Hubungan infeksi dan tromboemboli vena pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit

dengan sindrom nefrotik

Abstrak
Latar belakang Sindrom nefrotik (NS) menyebabkan hiperkoagulabilitas dan peningkatan risiko
infeksi. Selanjutnya infeksi meningkatkan risiko tromboemboli vena (VTE). Tujuan kami adalah untuk
menentukan prevalensi infeksi, VTE, dan hasil terkait di antara kohort anak-anak yang dirawat di rumah
sakit dengan NS.
Metode Semua anak dengan NS dirawat di 17 rumah sakit anak di Amerika Utara dari 2010 hingga 2012
dimasukkan. Prevalensi infeksi dan VTE ditentukan. Wilcoxon rank-sum dan regresi logistik dilakukan.
Hasil : Tujuh ratus tiga puluh rawat inap terjadi di antara 370 anak-anak dengan NS. Seratus empat
puluh delapan anak (40%) pernah ≥ 1 infeksi (211 episode) dan 11 (3%) menderita VTE. Mereka dengan
VTE memiliki infeksi lebih sering ( p = 0,046) dan lebih muda terdiagnosis NS (3,0 vs 4,0 tahun; p =
0,008). Infeksi patogen yang paling umum diidentifikasi adalah Streptococcus pneumoniae . Itu lama
tinggal di rumah sakit rata-rata untuk mereka yang terinfeksi [10 vs 5 hari ( p <0,0001)] atau VTE [22 vs 6
hari ( p <0,0001)] lebih lama daripada mereka yang tanpa komplikasi. Dari mereka yang terinfeksi, 13%
masuk unit perawatan intensif (ICU) tetap dibandingkan dengan 3,3% mereka yang tidak
terinfeksi. Median perawatan ICU adalah 4 hari pada mereka dengan VTE dibandingkan dengan 0 hari
pada mereka yang tidak ( p <0,001). Dengan logistic regresi, hanya jumlah hari ICU dikaitkan dengan VTE
(OR 1.074, 95% CI 1.013-1.138).
Kesimpulan Anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan NS memiliki tingkat infeksi yang
tinggi. Kejadian VTE dikaitkan dengan infeksi. Kedua dikaitkan dengan rawat inap yang lebih lama dan
tinggal di ICU

Kata kunci: Sindrom nefrotik. Infeksi. Tromboemboli vena. Glomerulosklerosis segmental focus Penyakit

perubahan minimal. Infeksi

Pengantar
Sindrom nefrotik (NS) adalah gangguan glomerulus yang paling umum pada masa kanak-kanak dan
didefinisikan dengan proteinuria berat untuk hipoalbuminemia, edema, dan hiperlipidemia. Meskipun
demikian, diketahui bahwa anak-anak dengan NS memiliki risiko lebih besar untuk komplikasi termasuk
infeksi, trombosis, dan cedera ginjal akut Faktor-faktor risiko predisposisi untuk komplikasi ini sedikit
didefinisikan di era modern [ 1 - 3 ]. Secara khusus, NS telah lama diketahui sebagai kondisi
hiperkoagulatif sebagian karena hilangnya protein hemostatik, baik prokoagulan dan
antikoagulan[ 4 , 5 ] Kompensasi gangguan sintesis protein ini juga menghasilkan peningkatan faktor V
dan VIII, fibrinogen, dan Faktor von Willebrand, yang menyebabkan koagulasi. Trombositosis dan
hiperreaktivitas trombosit terjadi pada sekitar 70% pasien dan mungkin karena NS diinduksi adenilat
adenilat siklase pengaktif poly- peptida defisiensi (PACAP) [ 6 - 8 ]. Faktor risiko lain yang dilaporkan
untuk tromboemboli vena (VTE) dalam populasi ini termasuk penggunaan umum dari kateter vena
sentral (CVC), diuretik, dan penurunan volume intravaskular [ 9 , 10 ]. Tingkat keparahan proteinuria dan
usia ≥ 12 tahun juga telah terbukti terkait dengan pengembangan VTE [ 9 ].
Pasien dengan NS juga memiliki risiko tinggi untuk komplikasi infeksi karena kehilangan komponen-
komponen alternative melengkapi jalur termasuk faktor B dan D ke dalam urin [  11 - 13 ]. Hilangnya
faktor opsonisasi ini meningkatkan kerentanan untuk organisme yang dienkapsulasi
seperti Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae , dan Escherichia coli, yang secara umum
merupakan infeksi pathogen yang paling umum[ 14 ] Infeksi hadir pada 17% pasien rawat inap untuk NS,
paling sering pneumonia, peritonitis, selulitis, infeksi saluran kemih, dan bakteremia [ 1 ] Sebagian besar
studi yang mengevaluasi spektrum mikrobiologis infeksi di NS berasal dari sebelum tahun 2000. Sedikit
yang diketahui epidemiologi untuk infeksi pada anak-anak dengan NS setelah pengenalan vaksinasi
pneumokokus yang meluas di USA pada tahun 2000 [ 15 ] Selanjutnya, sementara risiko VTE masuk
mereka yang terinfeksi telah dijelaskan sebelumnya belum dijelaskan pada anak-anak dengan NS
[ 16 , 17 ] Studi ini dilakukan dengan memanfaatkan Midwest Konsorsium Nefrologi Pediatrik yang
mengembangkan multicenter kohort anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan NS agar lebih baik
memahami tingkat komplikasi. Studi pertama dari Kohort ini menunjukkan bahwa cedera ginjal akut
sering terjadi dan dikaitkan dengan hasil yang merugikan [ 18 ]. Penelitian ini berusaha untuk mulai
memahami tingkat infeksi dan VTE dalam sebuah kelompok anak-anak yang dirawat di rumah sakit
dengan NS. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk (1) menentukan jenis dan prevalensi infeksi, (2)
menggambarkan epidemiologi VTE, dan (3) mengevaluasi asosiasi VTE dengan infeksi dan dengan hasil
rumah sakit.

