:(2):191–203.
37. Haroun, OMO, J. Vollert, DN Lockwood, DLH Bennett,
VV Pai, V. Shetty, dkk. Karakteristik klinis nyeri neuropatik
pada kusta dan profil somatosensori terkait: studi fenotip
mendalam di India. Pain Rep 2019;4:(6):e743.
38. van Brakel, WH, PG Nicholls, L. Das, P. Barkataki, SK
Suneetha, RS Jadhav, dkk. Studi Kohort INFIR: menyelidiki
prediksi, deteksi dan patogenesis neuropati dan reaksi
pada kusta. Metode dan hasil awal dari kohort pasien
kusta multibasiler di India utara. Wahyu Lepr 2005;76:
(1):14–34.
39. Saunderson, P. Epidemiologi reaksi dan kerusakan saraf. Lepr
Rev 2000;71 SupplS106–10.
40. Scollard, DM, CM Martelli, MM Stefani, F. Maroja Mde,
L. Villahermosa, F. Pardillo, dkk. Faktor risiko reaksi kusta
di tiga negara endemik. Am J Trop Med Hyg 2015;92:
(1):108–14.
41. van Brakel, WH dan IB Khawas. Neuropati diam pada kusta:
deskripsi epidemiologis. Wahyu Lepr 1994;65:(4):350–60.
42. van Brakel, WH, PG Nicholls, EP Wilder-Smith, L. Das,
P. Barkataki, DN Lockwood, dkk. Diagnosis dini neuropati
pada kusta - membandingkan tes diagnostik dalam studi
prospektif besar (studi kohort INFIR). PLoS Negl Trop Dis
2008;2:(4):e212.
43. Wagenaar, I., W. Brandsma, E. Post, W. van Brakel, D. Lockwood,
P. Nicholls, dkk. Dua uji klinis terkontrol secara acak untuk
mempelajari efektivitas pengobatan prednisolon dalam mencegah
dan memulihkan kehilangan fungsi saraf klinis pada kusta:
protokol penelitian TENLEP. BMC Neurol 2012;12159.
44. Koreman, EA,Penyakit Kusta/Hansen: Manajemen reaksi
dan pencegahan kecacatan. 2020: Organisasi Kesehatan
Dunia. 72.
2347
45. Haroun, OMO, A. Hietaharju, E. Bizuneh, F. Tesfaye, WJ Brandsma,
M. Haanpaa, dkk. Investigasi nyeri neuropatik pada pasien kusta
yang dirawat di Ethiopia: studi cross-sectional.
Sakit 2012;153:(8):1620–1624.
46. Raicher, I., P. Tunggul, SB Harnik, RA de Oliveira, R. Baccarelli,
L.Marciano, dkk. Nyeri neuropatik pada kusta: karakterisasi profil
gejala dan perbandingan dengan nyeri neuropatik dari etiologi
lain. Pain Rep 2018;3:(2):e638.
47. Lasry-Levy, E., A. Hietaharju, V. Pai, R. Ganapati, AS Rice, M.
Haanpaa, dkk. Nyeri neuropatik dan morbiditas psikologis pada
pasien dengan kusta yang diobati: studi prevalensi cross-sectional
di Mumbai. PLoS Negl Trop Dis 2011;5:(3):e981.
48. Faget, GH dan PT Erickson. Kemoterapi kusta. Am Clin
1948;12:(6)::503–10.
49. Alemu Belachew, W. dan B. Naafs. Pernyataan posisi: LEP-ROSY:
Diagnosis, pengobatan dan tindak lanjut. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2019;33:(7):1205–1213.
50. Lowe, J. Pengobatan kusta dengan diamino-difenil sulfon melalui
mulut. Lancet 1950;1:(6596):145–50.
51. Pearson, JM, RJ Rees, dan MF Waters. Resistensi sulfon pada kusta.
Sebuah tinjauan dari seratus kasus klinis terbukti. Lancet 1975;2:
(7924):69–72.
52. Kelompok Studi WHO tentang Kemoterapi Kusta. dan
Organisasi Kesehatan Dunia.,Kemoterapi kusta : laporan
kelompok studi WHO. Seri laporan teknis WHO,. 1994, Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia. v, 24 hal.
53. Daniel, E., GJ Ebenezer, dan CK Ayub. Patologi iris pada
kusta. Br J Oftalmol 1997;81:(6):490–2.
54. Sivaprasad, N., S. Snehalatha, D. Lobo, M. Aschhoff, dan CK Job.
Viabilitas Mycobacterium leprae pada pasien lepromatosa
setelah lima tahun monoterapi dapson ditambah dengan dua
tahun terapi multiobat. Indian J Lepr 1995;67:(4):427–33.
55. Gillis, TP dan DL Williams. Resistensi dapson pada
Mycobacterium leprae. Lepr Rev 2000;71 SupplS91–5.
56. Williams, DL, L. Spring, E. Harris, P. Roche, dan TP Gillis. Dihydropteroate
synthase dari Mycobacterium leprae dan resistensi dapson. Agen
Antimikroba Chemother 2000;44:(6):1530–7.
57. Shepard, CC, JG Tolentino, dan DH McRae. Efek terapeutik
4,4'-diacetyldiamino-diphenylsulfone (DADDS) pada kusta.
Am J Trop Med Hyg 1968;17:(2):192–201.
58. Kemoterapi kusta untuk program pengendalian. Perwakilan Teknis
Organ Kesehatan Dunia 1982;6751–33.
59. Rees, RJ Kemoterapi kusta untuk program pengendalian: dasar
ilmiah dan aplikasi praktis. Wahyu Lepr 1983;54:(2):81–7.
60. Ebenezer, GJ, S. Daniel, G. Norman, E. Daniel, dan CK Ayub.
Apakah Mycobacterium leprae yang hidup ada pada pasien
lepromatosa setelah selesainya terapi multiobat 12 bulan dan
24 bulan? Indian J Lepr 2004;76:(3):199–206.
61. Retribusi, L., CC Shepard, dan P. Fasal. Efek bakterisida
rifampisin pada M. leprae pada manusia: a) dosis tunggal 600,
900 dan 1200 mg; dan b) dosis harian 300 mg. Int J Lepr Other
Mycobacter Dis 1976;44:(1–2):183–7.
62. Shetty, Wakil Presiden, A. Wakade, dan NH Antia. Insiden tinggi
Mycobacterium leprae yang layak pada lesi berulang pasca-MDT
pada pasien kusta tuberkuloid. Lepr Wahyu 2001;72:(3):337–44.
63. Ji, B., EG Perani, C. Petinom, L. N'Deli, dan JH Grosset. Uji klinis
ofloxacin sendiri dan dalam kombinasi dengan dapson plus
clofazimine untuk pengobatan kusta lepromatosa. Agen
Antimikroba Chemother 1994;38:(4):662–7.
64. De Bruyn, EE, HC Steel, EJ Van Rensburg, dan R. Anderson. Riminofenazin,
klofazimin dan B669, menghambat transpor kalium pada bakteri gram
positif melalui mekanisme yang bergantung pada lisofosfolipid. J
Antimicrob Chemother 1996;38:(3):349–62.
65. Penna, ML, S. Buhrer-Sekula, MA Pontes, R. Cruz, S.
Goncalves HDe, dan GO Penna. Hasil dari uji klinis terapi
multiobat seragam untuk pasien kusta di
13
2348
Brazil (U-MDT/CT-BR): penurunan indeks bakteriologis. Wahyu
Lepr 2014;85:(4):262–6.
66. Butlin, CR, D. Pahan, AKJ Maug, S. Withington, P. Nicholls,
K.Alam, dkk. Hasil MBMDT 6 bulan pada pasien MB di
Bangladesh- hasil awal. Wahyu Kusta 2016;87:(2):171–82.
67. Lazo-Porras, M., GJ Prutsky, P. Barrionuevo, JC Tapia, C. Ugarte-
Gil, OJ Ponce, dkk. Rejimen antibiotik Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) terhadap rejimen lain untuk pengobatan kusta:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. BMC Infect Dis 2020;20:
(1):62.
68. Matsuoka, M., Y. Kashiwabara, dan M. Namisato. Isolat Mycobacterium
leprae yang resisten terhadap dapson, rifampisin, ofloksasin dan
sparfloksasin. Int J Lepr Other Mycobacter Dis 2000;68:(4):452–5.
69. Sekar, B., N. Elangeswaran, E. Jayarama, M. Rajendran, SS
Kumar, R. Vijayaraghavan, dkk. Kerentanan obat
Mycobacterium leprae: analisis retrospektif hasil inokulasi
alas kaki tikus 1983-1997. Lepr Rev 2002;73:(3):239–44.
70. Williams, DL, C. Lewis, FG Sandoval, N. Robbins, S. Keas,
TP Gillis, dkk. Resistensi obat pada penderita kusta di Amerika
Serikat. Clin Infect Dis 2014;58:(1):72–3.
71. Cambau, E., E. Perani, I. Guillemin, P. Jamet, dan B. Ji. Multidrugresistance
terhadap dapson, rifampisin, dan ofloksasin pada Mycobacterium
leprae. Lancet 1997;349:(9045)::103–4.