Metode
Desain penelitian sebelumnya dilaporkan oleh Rheault et al. [ 18 ] Catatan semua anak yang dirawat di
rumah sakit ≤ 18 tahun dengan NS masuk ke salah satu dari 17 rumah sakit anak yang berpartisipasi dari
Rumah Sakit Konsorsium Nefrologi Pediatrik Midwest di Utara Amerika dari 1 Januari 2010 hingga 31
Desember 2012 adalah termasuk. Kriteria eksklusi adalah rawat inap yang direncanakan terapi
penggantian, biopsi ginjal, atau terapi infus; diketahui sindrom nefrotik sekunder pada saat masuk (IgA
nephropathy, lupus, Henoch Schönlein Purpura, malignancy, dll); lama tinggal di rumah sakit ≤ 1
hari; atau remisi dari sindrom nefrotik saat masuk (dipstick urin negatif atau rasio jejak atau protein-ke-
kreatinin <0,2 mg / mg). Dewan Peninjau Kelembagaan di masing-masing lembaga menyetujui penelitian
ini.

Data diperoleh
Data termasuk demografi, pola klinis NS, hasil ginjal biopsi, jumlah rawat inap, paparan obat nefrotoksik,
dan adanya infeksi dan riwayat VTE dicatat. Infeksi dan VTE didefinisikan sebagai positif jika
didokumentasikan oleh nephrologist dalam catatan medis per local standar. Infeksi termasuk
peritonitis, pneumonia, bakteriemia, dan infeksi telinga, hidung, dan tenggorokan, gastroenteritis,
infeksi selulitis / kulit, atau infeksi saluran kemih.

Analisis statistik
Statistik deskriptif digunakan untuk menentukan prevalensi infeksi dan VTE. Median, rentang interkuartil
(IQR), dan proporsi digunakan untuk meringkas data termasuk melaporkan prevalensi infeksi dan
VTE. Chi-square, Tes Fisher-exact, dan Wilcoxon rank-sum digunakan untuk itu melakukan perbandingan
antar kelompok. Estimasi umum model persamaan (GEE) digunakan untuk menjelaskan korelasi pasien
ketika melihat data tingkat rawat inap. Analisis regresi logistik digunakan untuk menentukan variable
mampu berhubungan dengan memiliki setidaknya satu infeksi dan juga mengembangkan setidaknya
satu VTE. SAS versi 9.4 digunakan untuk semua analisis (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Hasil
Tujuh ratus tiga puluh rawat inap terjadi di antara 370 anak-anak. Karakteristik demografis dan NS
disertakan pada Tabel 1 . Usia rata-rata kohort saat diagnosis adalah 3 tahun (IQR 2, 6). Usia rata-rata
saat rawat inap pertama adalah 6,2 tahun (IQR 3,3, 10,7). Sebanyak 40,5% anak-anak tidak memiliki
diagnosis biopsi. Kalau tidak, Penyakit Lesi minimal adalah diagnosis yang terbukti paling umum dalam
biopsy 30% pasien dan 28% pasien resisten terhadap steroid.
Infeksi
Seratus empat puluh delapan anak (40%) memiliki setidaknya 1 infeksi dengan total 231 infeksi yang
dilaporkan pada 211 hospitalizations (28,9%). Delapan puluh tiga persen infeksi terjadi pada saat
masuk. Infeksi yang paling umum adalah peritonitis (8,2% dari rawat inap) dengan bakteremia (5,2%)
juga sering diamati. Tak satu pun dari pasien dengan peritonitis menerima dialisis peritoneum. Ketika
suatu organisme diidentifikasi, S. pneumoniae adalah yang paling umum (Tabel 2 ). Pneumonia 6,8%
dari rawat inap, dengan patogen virus termasuk virus syncytial pernapasan,fluenza, dan parainfluenza
sering diidentifikasi. Saluran kemih infeksi (1,6%), infeksi selulitis atau kulit (2,9%), gastroenteritis (3,4%),
dan infeksi telinga / hidung / tenggorokan (3,8%) lebih sedikit biasa diamati.  Tujuh anak dengan
Clostridium difficile kolitis yang belum pernah dilaporkan sebelumnya pada anak-anak dengan sindrom
nefrotik.
Mereka yang terinfeksi terdiagnosis NS pada usia lebih muda (3,0 vs 4.0 tahun; p = 0,008), dan NS
resisten steroid memiliki risiko lebih tinggi untuk infeksi dibandingkan fenotip lain. (NS yang peka
terhadap steroid, NS yang tergantung pada steroid, lainnya) ( p =0,003) (Tabel 3 ). Tidak ada perbedaan
di antara mereka dengan dan tanpa infeksi mengenai jenis kelamin atau etnis.

Tromboemboli vena
Sebelas (3%) anak-anak memiliki VTE termasuk 3 dengan central venous sinus thrombosis, 1 dengan
emboli paru, dan 1 dengan trombosis vena ginjal bilateral. Empat dari VTE adalah didiagnosis pada hari
masuk, dengan sisa pengembangan oping selama rawat inap (rata-rata rumah sakit hari 4, kisaran (1–
11). Empat dari 11 episode VTE dikaitkan dengan berdiameter kateter. Mereka yang menderita VTE
memiliki lebih banyak infeksi ( p = 0,046) (Tabel 4 ). 
Infeksi yang terkait dengan VTE adalah C. difficile (1 subjek), Staphylococcus yang sensitif
terhadap methicillinaureus (2), S. pneumoniae (1), dan patogen yang tidak dikenal(3)
Untuk enam pasien dengan infeksi dan trombosis identified selama tinggal di rumah sakit yang memiliki
tanggal diagnosis tersedia, 3 infeksi berkembang sebelum trombosis (kisaran 1–14 hari) dan 1 pasien
secara bersamaan didiagnosis.

Hasil
Anak-anak dengan VTE, infeksi, atau keduanya juga mengalami di rumah sakit lebih lama. Rumah sakit
median tinggal untuk mereka yang tanpa infeksi adalah 5 hari vs 10 pada mereka yang terinfeksi
( p <0,001) (Tabel 3 ). Demikian pula, rata-rata rumah sakit tetap mereka yang tanpa VTE adalah 6 hari
dibandingkan dengan 22 pada mereka yang VTE ( p <0,001). Dari mereka yang terinfeksi, 13% memiliki
ICU tetap dibandingkan dengan 3,3% dari mereka yang tidak. Mereka yang memiliki VTE juga memiliki
median 4 hari di unit perawatan intensif (ICU) sebagai dibandingkan dengan 0 hari pada mereka yang
tidak VTE ( p <0,001) (Tabel 4 ). 
Tidak ada perbedaan antara mereka yang VTE atau infeksi dan mereka yang tidak masuk albumin serum,
rasio protein dengan kreatinin, atau persentase penggunaan kalsium urin inhibitor saat masuk (Tabel
Tambahan 1 dan 2 ). Dalam model regresi logistik melihat rawat inap, rumah sakit hari pital, dan hari
ICU, hanya jumlah hari ICU terkait dengan kehadiran VTE (OR 1.07, 95% CI 1.01–1.14). Ketika melihat
jumlah rawat inap, jumlah ber-hari-hari di rumah sakit dan jumlah hari ICU dalam suatu logistic model
regresi, rawat inap (OR 1,61, 95% CI 1,21, 2,14), dan hari-hari di rumah sakit (OR 1,04, 95% CI 1,01, 1,08)
ditemukan secara signifikan terkait dengan memiliki setidaknya satu infeksi.