72. Ebenezer, GJ, G. Norman, GA Joseph, S. Daniel, dan CK Ayub.
Ketahanan obat-Mycobacterium leprae--hasil studi alas kaki
tikus dari sebuah laboratorium di India selatan. Indian J Lepr
2002;74:(4):301–12.
73. Mahajan, NP, M. Lavania, I. Singh, S. Nashi, V. Preethish-Kumar,
S. Vengalil, dkk. Bukti Resistensi Obat Mycobacterium leprae
dalam Kelompok Besar Pasien Neuropati Kusta dari India. Am
J Trop Med Hyg 2020;102:(3):547–552.
74. Balagon, MF, RV Cellona, E. Cruz, JA Burgos, RM Abalos,
GP Walsh, dkk. Risiko kekambuhan jangka panjang dari kusta
multibasiler setelah menyelesaikan 2 tahun terapi obat ganda (WHO-
MDT) di Cebu, Filipina. Am J Trop Med Hyg 2009;81:(5):895–9.
75. Shetty, VP, MW Uplekar, dan NH Antia. Resistensi utama terhadap
obat tunggal dan ganda pada kusta - studi alas kaki tikus. Wahyu
Kusta 1996;67:(4):280–6.
76. Norman, G., G. Joseph, G. Ebenezer, SP Rao, dan CK Ayub. Resistensi
rifampisin sekunder setelah terapi multi-obat - laporan kasus. Int J
Lepr Other Mycobacter Dis 2003;71:(1):18–21.
77. Hooper, DC Mekanisme aksi dan resistensi fluoroquinolones yang lebih
tua dan yang lebih baru. Clin Infect Dis 2000;31 Suppl 2S24–8.
78. Matrat, S., S. Petrella, E. Cambau, W. Sougakoff, V. Jarlier, dan
A.Aubry. Ekspresi dan pemurnian bentuk aktif dari Mycobacterium
leprae DNA girase dan penghambatannya oleh kuinolon. Agen
Antimikroba Chemother 2007;51:(5):1643–8.
79. Girdhar, BK Fluoroquinolones dan efek sampingnya. Indian J
Lepr 1993;65:(1):69–79.
80. Ji, B., EG Perani, dan JH Grosset. Efektivitas klaritromisin dan
minosiklin sendiri dan dalam kombinasi terhadap infeksi
Mycobacterium leprae eksperimental pada tikus. Agen
Antimikroba Chemother 1991;35:(3):579–81.
81. Gelber, RH, P. Siu, M. Tsang, dan LP Murray. Aktivitas berbagai
antibiotik makrolida terhadap infeksi Mycobacterium leprae pada
mencit. Agen Antimikroba Chemother 1991;35:(4):760–3.
82. Meier, A., L. Heifets, RJ Wallace, Jr., Y. Zhang, BA Brown, P. Sander,
dkk. Mekanisme molekuler resistensi klaritromisin di
Mycobacterium avium: pengamatan beberapa mutasi 23S rDNA
dalam populasi klon. J Menginfeksi Dis 1996;174:(2):354–60.
83. Gelber, RH Aktivitas minocycline pada tikus yang terinfeksi
Mycobacterium leprae. J Infect Dis 1987;156:(1):236–9.
84. Taylor, DE dan A. Chau. Resistensi tetrasiklin dimediasi
oleh perlindungan ribosom. Agen Antimikroba Kemother
1996;40:(1):1–5.
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
85. Ji, B., EG Perani, C. Petinom, dan JH Grosset. Aktivitas
bakterisida kombinasi obat baru terhadap Mycobacterium
leprae pada tikus telanjang. Agen Antimikroba Kemother
1996;40:(2):393–9.
86. Setia, MS, SS Shinde, HR Jerajani, dan JF Boivin. Apakah ada
peran terapi rifampisin, ofloksasin dan minosiklin (ROM)
dalam pengobatan kusta? Tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Trop Med Int Health 2011;16:(12):1541–51.
87. Villahermosa, LG, TT Fajardo, Jr., RM Abalos, RV Cellona,
MV Balagon, EC Dela Cruz, dkk. Penilaian paralel dari 24 dosis
bulanan rifampisin, ofloksasin, dan minosiklin versus dua
tahun terapi multi-obat Organisasi Kesehatan Dunia untuk
kusta multibasiler. Am J Trop Med Hyg 2004;70:(2):197–200.
88. Kumar, A., A. Girdhar, dan BK Girdhar. Sebuah uji coba terkontrol secara
acak untuk membandingkan tingkat kesembuhan dan kekambuhan
terapi multidrug paucibacillary dengan rifampisin bulanan, ofloksasin,
dan minosiklin antara pasien kusta paucibacillary di Distrik Agra, India.
Indian J Dermatol Venereol Leprol 2015;81:(4):356–62.
89. Lockwood, DN dan G. Cunha Mda. Mengembangkan rejimen MDT baru
untuk pasien MB; waktu untuk menguji ROM 12 bulan rejimen secara
global. Wahyu Lepr 2012;83:(3):241–4.
90. Pekerjaan Ebenezer, GJ dan CK. Aktivitas histopatologi pada pasien
kusta paucibacillary setelah terapi ROM. Int J Lepr Mycobacter Lain
Dis 1999;67:(4):409–13.
91. Moet, FJ, D. Pahan, L. Oskam dan JH Richardus. Efektivitas rifampisin
dosis tunggal dalam mencegah kusta pada kontak dekat pasien
dengan kusta yang baru didiagnosis: uji coba terkontrol secara
acak kelompok. BMJ 2008;336:(7647):761-4.
92. Schoenmakers, A., L. Mieras, T. Budiawan, dan WH van Brakel.
Keadaan dalam Pencegahan Kusta Pasca Pajanan: Meta-
Analisis Deskriptif tentang Profilaksis Imuno dan Kemo.
Res Rep Trop Med 2020;1197–117.
93. Lockwood, DNJ, P. Krishnamurthy, B. Kumar, dan G. Penna. Kemoprofilaksis
rifampisin dosis tunggal melindungi mereka yang paling tidak
membutuhkannya dan bukan merupakan intervensi yang hemat biaya. PLoS
Negl Trop Dis 2018;12:(6):e0006403.
94. Mieras, LF, AT Taal, WH van Brakel, E. Cambau, PR Saunderson,
WCS Smith, dkk. Regimen yang ditingkatkan sebagai
kemoprofilaksis pasca pajanan untuk kusta: PEP+. BMC Infect
Dis 2018;18:(1):506.
95. Lipworth, BJ Implikasi terapi aktivitas glukokortikoid non-
genomik. Lancet 2000;356:(9224):87–9.
96. Newton, R. Mekanisme molekuler aksi glukokortikoid: apa yang
penting? Thorax 2000;55:(7):603–13.
97. Ayroldi, E., L. Cannarile, G. Migliorati, G. Nocentini, DV
Delfino, dan C. Riccardi. Mekanisme efek anti-inflamasi
glukokortikoid: gangguan genomik dan nongenomik
dengan jalur pensinyalan MAPK. FASEB J 2012;26:
(12):4805–20.
98. Stahn, C. dan F. Buttgereit. Efek genomik dan nongenomik
glukokortikoid. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:(10):525–33.
99. Rao, PS, DS Sugamaran, J. Richard, dan WC Smith. Multisenter,
double blind, uji coba secara acak dari tiga rejimen steroid
dalam pengobatan reaksi tipe-1 pada kusta. Wahyu Lepr
2006;77:(1):25–33.
100. Naafs, B. Bangkok Lokakarya Penelitian Kusta. Pengobatan
reaksi dan kerusakan saraf. Int J Lepr Other Mycobacter Dis
1996;64:(4 Suppl):S21–8.
101. Naafs, B. Durasi pengobatan reaksi pembalikan: penilaian ulang. Kembali
ke masa lalu. Lepr Wahyu 2003;74:(4):328–36.
102. Walker, SL, PG Nicholls, S. Dhakal, RA Hawksworth, M. Macdonald,
K. Mahat, dkk. Sebuah fase dua uji coba buta ganda terkontrol
secara acak dari dosis tinggi intravena metilprednisolon dan
prednisolon oral versus saline normal intravena dan prednisolon
oral pada individu dengan kusta tipe 1
Pengobatan dan Evaluasi Kemajuan Neuropati Kusta
reaksi dan/atau gangguan fungsi saraf. PLoS Negl Trop Dis
2011;5:(4):e1041.
103. Pai, VV, PU Tayshetye, dan R. Ganapati. Sebuah studi tentang
rejimen standar pengobatan steroid dalam reaksi pada kusta di
pusat rujukan. Indian J Lepr 2012;84:(1):9–15.
104. Saunderson, P., S. Gebre, K. Desta, P. Byass, dan DN
Lockwood. Pola neuropati kusta terkait pada pasien
AMFES di Ethiopia: definisi, kejadian, faktor risiko dan
hasil. Lepr Wahyu 2000;71:(3):285–308.
105. Croft, RP, JH Richardus, dan WC Smith. Pengobatan lapangan gangguan
fungsi saraf akut pada kusta menggunakan rejimen kortikosteroid
standar - pengalaman tahun pertama dengan 100 pasien.
Lepr Wahyu 1997;68:(4):316–25.
106. van Brakel, WH dan IB Khawas. Gangguan fungsi saraf pada
kusta: studi epidemiologi dan klinis - Bagian 2: Hasil
pengobatan steroid. Wahyu Kusta 1996;67:(2):104–18.