Diskusi
Penelitian ini memberikan deskripsi yang komprehensif tentang infeksi dan komplikasi trombotik pada
anak-anak yang dirawat di rumah sakit NS dalam kohort AS kontemporer. Meski penelitian sebelumnya
telah menentukan tingkat infeksi dan VTE di antara populasi ini, sedikit yang diketahui tentang
hubungan antara infeksi dan pengembangan VTE. Studi kami mengkonfirmasi bahwa dirawat di rumah
sakit anak-anak dengan NS memiliki tingkat infeksi yang tinggi (40%) dan trombosis (3%) dan komplikasi
ini berhubungan dengan lama tinggal dan perawatan ICU lebih lama. Kami membuat novel pengamat
bahwa ada hubungan antara infeksi dan trombosis pada anak-anak dirawat di rumah sakit dengan
NS. Yang paling patogen infeksius yang diidentifikasi adalah S. pneumoniae , yang tidak berubah dari
studi sejarah dalam nefrologi pediatrik. Peritonitis, pneumonia, dan sepsis adalah infeksi yang umum
ditemui pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan NS [ 2 ] Meskipun pengenalan luas vaksin
pneumokokus di Indonesia 2000, patogen paling umum yang diidentifikasi dalam kelompok ini tetap 
S.pneumoniae.  Dari data kami, kami tidak dapat melakukannya menentukan status vaksinasi. Namun,
PCV7 (sebelum 2010) atau PCV13 (setelah 2010) direkomendasikan sebagai bagian dari seri vaksin pada
anak-anak mulai usia 2 bulan, dan vaksin PPSV23 polivalen direkomendasikan oleh CDC untuk semua
anak dengan NS di atas usia 2 tahun [ 19 ] Di anak-anak-anak dengan NS dengan kecurigaan tinggi
terhadap infeksi, empiris cakupan antibiotik harus terus mencakup aktivitas melawan S.
pneumoniae . Anak-anak dengan NS yang resistan terhadap steroid lebih banyak kemungkinan memiliki
infeksi daripada jenis NS lainnya, mungkin karena tingkat keparahan proteinuria atau imunosupresif
yang lebih agresif terapi [ 20 ]. Peran imunosupresi dalam meningkatkan risiko infeksi versus risiko
infeksi sindrom nefrotik
itu sendiri tidak jelas dan layak untuk dipelajari lebih lanjut. Sayangnya, Namun, riwayat imunosupresi
tidak dicatat dalam hal ini database dan dengan demikian tidak dapat langsung dinilai untuk setiap
perusahaan hubungannya dengan risiko infeksi. Studi ini mengkonfirmasi korelasi antara infeksi dan
infeksi VTE pada anak-anak dengan NS. Baru-baru ini, grup kami mengidentifikasi infeksi sebagai
pengubah signifikan secara statistik untuk kemungkinan
trombosis pada anak dengan penyakit ginjal kronis (termasuk NS) [ 21 ] Ada interaksi yang kompleks
antara kekebalan tubuh sistem, agen infeksius, dan sistem koagulasi yang dapat menyebabkan
trombosis. Paparan faktor jaringan karena endo-kerusakan otak oleh agen infeksi, pembentukan partikel
mikro, dan pengembangan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET)
semuanya telah ditautkan ke VTE [ 22 - 24 ]. Selain itu, khusus agen infeksi telah terbukti menyebabkan
peningkatan risiko trombosis. Secara khusus, infeksi stafilokokus adalah
umum di antara anak-anak dan memiliki hubungan yang dikenal dengan penyakit trombotik
[ 16 , 17 ]. S. aureus dapat membawa virulensi faktor-faktor seperti (Panton-Valentine leukocidin [ pvl ])
yang mampu mengaktifkan sistem koagulasi dan, dengan demikian, meningkatkan kecenderungannya
untuk merangsang fenomena tromboemboli [ 25 ] Lebih lanjut, strain S. aureus yang resisten metisilin
adalah lebih cenderung menjadi pvl positif. Fasilitas virulensi S. aureus lainnya Tors termasuk adhesi
terkait permukaan (SDR) dan protein B (fnbB) yang mengikat fibronektin juga penting pada trombosis
terkait infeksi anak [ 26 ]. Dari catatan,
meskipun S. pneumoniae diidentifikasi lebih umum di seluruh kelompok dengan infeksi, S.
aureus menyumbang 2 dari 3 kasus-kasus VTE terkait dengan infeksi di mana patogen
diketahui, dan untuk 2 dari 11 total pasien dengan VTE. Demikian, anak-anak dengan NS dan infeksi,
terutama infeksi S. aureus tion, beresiko tinggi trombosis dan indeks kecurigaan yang tinggi untuk