107. Richardus, JH, SG Withington, AM Anderson, RP Croft,
PG Nicholls, WH Van Brakel, dkk. Pengobatan dengan
kortikosteroid gangguan fungsi saraf lama pada kusta: uji
coba terkontrol secara acak (TRIPOD 3). Lepr Wahyu
2003;74:(4):311–8.
108. Wagenaar, I., E. Post, W. Brandsma, B. Bowers, K. Alam, V.
Shetty, dkk. Efektivitas 32 versus 20 minggu prednisolon pada
pasien kusta dengan gangguan fungsi saraf baru-baru ini:
Sebuah uji coba terkontrol secara acak. PLoS Negl Trop Dis
2017;11:(10):e0005952.
109. Smith, WC, AM Anderson, SG Withington, WH van Brakel,
RP Croft, PG Nicholls, dkk. Profilaksis steroid untuk pencegahan
gangguan fungsi saraf pada kusta: uji coba terkontrol plasebo
acak (TRIPOD 1). BMJ 2004;328:(7454):1459.
110. Walker, SL, E. Lebas, SN Doni, DN Lockwood, dan SM Lambert.
Kematian terkait dengan eritema nodosum leprosum di Ethiopia:
sebuah penelitian berbasis rumah sakit retrospektif. PLoS Negl
Trop Dis 2014;8:(3):e2690.
111. de Barros, B., SM Lambert, M. Shah, VV Pai, J. Darlong, BJ
Rozario, dkk. Studi metotreksat dan prednisolon dalam
protokol eritema nodosum leprosum (MaPs in ENL): uji klinis
acak tersamar ganda. BMJ Terbuka 2020;10:(11):e037700.
112. Ramu, G. dan A. Girdhar. Pengobatan kasus ketergantungan steroid
dari reaksi kusta berulang dengan kombinasi thalidomide dan
clofazimine. Lepr India 1979;51:(4):497–504.
113. Lambert, SM, SD Nigusse, DT Alembo, SL Walker, PG Nicholls, MH
Idriss, dkk. Perbandingan Khasiat dan Keamanan Siklosporin
dengan Prednisolon dalam Pengobatan Eritema Nodosum
Leprosum: Dua Studi Percontohan Terkendali, Double Blind, Acak
di Ethiopia. PLoS Negl Trop Dis 2016;10:(2):e0004149.
114. Lambert, SM, DT Alembo, SD Nigusse, LK Yamuah, SL Walker,
dan DN Lockwood. Percobaan Buta Ganda Terkendali Acak
dari Ciclosporin versus Prednisolon dalam Penatalaksanaan
Pasien Kusta dengan Reaksi Tipe 1 Baru, di Ethiopia.
PLoS Negl Trop Dis 2016;10:(4):e0004502.
115. Marlowe, SN, RA Hawksworth, CR Butlin, PG Nicholls, dan DN
Lockwood. Hasil klinis dalam studi terkontrol secara acak
membandingkan azathioprine dan prednisolon versus
prednisolon saja dalam pengobatan reaksi kusta tipe 1 yang
parah di Nepal. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004;98:(10):602–9.
116. Sena, CB, CG Salgado, CM Tavares, CA Da Cruz, MB Xavier, dan
JL Do Nascimento. Siklosporin Pengobatan pasien kusta
dengan neuritis kronis dikaitkan dengan kontrol nyeri dan
pengurangan antibodi terhadap faktor pertumbuhan saraf.
Wahyu Lepr 2006;77:(2):121–9.
117. Lockwood, DN, J. Darlong, P. Govindharaj, R. Kurian, P. Sundarrao, dan AS
John. AZALEP uji coba terkontrol secara acak dari azathioprine untuk
mengobati kerusakan saraf kusta dan reaksi Tipe 1 di India: Temuan
utama. PLoS Negl Trop Dis 2017;11:(3):e0005348.
2349
118. Scollard, DM, MP Joyce, dan TP Gillis. Perkembangan kusta dan
reaksi kusta tipe 1 setelah pengobatan dengan infliximab:
laporan 2 kasus. Clin Infect Dis 2006;43:(2):e19–22.
119. Deps, PD dan DN Lockwood. Kusta terjadi sebagai sindrom
pemulihan kekebalan. Trans R Soc Trop Med Hyg
2008;102:(10):966–8.
120. Walker, SL, AM Penjualan, CR Butlin, M. Shah, A. Maghanoy,
SM Lambert, dkk. Skala keparahan klinis kusta untuk eritema
nodosum leprosum: Sebuah studi validasi multisenter
internasional dari Skala Keparahan ENLIST ENL. PLoS Negl
Trop Dis 2017;11:(7):e0005716.
121. Chan, ES dan BN Cronstein. Aksi molekuler methotrexate pada
penyakit inflamasi. Arthritis Res 2002;4:(4):266–73.
122. Jakeman, P. dan WC Smith. Thalidomide pada reaksi kusta.
Lancet 1994;343:(8895):432–3.
123. Putinatti, MS, JC Lastoria, dan CR Padovani. Pencegahan episode
berulang dari reaksi kusta tipe 2 dengan penggunaan thalidomide
100 mg/hari. An Bras Dermatol 2014;89:(2):266–72.
124. Cogen, AL, E. Lebas, B. De Barros, JP Harnisch, WR Faber,
DN Lockwood, dkk. Biologis pada Kusta: Tinjauan
Sistematis dan Laporan Kasus. Am J Trop Med Hyg
2020;102:(5):1131–1136.
125. Talwar, GP, SA Zaheer, R. Mukherjee, R. Walia, RS Misra,
AK Sharma, dkk. Efek imunoterapi dari vaksin berdasarkan mikobakterium
yang dapat dibudidayakan secara saprofit, Mycobacterium dengan pasien
kusta multibasiler. Vaksin 1990;8:(2):121–9.
126. Katoch, K., VM Katoch, M. Natrajan, Sreevatsa, UD Gupta,
VD Sharma, dkk. 10-12 tahun tindak lanjut pasien kusta BL /
LL yang sangat bacilated pada kemoterapi kombinasi dan
imunoterapi. Vaksin 2004;22:(27–28):3649–57.
127. Zaheer, SA, R. Mukherjee, B. Ramkumar, RS Misra, AK Sharma,
HK Kar, dkk. Terapi vaksin kombinasi multidrug dan
Mycobacterium w pada pasien dengan kusta multibasiler.
J Infect Dis 1993;167:(2):401–10.
128. Dupre, NC, LA Camacho, SS da Cunha, CJ Struchiner,
Penjualan AM, JA Nery, dkk. Efektivitas vaksinasi BCG di
antara kontak kusta: studi kohort. Trans R Soc Trop Med
Hyg 2008;102:(7):631–8.
129. Richardus, RA, CR Butlin, K. Alam, K. Kundu, A. Geluk, dan
JH Richardus. Manifestasi klinis kusta setelah vaksinasi
BCG: sebuah studi observasional di Bangladesh. Vaksin
2015;33:(13):1562–7.
130. Coler, RN, S. Bertholet, M. Moutaftsi, JA Guderian, HP
Windish, SL Baldwin, dkk. Pengembangan dan
karakterisasi sistem adjuvant lipid glucopyranosyl sintetik
sebagai adjuvant vaksin. PLoS One 2011;6:(1):e16333.
131. Knudsen, NP, A. Olsen, C. Buonsanti, F. Follmann, Y. Zhang,
RN Coler, dkk. Ajuvan vaksin manusia yang berbeda mempromosikan tanda
tangan imunologi antigen-independen yang berbeda yang disesuaikan
dengan patogen yang berbeda. Rep Sci 2016;619570.
132. Duthie, MS, W. Goto, GC Ireton, ST Reece, LH Sampaio,
AB Grassi, dkk. Respon sel T spesifik antigen pasien kusta.
Clin Vaccine Immunol 2008;15:(11):1659–65.
133. Coler, RN, MS Duthie, KA Hofmeyer, J. Guderian, L. Jayashankar, J.
Vergara, dkk. Dari tikus ke manusia: keamanan, imunogenisitas,
dan kemanjuran kandidat vaksin leishmaniasis LEISH-F3+GLA-SE.
Clin Transl Immunology 2015;4:(4):e35.
134. Duthie, MS, MT Pena, GJ Ebenezer, TP Gillis, R. Sharma,
K.Cunningham, dkk. LepVax, vaksin subunit tertentu yang
memberikan profilaksis pra-pajanan dan pasca-pajanan yang
efektif dari infeksi M. leprae. Vaksin NPJ 2018;312.
135. Duthie, MS, A. Frevol, T. Hari, RN Coler, J. Vergara, T. Rolf, dkk. Uji
coba peningkatan dosis antigen fase 1 untuk mengevaluasi
keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitas kandidat vaksin kusta
LepVax (LEP-F1 + GLA-SE) pada orang dewasa yang sehat. Vaksin
2020;38:(7):1700–1707.
13
2350
136. Ayub, CK dan CJ Chacko. Modifikasi pewarnaan Fite untuk
demonstrasi M. leprae di bagian jaringan. Indian J Lepr
1986;58:(1):17–8.