trombosis harus dipertahankan. Program VTE yang ditargetkan filum dapat diindikasikan pada subset
pasien ini; namun, studi prospektif lebih lanjut diperlukan mengingat risiko antikoagulasi pada anak-
anak.
Studi sebelumnya mengidentifikasi usia> 12 tahun dan tingkat keparahan proteinuria sebagai faktor
risiko untuk VTE pada anak-anak dengan nefrotik sindrom [ 9 ]. Dalam penelitian ini, tidak ada hubungan
antara usia, albumin serum, atau rasio protein terhadap kreatinin urin pada saat masuk dan VTE (Tabel
Tambahan 2 ). Namun, 43% anak-anak tidak memiliki protein-ke-urin rasio kreatinin yang diperoleh saat
masuk dan ini mungkin memiliki pengaruh hasil. Selain itu, studi sebelumnya termasuk keduanya.
kejadian VTE pasien dan rawat jalan dan terbatas pada beberapa lembaga akademik besar dan mungkin
tidak dapat dibandingkan dengan populasi termasuk dalam naskah saat ini. Meskipun tingkat
keseluruhan VTE dalam populasi ini rendah
(3%), ini masih lebih besar dari tingkat pasien tanpa NS, dan pasien dengan VTE secara signifikan lebih
lama rawat inap dan lebih mungkin telah diterima di sekolah ICU. Kami tidak dapat memastikan dari
data kami apakah VTE adalah penyebab penerimaan ICU subjek. Studi sebelumnya tentang VTE yang
didapat di rumah sakit telah diidentifikasi Penerimaan ICU sebagai faktor risiko independen untuk
kepatuhan ini kation; oleh karena itu, kami tidak dapat menentukan apakah VTE terjadi sebagai akibat
dari infeksi yang terkait dengan NS atau karena intervensi khusus untuk perawatan ICU [ 27 ] Pasien
mengakui ke ICU sering memiliki garis pusat ditempatkan dan lebih tinggitingkat gangguan mobilitas
dibandingkan dengan pasien rawat inap lainnya pasien, yang keduanya telah terbukti menjadi faktor
risiko VTE yang didapat di rumah sakit [ 9 ]. Garis tengah harus dihindari di anak-anak dengan sindrom
nefrotik jika memungkinkan. Keterbatasan penelitian kami meliputi sifat retrospektif sebagai serta
rendahnya jumlah acara VTE yang direkam. Selain itu, kami tidak dapat menentukan dari data kami
semua kemungkinan faktor risiko untuk VTE atau infeksi pada populasi ini. Identifikasi VTE bergantung
pada perhatian praktisi diagnosa. Publikasi sebelumnya telah menunjukkan bahwa 35% orang lain orang
dewasa dan anak-anak asimptomatik yang keliru dengan sindrom nefrotik
drome mungkin memiliki computed tomography (CT) emboli paru atau trombosis vena ginjal [ 28 ].
Karenanya, beberapa VTE mungkin terlewatkan dalam kelompok ini dan karena itu tingkatnya terlalu
rendah. Tarif yang diwarisi trombofilia juga tidak tersedia untuk populasi ini. Intensitas imunosupresif
dan data terapi antimikroba tidak dikumpulkan, membatasi pemahaman kita tentang bagaimana status
mune dan antibiotik lokal dapat mengubah risiko infeksi. Selain itu, data komprehensif tentang CVC
masa lalu dan saat ini penggunaan tidak tersedia, membatasi kemampuan kami untuk menilai dampak
penggunaan CVC pada risiko VTE.

Kesimpulan
Anak-anak dengan NS yang dirawat di rumah sakit memiliki tingkat tinggi infeksi. Dalam kelompok ini,
kehadiran VTE dikaitkan dengan infeksi. Baik infeksi dan VTE dikaitkan dengan
rawat inap lebih lama dan unit perawatan intensif tetap. S. pneumoniae tetap merupakan bakteri yang
paling sering diidentifikasi. patogen rial pada anak-anak dengan NS meskipun kontemporer
strategi imunisasi. Namun, metisilin sensitive S. aureus diidentifikasi pada 2 dari 11 pasien dengan VTE.
Penelitian pada sindrom nefrotik anak seharusnya tidak focus hanya pada agen imunosupresif untuk
mencegah atau mengobati penyimpangan, tetapi juga pada pengobatan dan pencegahan umum ini
komplikasi. Diperlukan studi lebih lanjut untuk mengidentifikasi potensi
faktor risiko yang dapat dimodifikasi secara resmi yang dapat meminimalkan pada populasi yang sudah
berisiko tinggi ini, dan untuk mengidentifikasi pasien mana yang paling diuntungkan dari profilaksis
antikoagulasi.