137. Nayak, SV, AS Shivarudrappa, dan AS Mukkamil. Peran
mikroskop fluoresen dalam mendeteksi Mycobacterium
leprae di bagian jaringan. Ann Diagn Pathol 2003;7:(2):78–81.
138. Natrajan, M., K. Katoch, VM Katoch, dan VP Bharadwaj.
Peningkatan dalam diagnosis histologis kusta tak tentu
dengan demonstrasi antigen mikobakteri. Acta Leprol
1995;9:(4):201–7.
139. Job, CK, V. Drain, AT Deming, RC Hastings, dan MA Gerber.
Peran protein S-100 sebagai penanda sel Schwann dalam
diagnosis kusta tuberkuloid. Int J Lepr Mycobacter Lain Dis
1990;58:(2):392–3.
140. Truman, RW, CK Job, dan RC Hastings. Antibodi terhadap
antigen glikolipid-1 fenolik untuk penyelidikan epidemiologi
kusta enzootik pada armadillo (Dasypus novemcinctus). kusta
Wahyu 1990;61:(1):19–24.
141. Thomas, MM, M. Jacob, SM Chandi, S. George, S. Pulimood, L.
Jeyaseelan, dkk. Peran pewarnaan S-100 dalam membedakan
kusta dari penyakit granulomatosa kulit lainnya. Int J Lepr
Mycobacter lainnya Dis 1999;67:(1):1–5.
142. Truman, RW, GJ Ebenezer, MT Pena, R. Sharma, G.
Balamayooran, TH Gillingwater, dkk. Armadillo sebagai model
neuropati perifer pada kusta. ILAR J 2014;54:(3):304–14.
143. Stefani, MMA, C. Avanzi, S. Buhrer-Sekula, A. Benjak, C. Loiseau, P.
Singh, dkk. Sekuensing seluruh genom membedakan antara
kekambuhan dan infeksi ulang pada kasus kusta berulang. PLoS
Negl Trop Dis 2017;11:(6):e0005598.
144. Ooi, W. dan S. Saini. Jebakan Diagnostik dalam Kasus Atipikal
Kusta Neuritik Primer. Am J Trop Med Hyg 2021.
145. Lockwood, DN, SB Lucas, KV Desikan, G. Ebenezer, S.
Suneetha, dan P. Nicholls. Diagnosis histologis reaksi
kusta tipe 1: identifikasi variabel kunci dan analisis proses
diagnosis histologis. J Clin Pathol 2008;61:(5):595–600.
146. Lauria, G., ST Hsieh, O. Johansson, WR Kennedy, JM Leger,
SI Mellgren, dkk. Federasi Eropa Masyarakat Neurologis / Periferal
Nerve Society Pedoman penggunaan biopsi kulit dalam diagnosis
neuropati serat kecil. Laporan satuan tugas gabungan dari
Federasi Eropa Masyarakat Neurologis dan Periferal Nerve Society.
Eur J Neurol 2010;17:(7):903–12, e44–9.
147. Mangus, LM, DB Rao, dan GJ Ebenezer. Analisis Serat Saraf
Intraepidermal pada Pasien Manusia dan Model Hewan dari
Neuropati Perifer: Tinjauan Perbandingan. Toksikol Pathol
2020;48:(1):59–70.
148. Ebenezer, GJ, P. Hauer, C. Gibbons, JC McArthur, dan M.
Polydefkis. Penilaian serabut saraf epidermal: alat diagnostik
dan prediktif baru untuk neuropati perifer. J Neuropathol Exp
Neurol 2007;66:(12):1059–73.
149. Rodrigues Junior, IA, IC Silva, LT Gresta, S. Lyon, F. Villarroel
Mde, dan RM Arantes. Derajat denervasi kulit dan korelasinya
dengan uji sensori termal objektif pada pasien kusta.
PLoS Negl Trop Dis 2012;6:(12):e1975.
150. Facer, P., D. Mann, R. Mathur, S. Pandya, U. Ladiwala, B. Singhal, dkk.
Apakah mekanisme yang berhubungan dengan faktor pertumbuhan
saraf berkontribusi pada hilangnya nosisepsi kulit pada kusta? Sakit
2000;85:(1–2):231–8.
151. Antunes, SL, Y. Liang, JA Neri, M. Haak-Frendscho, dan O.
Johansson. Ekspresi NGFr dan PGP 9.5 pada lesi kulit
reaksional kusta: penilaian status serat saraf
menggunakan immunostaining. Arq Neuropsiquiatr
2003;61:(2B):346–52.
152. Karanth, SS, DR Springall, S. Lucas, D. Levy, P. Ashby, MM
Levene, dkk. Perubahan saraf dan neuropeptida pada kulit
dari 100 pasien kusta diselidiki oleh imunositokimia. J Pathol
1989;157:(1):15–26.
13
GJ Ebenezer, DM Scollard
153. Van Brakel, WH, PG Nicholls, L. Das, P. Barkataki, P. Maddali,
DN Lockwood, dkk. Studi Kohort INFIR: penilaian neuropati
sensorik dan motorik pada kusta pada awal. Wahyu Lepr
2005;76:(4):277–95.
154. van Brakel, WH, PG Nicholls, EP Wilder-Smith, L. Das, P. Barkataki,
dan DN Lockwood. Diagnosis dini neuropati pada kusta -
membandingkan tes diagnostik dalam studi prospektif besar
(studi kohort INFIR). PLoS Negl Trop Dis 2008;2:(4):e212.
155. Kumar, N., HS Malhotra, RK Garg, R. Lalla, KP Malhotra,
A.Jain, dkk. Elektrofisiologi komprehensif pada neuropati
kusta - Apakah ada disosiasi kliniko-elektrofisiologis? Clin
Neurophysiol 2016;127:(8):2747–2755.
156. Chaurasia, RN, RK Garg, MK Singh, R. Verma, dan R. Shukla. Studi
konduksi saraf pada kusta paucibacillary dan multibacillary:
evaluasi komparatif. Indian J Lepr 2011;83:(1):15–22.
157. Husain, S. dan GN Malaviya. Kerusakan saraf awal pada kusta:
studi elektrofisiologi saraf ulnaris dan median pada pasien
dengan dan tanpa defisit saraf klinis. Neurol India 2007;55:
(1):22–6.
158. Samant, G., VP Shetty, MW Uplekar, dan NH Antia. Evaluasi
klinis dan elektrofisiologi gangguan fungsi saraf setelah
penghentian terapi multidrug pada kusta. Lepr Wahyu
1999;70:(1):10–20.
159. Kedelai, A., T. Atay, T. Ozu, dan B. Arpaci. Evaluasi
elektrofisiologi keterlibatan perifer dan otonom dalam kusta.
Can J Neurol Sci 2004;31:(3):357–62.
160. Villarroel, MF, MB Orsini, MA Grossi, dan CM Antunes.
Gangguan ambang persepsi hangat dan dingin pada lesi kulit
kusta. Wahyu Lepr 2007;78:(2):110–21.
161. Jain, S., LH Visser, TL Praveen, PN Rao, T. Surekha,
R.Ellanti, dkk. Sonografi resolusi tinggi: teknik baru untuk
mendeteksi kerusakan saraf pada kusta. PLoS Negl Trop Dis
2009;3:(8):e498.
162. Lugao, HB, MH Nogueira-Barbosa, W. Marques, Jr., NT
Foss, dan MA Frade. Pembesaran Saraf Asimetris: Ciri
Neuropati Kusta yang Ditunjukkan dengan Ultrasonografi.
PLoS Negl Trop Dis 2015;9:(12):e0004276.
163. Martinoli, C., LE Derchi, M. Bertolotto, N. Gandolfo, S. Bianchi,
P. Fiallo, dkk. Pencitraan AS dan MR saraf perifer pada kusta.
Skeletal Radiol 2000;29:(3):142–50.
164. Akita, J., LHG Miller, FMC Mello, JA Barreto, AL Moreira,
MH Salgado, dkk. Perbandingan antara studi konduksi saraf dan
ultrasonografi resolusi tinggi dengan doppler warna pada reaksi
kusta tipe 1 dan tipe 2. Clin Neurophysiol Pract 2021;697-102.
165. Sreejith, K., S. Sasidharanpillai, K. Ajithkumar, RM Mani,
DI Chathoth, PS Menon, dkk. Ultrasonografi resolusi tinggi
dalam penilaian saraf perifer pada kusta: Sebuah studi cross-
sectional komparatif. Indian J Dermatol Venereol Leprol
2021;87:(2):199–206.
166. Illarramendi, X., S. Buhrer-Sekula, AM Sales, MI Bakker,
A. Oliveira, JA Nery, dkk. Prevalensi tinggi gangguan refleks
vasomotor pada pasien kusta yang baru didiagnosis. Eur J Clin
Invest 2005;35:(10):658–65.
167. Cavalheiro, AL, DT Costa, AL Menezes, JM Pereira, dan EM
Carvalho. Analisis termografi dan respon otonom di
tangan pasien kusta. An Bras Dermatol 2016;91:(3):274–
83.
168. Beck, JS, Kepala Biara NC, PD Samson, CR Butlin, JM Grange,
IA Cree, dkk. Gangguan refleks vasomotor pada ujung jari
penderita kusta. J Neurol Neurolsurg Psychiatry 1991;54:
(11):965–71.
Catatan PenerbitSpringer Nature tetap netral sehubungan dengan
klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.